1、临床出血倾向评估及筛查试验的应用 出血倾向(bleeding tendency)是指皮肤粘膜自发性或损伤后的出血现象。表现为皮肤瘀点、紫癜、瘀斑、血肿,也可表现为鼻出血、牙龈出血或月经过多,少数可表现为内脏出血。引起出血倾向的原因主要包括：血管壁结构和功能异常 血小板数量和功能异常 凝血功能障碍(凝血因子缺乏或血中有 抗凝血物质)局部病变引起的反复出血,如肺结核咯血、溃疡病引起的呕血等则不属于出血倾向。主要内容1、出血倾向评估的必要前提2、出血倾向筛查试验的应用3、出血倾向评估的思维4、临床处理一、出血倾向评估的必要前提（一）、病史询问要点 1、出血家族史 家族中有同样出血倾向患者,提示为遗传
2、性出血性疾病。有应详细询问遗传方式。父母、兄弟、姐妹及子女每一代亲属中都可出现为常染色体显性遗传,血管性假血友病、遗传性毛细血管扩张症、巨大血小板综合征。若父母正常,疾病隔代出现,男女均可发病,为常染色体隐性遗传,父母大多为近亲结婚,属于这种方式遗传的疾病有血小板无力症、血小板释放反应缺陷,以及凝血因子、缺乏症。若为女性传递,男性发病,兄弟、外祖父及外甥中有同样发病者,为性染色体隐性遗传,如血友病甲、血友病乙。2、发病年龄 一般遗传性出血性疾病发病年龄较小,获得性发病年龄较大,但急性ITP大多在儿童时发病,血友病患者偶有在成年后发病。成年发病大多数为获得性出、凝血性疾病或其他出血性疾病。3、出
3、血方式 皮肤出血点、紫癜、鼻出血、牙龈出血,见于血管和(或)血小板量和质的异常;妇女月经过多,如能除外妇科疾病(如子宫肌瘤、功能性子宫出血等),最常见于血小板减少症;消化道持续性出血如能除外局部因素(溃疡病、慢性胃炎、胃粘膜脱垂、胃癌等),提示为遗传性毛细血管扩张症;拔牙后出血不止或轻微外伤后的持续性出血,提示为凝血障碍性疾病,如血友病及血管性血友病。4、服药史 有些药物可直接损害血管壁或通过免疫机制使血管壁通透性增加,引起药物性血管性紫癜,如砷、铋、金盐、氯霉素、磺胺类、异烟肼、对氨水杨酸等;有些药物通过抗体形成引起免疫性血小板减少,如奎宁、奎尼丁、氯噻嗪、利福平等;有些药物影响血小板功能,
4、如阿司匹林、双嘧达莫(潘生丁)等;有些药物抑制骨髓造血,或选择性抑制巨核细胞生成,如抗癌药、氯霉素、保泰松、乙醇、甲磺丁脲等;有些药物则是通过抑制凝血,如门冬酰胺酶、华法林、肝素或低分子肝素、香豆素等;尿激酶、链激酶等溶栓药则是通过使纤溶酶原转变为纤溶酶,引起纤维蛋白溶解,从而溶解血栓,但若使用过量也会引起出血。不少药物是通过多种机制引起出血的。5、其他既往史 儿童发病前 13 周有上呼吸道感染史,近期有皮肤粘膜出血,提示为急性ITP;既往有慢性肝炎、肝硬化史或有胆道阻塞史,提示为凝血因子缺乏;既往有再生障碍性贫血、脾肿大、系统性红斑狼疮等,提示为继发性血小板减少,后者还可能与血中有抗凝物质等
5、有关;既往有真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、早期慢性粒细胞性白血病等骨髓增生性疾病,其出血倾向可能与血小板增多有关。（二）、体格检查重点 1、皮肤粘膜 下肢皮肤反复出现瘀点、瘀斑,对称分布,分批出现,瘀点大小不等,呈紫红色,可融合成片状或略高出皮肤表面,见于过敏性紫癜;手掌、甲床、耳部、口腔及鼻粘膜毛细血管扩张、扭曲,病变呈斑点(片)状、小结节状或血管瘤状,可高出皮肤表面,加压后消失,提示为遗传性毛细血管扩张症;下肢皮肤反复发作的瘀点、瘀斑,大小不等、分布不均,伴有鼻出血、牙龈出血及月经量增多,见于血小板减少性紫癜;口腔粘膜血疱、眼底出血,提示为重度血小板减少(血小板计数常小于 20 1
