1、一、0期临床试验设计（1）微剂量（一般不大于100g，或小于1%的标准剂量）、少量人群（6人左右的健康志愿者或患者）、药物试验（2）患者要明白0期临床的性质和意义，在0期治疗的同时也需要开展其他的辅助治疗。调研者在临床试验结束后提供必要的治（3）存在一些还需要不断研究和探讨的问题 Company Logo二、期临床试验设计Company Logo期临床试验方案设计期临床试验方案设计 方案包括三部分：单次给药耐受性试验方案、单次给药药动学试方案包括三部分：单次给药耐受性试验方案、单次给药药动学试验方案、连续验方案、连续给药药动学试验方案。给药药动学试验方案。方案内容：方案内容：首页；首页；试验药
2、物简介，包括中文名、国际非专利试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果与作用机制、临床前药理与毒理研究结果；研究目的；研究目的；试验样品，包括样品名称、编号、制剂规格、制试验样品，包括样品名称、编号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；样品数量并附药检质量人用合格报告单；受试者选择，包括志受试者选择，包括志愿受试者来源、入选标准、排
3、除标准、入选人数及登记表；愿受试者来源、入选标准、排除标准、入选人数及登记表；筛筛选前受试者签署知情同意书；选前受试者签署知情同意书；期试验方案、病例报告表期试验方案、病例报告表(CRFs)(CRFs)及知情同意书应报送医院伦理委员会审批，批准后才能开及知情同意书应报送医院伦理委员会审批，批准后才能开始始期临床试验；期临床试验；试验设计与研究方法；试验设计与研究方法；观察指标；观察指标；数据数据处理与统计分析；处理与统计分析；总结报告；总结报告；末页。末页。单次给药耐受性试验设计与研究方法要点单次给药耐受性试验设计与研究方法要点一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双盲对照一般采
4、用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双盲对照试验。试验。最小初试剂量按最小初试剂量按BlackwellBlackwell改良法计算并参考同类药物临床用量估算改良法计算并参考同类药物临床用量估算。最大剂量的确定（相当于或略高于常用临床剂量的上限）最大剂量的确定（相当于或略高于常用临床剂量的上限）剂量组常设剂量组常设5 5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3 3组，剂量组，剂量与临床接近的组人数与临床接近的组人数8-108-10人，其余各组每组人，其余各组每组5-65-6人。由最小剂量组开始人。由最小剂量组开始逐组进行试验，在确定前一个剂量组
5、安全耐受的前提下开始下一个剂量逐组进行试验，在确定前一个剂量组安全耐受的前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得对同一受试者进行剂量递增连续试验。，每人只接受一个剂量，不得对同一受试者进行剂量递增连续试验。方案设计时需对试验药物可能出现的不良发应有充分的认识和估计，方案设计时需对试验药物可能出现的不良发应有充分的认识和估计，方案应包括意外处理的条件与措施。方案应包括意外处理的条件与措施。设计完整的病例报告表（设计完整的病例报告表（CRFsCRFs）、流程图以及各项观察指标。）、流程图以及各项观察指标。单次给药药动学试验设计与研究方法要点单次给药药动学试验设计与研究方法要点剂量选择：高、中
6、、低剂量选择：高、中、低3个剂量个剂量受试者选择：受试者选择：8-10名健康男性青年志愿者名健康男性青年志愿者试验设计采用三向交叉拉丁方设计试验设计采用三向交叉拉丁方设计生物样本选择适宜的分离测试方法，最常用的方法为高效液相色谱生物样本选择适宜的分离测试方法，最常用的方法为高效液相色谱法。应详细写明具体的测试方法、测试条件和所用仪器名称、型号、法。应详细写明具体的测试方法、测试条件和所用仪器名称、型号、生产厂家与出厂日期。生产厂家与出厂日期。药动学测定方法的标准化与质控方法药动学测定方法的标准化与质控方法精确度精确度重复性重复性灵敏度灵敏度回收率回收率特异性特异性相关系数相关系数药动学测定应按
7、药动学测定应按CFDA审评要求提供药动学参数审评要求提供药动学参数药动学研究总结报告应提供研究设计与研究方法、测试方药动学研究总结报告应提供研究设计与研究方法、测试方法、条件及标准化考核结果法、条件及标准化考核结果 测定每名受试者给药后各时间点血药浓度、尿浓度与尿中累测定每名受试者给药后各时间点血药浓度、尿浓度与尿中累积排出量（数据格式为均数积排出量（数据格式为均数标准差），绘制药时曲线图，标准差），绘制药时曲线图，对所得药动学参数进行分析，说明其临床意义，对对所得药动学参数进行分析，说明其临床意义，对期临床期临床试验方案提出建议。试验方案提出建议。连续给药药动学与耐受性试验设计与研究方法要点
8、连续给药药动学与耐受性试验设计与研究方法要点受试者选择受试者选择8-10名健康男性青年志愿者受试者，筛选前签署知情同意书，各项名健康男性青年志愿者受试者，筛选前签署知情同意书，各项健康检查观察项目同单次给药耐受性试验。健康检查观察项目同单次给药耐受性试验。受试者于给药前受试者于给药前24小时、给药后小时、给药后24小时、给药后小时、给药后72小时（第四天）及给药小时（第四天）及给药7天后天后（第八天即停药后（第八天即停药后24小时）进行全部检查，检查项目与观察时间点应符合评审要小时）进行全部检查，检查项目与观察时间点应符合评审要求（包括国内、国际）。求（包括国内、国际）。全部受试者试验前全部受
9、试者试验前1日入住日入住期病房，接受给药前期病房，接受给药前24小时各项检查，晚餐后禁食小时各项检查，晚餐后禁食12小时。试验当天空腹给药，给药后小时。试验当天空腹给药，给药后2小时进标准早餐。剂量选用准备进行小时进标准早餐。剂量选用准备进行期试期试验的剂量，每日验的剂量，每日1次或次或2次，间隔次，间隔12小时，连续给药小时，连续给药7天。天。期临床试验设计方法期临床试验设计方法耐受性试验耐受性试验受试对象：通常选择男女受试者各半，年龄受试对象：通常选择男女受试者各半，年龄18-45岁的健康志愿者为受试对象。岁的健康志愿者为受试对象。剂量设计及试验分组：这是剂量设计及试验分组：这是期临床试验
10、成败的关键，必须由负责临床试验的医师与期临床试验成败的关键，必须由负责临床试验的医师与有经验的临床药理研究人员共同研究制订。有经验的临床药理研究人员共同研究制订。初始剂量的确定：一般可用同类药物临床治疗量的初始剂量的确定：一般可用同类药物临床治疗量的110开始。开始。新类型的新药可采用下列方法确定初始剂量：新类型的新药可采用下列方法确定初始剂量：.Blackwell法：初始剂量不超过敏感动物法：初始剂量不超过敏感动物LD50的的1600或最小有效剂量的或最小有效剂量的160。.改良改良Blackwell法：两种动物法：两种动物LD50的的1600及两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的及两种动物
11、长期毒性试验中出现毒性剂量的160，上述四者中取其最低量。，上述四者中取其最低量。.Dollery法：最敏感动物的有效剂量的法：最敏感动物的有效剂量的1%-2%及同类药物临床治疗量的及同类药物临床治疗量的110。最大试验剂量的确定：一般以临床应用同类药（或结构接近的药最大试验剂量的确定：一般以临床应用同类药（或结构接近的药）单次最大剂量，当最大剂量组仍无不良反应时，试验即可结束。）单次最大剂量，当最大剂量组仍无不良反应时，试验即可结束。当剂量递增到出现终止指标或其他重度不良反应时，虽未达到最大当剂量递增到出现终止指标或其他重度不良反应时，虽未达到最大剂量，亦应终止试验。剂量，亦应终止试验。试验