6、09/L);肌肉血肿、关节腔内出血,伴关节肿胀、畸形及功能障碍,提示为血友病性出血;自发性广泛出血或伤口及注射部位渗血,呈大片瘀斑,见于弥散性血管内凝血;软腭、腋下散在针尖大小出血点,可呈条索状或抓痕样,是流行性出血热的出血特点。2、浅表淋巴结 浅表淋巴结肿大,质地中等或偏硬,无压痛,见于淋巴瘤及急性白血病、慢性白血病、恶性组织细胞病、结缔组织病。3、胸部 胸骨中、下段压痛见于急、慢性白血病。4、腹部 腹壁静脉曲张、腹水征、脾肿大,提示为肝硬化,其出血与肝功能减损、凝血因子合成障碍有关,肝、脾肿大,见于恶性淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病及恶性组织细胞病、骨髓纤维化、系统性红斑狼疮,若合并继发性
7、脾功能亢进,则加重出血倾向;不明原因的脾肿大伴出血倾向,要考虑为原发性脾功能亢进症。二、筛查试验的应用1.血管壁与血小板的筛选试验(1)毛细血管脆性试验 原原 理理 毛细血管壁完整性毛细血管壁完整性 压力压力内皮结构与功能内皮结构与功能 异常异常 脆脆 性性 易出血易出血血小板质与量血小板质与量 通透性通透性 方方 法法 血压计袖带血压计袖带 (收缩压收缩压+舒张压舒张压)2 2 上臂加压上臂加压8min 8min 在前臂直径在前臂直径5cm 5cm 圆圈内计数出血点圆圈内计数出血点参考值男性0-5个 女性0-10个 10个为异常 意 义本实验观察血管壁、血小板的综合止血作用 1.异常提示：毛
8、细血管脆性、通透性 2.常见于：血管壁结构与功能异常 血小板质与量异常(2)出血时间(BT)：原 理 测定毛细血管被刺破后至自然止血所需时间，主要反映血管壁和血小板相互作用方 法用标准弹簧针或刀片刺破皮肤2-3mm深，观察出血自然停止的时间参考值 Duke法 1-3 min 4min为延长 Ivy 法 2-6min 7min为延长 BT测定器法 6.92.1min 9min为延长意 义1.BT长短主要受血小板因素和血管壁 因素的影响2.BT延长 血小板明显 50109/L 血小板功能异常：血小板无力症或药物 影响（如阿斯匹林、潘生丁）血管壁异常：遗传性毛细血管扩张症 综合：血管性血友病（VWD
9、）、DIC意 义3BT缩短 某些严重高凝状态或血栓性疾病 心梗、脑梗、DIC高凝期出血时间 尽管已建立标准化的检查方法，但重复性仍较差，易发生较大差异。低敏感性和低特异性，出血时间并不一定反映出其他任何部位的出血情况。临床已很少使用。血小板计数：参考值 100-300109/L 400109/L为增加意 义1血小板减少 生成障碍：再障、白血病、骨纤、放射病 破坏过多：ITP、SLE、脾亢 消耗过多：DIC、TTP意 义2血小板增多 一过性增多：急性大出血、溶血或脾切除术后 持续性增多：骨髓增生性疾病：慢粒、真红、原发性血小板增多症血块收缩时间(CRT)：原理原理 血小板血小板血凝块血凝块 纤维
10、蛋白网纤维蛋白网 收缩收缩 血栓收缩蛋白血栓收缩蛋白 血清被挤出血清被挤出 血块缩小加固血块缩小加固方法全血标本注入试管中，静置，观察析出的血清占原有全血量的 百分比 表示血块退缩的程度表示血块退缩的程度 参考值 30min-1h 开始退缩 18h-24h 完全退缩退缩完全：析出的血清 全血量 40-50%40-50%意义1主要用于血小板功能测定的初筛试验2退缩不良见于：a)血小板功能异常或量（尤其正常对照10s以上者 延长 正常对照5s以上者 缩短是内源性凝血系统较为敏感和常用的筛选试验。意 义延长：1.主要检测内源性途径的凝血因子缺陷 （如、/血友病甲、乙、丙）2.其次检测第二、三阶段因子
11、，如凝血 酶原、纤维蛋白原 3.严重肝病、DIC.4.循环中抗凝物质增多缩短高凝状态(hypercoagulation state)（脑血栓、心梗、DIC高凝期）(2)凝血酶原时间(PT)：原 理组织因子(兔脑、胎盘、肺组织浸液)Ca2+血浆参考值 QUIK法：11-13sPT是外源性凝血途径的较为敏感和常用的筛选试验。延长：1因子II、V、VII、X 单独或联合缺乏 2严重纤维蛋白原降低（尤其1g/L时）3Vitk缺乏症、严重肝病 4纤溶亢进（如DIC后期）5循环中抗凝物质增加，如 SLE 6口服抗凝剂的首选监测指标：INR 2-3缩短：高凝状态(3)凝血酶时间(TT)：原 理标准凝血酶血浆
12、 参考值16-18s 超过正常对照3s为延长意 义主要检测凝血过程第三阶段 1纤维蛋白原质与量异常 2FDP增多，如纤溶亢进 3循环中抗凝物质增多，如AT-、肝素 样物质 4异常球蛋白增多，如多发性骨髓瘤（4）血浆纤维蛋白原定量参考值 双缩脲法：2-4g/L 4g/L为异常意 义 减少：1先天性纤维蛋白原缺乏症 2DIC（消耗过多）3严重肝病 增高：1高凝状态：血栓性疾病，急性炎症 手术创伤、恶性肿瘤等 2生理性：部分正常老人，妊娠晚期3.病理性抗凝物质的筛选试验(1)复钙交叉试验：延长的复钙时间，如果能被1/10量的正常血浆所纠正，表示受检血浆中缺少凝血因子，若不能被50%量的正常血浆纠正，
13、说明受检血浆中有抗凝物质。可作为临床筛选内源性凝血途径抗凝物质的一项指标。(2)凝血酶时间延长加甲苯胺蓝纠正试验：由于甲苯胺蓝可纠正血浆中的肝素抗凝作用。当待测TT延长大于5秒时，加入甲苯胺蓝，延长的凝血酶时间显著缩短或恢复正常，则表示有肝素或类肝素样抗凝物质存在，如严重肝脏疾病，肝脏移植手术后、SLE等疾病。若TT不缩短，则有其它抗凝血酶物质存在。4、纤溶系统的筛选试验(1)优球蛋白溶解时间(ELT)：血浆优球蛋白组分中含有纤维蛋白原、纤溶酶原和纤溶酶原激活物等，不含有纤溶酶抑制物。在PH4.5时，稀释血浆中的优球蛋白沉淀，离心去除纤溶抑制物，将优球蛋白沉淀溶解于缓冲液中，加入钙和凝血酶使其
14、凝固。在37下，观察凝块完全溶解所需要的时间。ELT延长：表明纤溶活性减低，见于血栓栓塞性疾病。ELT缩短：表明纤溶活性增强，见于原发性或继发性纤溶亢进 血浆鱼精蛋白副凝试验3P试验原 理纤溶过程中FDP 鱼精蛋白 十 游离 纤维蛋白单体 凝集参考值 正常人阴性意 义阳性：1提示血中FDP增多，见于DIC/纤溶亢进 2溶栓治疗后 3假阳性：大出血（创伤、手术、咯 血、呕血），恶性肿瘤、人工流产等阴性：1正常人 2原发性纤溶 3DIC晚期(2)纤维蛋白(原)降解产物(FDP)和D-D二聚体的检测：在原发性纤溶亢进时，FDP为阳性，D-D二聚体阴性。在继发性纤溶亢进时，FDP和D-D二聚体均为阳性
15、。其他检查1、骨髓细胞学检查2、早期DIC：应做D-二聚体、纤溶酶-纤溶酶抑制物复合体及纤维蛋白肽 A 测定。实验项目的选择初 筛 试 验初 筛 试 验 筛 选 试 验筛 选 试 验 确诊试验确诊试验束臂 Plt 血块收缩 结 果试验 BT 计数 试验 判断APTT、PT、TT、纤维蛋白原定量综合分析1.仅有APTT延长 提示内源性途径因子异常：尤其是 、IX、XI 不能用正常血浆纠正：提示抗、抗IX抗体存在APTT、PT、TT、纤维蛋白原定量综合分析2.仅有PT延长 提示外源性因子异常(FII、V、VII、X）Vitk缺乏（II、VII、IX、X为Vitk依赖因子）严重肝病 延长不被正常血浆