12、分组及剂量递增试验分组及剂量递增.剂距：一般早期剂量递增较快，剂距较大，然后逐步缩小。剂距：一般早期剂量递增较快，剂距较大，然后逐步缩小。.分组：一般设分组：一般设4-6个剂量组为宜。个剂量组为宜。.样本数：低剂量，每组样本数：低剂量，每组2-3人；接近治疗量，每组人；接近治疗量，每组6-8人。人。.至于多次用药的人体耐受性试验，一般不在至于多次用药的人体耐受性试验，一般不在期临床试验时进期临床试验时进行，可结合行，可结合期临床试验时进行安全性评价。期临床试验时进行安全性评价。给药途径应与给药途径应与期临床试验一致。期临床试验一致。观察指标：进行全面的临床（症状、体征）及实验室观察，包观察指标
13、：进行全面的临床（症状、体征）及实验室观察，包括神经、心血管、呼吸消化、肝肾功能及血液系统等，并认真填括神经、心血管、呼吸消化、肝肾功能及血液系统等，并认真填写好各项记录表格。写好各项记录表格。耐受性试验评价中的问题耐受性试验评价中的问题统计学分析应与临床实际相结合统计学分析应与临床实际相结合要重视个例的检测数值异常要重视个例的检测数值异常人体药动学研究人体药动学研究新药新药期临床试验的药动学研究内容包括：单次给药药动学研究期临床试验的药动学研究内容包括：单次给药药动学研究、多次给药药动学研究、进食对口服药物药动学影响研究和体内、多次给药药动学研究、进食对口服药物药动学影响研究和体内外药物血浆
14、蛋白结合率的研究。外药物血浆蛋白结合率的研究。新药新药期和（或）期和（或）期临床试验的药动学研究内容包括：期临床试验的药动学研究内容包括：新药在相应患者体内的药动学研究，包括单次和多次给药。新药在相应患者体内的药动学研究，包括单次和多次给药。研究者根据试验新药的药理学特点、新药临床用药的需要以及试验条件的可行性研究者根据试验新药的药理学特点、新药临床用药的需要以及试验条件的可行性来选择和决定进行下列临床药动学研究的内容：来选择和决定进行下列临床药动学研究的内容：新药在人体内血药浓度和临床学效应（药效和不良反应）的相关性研究；药物新药在人体内血药浓度和临床学效应（药效和不良反应）的相关性研究；药
15、物和可能配伍的其他药物的相互作用中的药动学研究；新药在人体组织和分泌物中分和可能配伍的其他药物的相互作用中的药动学研究；新药在人体组织和分泌物中分泌和排泄的研究；新药的特殊人群药动学研究，包括肝功能受损、肾功能受损、血泌和排泄的研究；新药的特殊人群药动学研究，包括肝功能受损、肾功能受损、血流动力学障碍、年龄等因素对人体药动学影响的研究；个体差异和种族差异（遗传流动力学障碍、年龄等因素对人体药动学影响的研究；个体差异和种族差异（遗传因素的影响）的药动学研究。因素的影响）的药动学研究。受试对象：健康志愿者，原则上男女兼有。年龄受试对象：健康志愿者，原则上男女兼有。年龄18-45岁，体重符合标准范围
16、，岁，体重符合标准范围，如果是抗癌药需在肿瘤患者（肝、肾功能正常者）中进行试验。如果是抗癌药需在肿瘤患者（肝、肾功能正常者）中进行试验。每剂量组人每剂量组人数为数为8-12人。人。给药途径和剂量给药途径和剂量给药途径与给药途径与期临床试验相同，常设期临床试验相同，常设3个以上剂量组。个以上剂量组。测定方法测定方法一般以高效液相色谱法（一般以高效液相色谱法（HPLC）、气象色谱法（）、气象色谱法（GC）最常用。）最常用。样本采集时间点的设计样本采集时间点的设计吸收相，平衡相各吸收相，平衡相各3个点，消除相个点，消除相4-6个点，总取样本点不少于个点，总取样本点不少于10个。个。留尿样本时间要求留