16、纠正：循环中抗凝物质增多APTT、PT、TT、纤维蛋白原定量综合分析3.全部异常 纤维蛋白原缺乏症 FDP增多 血中抗凝物质增多 肝功能衰竭 进一步做有关因子的测定(确诊试验)外科手术：异常出血发生率为0.05%一1.2%，己常规在术前对所有患者均进行出血风险评估，包括病史询问.休格检查和实验室检查。但仍有部分术前检查“正常”，患者在术后或有创检查术后发生异常出血。英国血液学标准化委员会组织有关专家制定了“手术前及有创检查术前出血危险评枯指南”。回顾了近四十年来有关医学文献，根据计算出的出血危险评估方法的预测价值和可能性比率，充分强调了患者既往出血病史对预测术后出血的重要性，提出不必对所有术前
17、患者不加选择地进行常规凝血检查。指南主要推荐内容如下 1、所有患者在术前或其他有创检查前不经选择地进行凝血筛选枪查以预测术后出血不被推荐(推荐等级B，证据等级2)。2、在术前或其他有创检查前对所有患者均应进行出血史调查，包括详细的家族史，既往损伤后过度出血史和抗血栓药物使用情况(推荐等级C，证据等级4)3、如果无出血史，可不必进行进一步的凝血试验检查（推荐等级c，证据等级4）4、如果出血史阳性和存在明确的临床疾病(如肝病)，根据临床表现特征应进行全面的试验评估(推荐等级C，证据等级 4)。原因1、目前常规进行的凝血筛选试验原理及其检测方法的局限性。由于所采用的试验仪器和试验试剂不同，所获得的试
18、验结果也不完全一致，且易受其他因素干扰。2、这些试验检查不能真实反映体内实际的止血功能。单独根据凝血检查结果难以准确评估患者术后和有创检查术后的出血危险，必须以患者详细的既往出血史为指导有选择地进行凝血筛选检查。指南结论 对需进行手术或有创检查术的患者应当详细采集既往出血病史，包括详尽的既往手术和外伤史、家族史及杭栓治疗史。对于无既往出血史患者不需要在术前进行常规的凝血筛选。与我省规范相矛盾：常规行“血常规和凝血检查”余志强，王兆钺，国际输血及血液学杂志，2007，30（6），559-561。三、出血倾向评估的思维（一）、是否为血管性紫癜 1、是否为遗传性毛细血管扩张症 出血方式：以反复鼻出血
19、、牙龈出血及内脏出血为特征,并不表现为皮肤出血点、紫癜或瘀斑。体检：在口腔、鼻粘膜、手掌及甲床等处见毛细血管扩张扭曲,呈斑点、斑片、结节或蜘蛛痣样,束臂试验阳性,出血时间延长,甲床毛细血管镜检见血管襻异常扩张。2、是否为过敏性紫癜 除皮肤紫癜外,部分病人有腹痛、关节痛及肾损害,上述症状可单独或合并存在。实验室检查血小板计数及凝血试验正常，束臂试验、出血时间异常等有助于诊断。3、是否为单纯性紫癜 多见于女性,发作与月经周期有关,血小板计数及凝血试验结果正常,束臂试验可阳性,部分病人血小板对 ADP、肾上腺素聚集率降低。4、是否为感染性紫癜 见于流行性脑脊髓膜炎、出血热、败血症、感染性心内膜炎等,
20、确诊原发病是诊断的主要依据，并排除其他疾病。（二）、是否为血小板因素引起的出血 1、是否为免疫性血小板减少性紫癜(ITP)急性 ITP好发于6岁以下儿童,发病前常有病毒感染史,慢性 ITP多见于 2040 岁女性,外周血检查仅表现为血小板减少,涂片中可见巨大血小板,骨髓检查巨核细胞明显增生。急性型的原始及幼稚型巨核细胞居多,慢性型以颗粒型巨核细胞居多,有血小板成熟障碍。2、是否为继发性血小板减少性紫癜 包括再生障碍性贫血、白血病、骨髓瘤、脾功能亢进症、结缔组织病、DIC、血栓性血小板减少性紫癜以及药物引起的血小板减少症等。临床上病人常有发热、肝、脾、淋巴结肿大、肾损害及服药史。骨髓检查及原发病
21、诊断有重要价值。3、是否为血小板增多症 当血小板 1000 109/L 时,多见于原发性血小板增多症,常伴有白细胞增多、脾肿大,实验室检查表现为出血时间延长,血小板形态和功能异常(粘附功能及聚集功能降低)。血小板计数在 400 109/L 与800 109/L 之间,通常为反应性血小板增多症,实验室检查因原发病不同而异。（三）、是否为凝血因子异常1、是否为血友病类凝血因子缺陷 血友病甲、乙患者见于男性,罕见于女性,是 X染色体伴性隐性遗传性疾病。患者自幼即有出血倾向,表现为肌肉血肿、关节腔内出血伴关节肿胀、畸形及功能障碍。实验室 APTT比正常对照延长10秒以上,提示为、或 因子缺乏症（轻症可
22、正常！）。通过纠正试验以鉴别是哪一个凝血因子缺乏,若能被硫酸钡吸附血浆纠正而不被贮存血清纠正,为 因子缺乏症。相反,不能被吸附血浆纠正,而能被贮存血清所纠正,为 因子缺乏症。两者均能纠正,为 因子缺乏症。亦可直接测定血浆中、因子含量。2、是否为血管性血友病(VWD)VWD也是一种遗传性出血性疾病,为常染色体显性遗传。主要由血浆中 vWF 缺乏或分子结构异常引起。vWF是因子 的高分子量部分,与血小板功能有关。临床表现为皮肤瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多或手术后出血不止等,关节及肌肉出血较血友病少见。实验室检查表现为出血时间延长,或阿司匹林耐量试验异常,血小板粘附功能降低,对瑞斯托霉素诱导血小
23、板不聚集,APTT延长,血浆因子:C和 vWF:Ag降低,而血友病甲只是因子 降低,而vWF:Ag正常。3、是否为严重肝病引起的出血 临床上有肝硬化或重症肝炎的症状和体征,实验室检查所有肝脏合成的凝血因子均减少。如 PT延长超过正常对照3 秒,纤维蛋白原测定明显降低,APTT、TT均可延长。4、是否为维生素 K依赖因子缺乏 实验室检查 PT、APTT延长,但 TT正常。如静脉补充维生素K,可纠正延长的 PT及 APTT,但要除外严重肝病引起的 PT及 APTT延长。因子、活性测定对确诊有较大帮助。5、是否为DIC引起的出血 DIC是很多疾病过程中的一种病理生理现象,涉及到小血管内皮细胞损害、血
24、小板减少、凝血因子消耗和血中抗凝物质增多的多种凝血机制异常。临床上除大片皮肤瘀斑及内脏出血外,还有原发病的症状及体征,实验室检查见血小板计数减少、凝血酶原时间延长、纤维蛋白原降低、3P试验阳性、PT比正常对照延长3秒以上、血中 FDP含量增加，D-D阳性等。6、是否为血中有抗凝物质引起的出血 血中有抗凝物质时,表现为所有凝血试验异常,如 CT、PRT、APTT、SPT、PT均延长,且不能被正常人新鲜血浆所纠正,但能被抗凝物质拮抗物所纠正,如血中有肝素样物质可被鱼精蛋白中和。四、临床处理1治疗原发病 适用于引起继发性血小板减少性疾病和获得性凝血因子缺乏症。2皮质激素 适用于 ITP、Evan 综合征、过敏性紫癜及 SLE等。3 替代治疗 如血友病甲,可给予因子制剂、冷沉淀物;血友病乙应给予 PPSB;血管性假血友病,应给予 因子制剂、新型 vWF 制剂;严重肝病可输新鲜血浆、全血及凝血酶原复合物(PPSB)等。4 止血药物 血管性紫癜可给予维生素 C、维生素 P、安络血、肾上腺皮质素,通过降低血管脆性和通透性而减少出血;纤溶亢进引起的出血可用抗纤溶药物;胆道阻塞性疾病除解除阻塞原因外,可给予维生素 K。5 DIC的治疗 在治疗原发病和去除病因同时开始肝素治疗,并补充凝血因子。各种出血性疾病在出血期间均应避免使用抗血小板药物,因其抑制血小板功能可加重出血。