17、尿样本时间要求给药前排空膀胱尿液（给药前排空膀胱尿液（0时），然后每时），然后每2-4小时分段收集尿液。一般收集小时分段收集尿液。一般收集点时间为点时间为24-48小时，有需要时应再延长。小时，有需要时应再延长。进食对口服药物制剂药动学影响的研究进食对口服药物制剂药动学影响的研究 本研究旨在观察口服药物在饮食前后本研究旨在观察口服药物在饮食前后服药时对药物药动学，特别服药时对药物药动学，特别对药物的吸收过程的影响。该项研究应在对药物的吸收过程的影响。该项研究应在期临床试验中进行，以便期临床试验中进行，以便获得有助于获得有助于、期临床试验设计的信息。期临床试验设计的信息。三、期临床试验设计Com
18、pany Logo期临床试验方案设计要求期临床试验方案设计要求期临床试验方案设计中伦理方面考虑要点期临床试验方案设计中伦理方面考虑要点遵照执行以下几点：赫尔辛基宣言伦理原则；遵照执行以下几点：赫尔辛基宣言伦理原则；GCP指导原则；指导原则；CFDA注册要求注册要求。设计前应认真评估试验的利益与风险。设计前应认真评估试验的利益与风险。确保实验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、安全与隐私。确保实验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、安全与隐私。临床试验方案、病例报告表（临床试验方案、病例报告表（CRFs）与受试者知情同意书均应在试验前经伦理）与受试者知情同意书均应在试验前经伦理委员会审议批准，并
19、获得批准文件。委员会审议批准，并获得批准文件。治疗起始前需获得每例受试者完全自愿签署的知情同意书。治疗起始前需获得每例受试者完全自愿签署的知情同意书。参加试验的医师应时刻负有医疗职责。参加试验的医师应时刻负有医疗职责。每个参加试验的人员应具有合格的资格并经过严格的训练。每个参加试验的人员应具有合格的资格并经过严格的训练。临床试验应建立试验质量控制系统。临床试验应建立试验质量控制系统。期临床试验方案设计中科技方面考虑的要求期临床试验方案设计中科技方面考虑的要求设计时应充分考虑到设计时应充分考虑到GCP指导原则中有关科技方面的规定；应符合指导原则中有关科技方面的规定；应符合新药临床新药临床研究指导
20、原则研究指导原则中有关类别药物所规定的技术标准；应严格执行中有关类别药物所规定的技术标准；应严格执行CFDA药品注药品注册管理办法册管理办法中规定的注册要求。中规定的注册要求。应规定明确的诊断标准，以及观察疗效与不良发应的技术指标和判定指标为正应规定明确的诊断标准，以及观察疗效与不良发应的技术指标和判定指标为正常或异常的标准。常或异常的标准。期试验必须设对照组进行盲法随机对照试验，常采用双盲随机平行对照试验期试验必须设对照组进行盲法随机对照试验，常采用双盲随机平行对照试验。期临床病例估计：试验药与对照药各期临床病例估计：试验药与对照药各100例，共计例，共计200例。例。病例入选标准、病例排除
21、标准与病例退出标准：根据不同类别的药物特点和试病例入选标准、病例排除标准与病例退出标准：根据不同类别的药物特点和试验要求在试验方案中规定明确的标准。验要求在试验方案中规定明确的标准。剂量与给药方法。剂量与给药方法。疗效评价：痊愈、显效、进步、无效疗效评价：痊愈、显效、进步、无效不良反应评价：每日观察并记录所有不良事件。不良反应评价：每日观察并记录所有不良事件。严重不良事件为：死亡、威胁生命、致残或丧失（部分丧失）生活能力、需住院治疗、延长严重不良事件为：死亡、威胁生命、致残或丧失（部分丧失）生活能力、需住院治疗、延长住院时间、导致先天畸形。住院时间、导致先天畸形。患者依从性：设计时应尽量减少门
22、诊病例入选比例。对入选门诊病例应采取必要措施以提高依患者依从性：设计时应尽量减少门诊病例入选比例。对入选门诊病例应采取必要措施以提高依从性。从性。病例报告表：应达到完整、准确、简明、清晰等要求。病例报告表：应达到完整、准确、简明、清晰等要求。数据处理与统计分析：符合专业要求和统计学要求。数据处理与统计分析：符合专业要求和统计学要求。总结报告：试验设计时应考虑到总结要求。总结报告：试验设计时应考虑到总结要求。期临床试验设计方法期临床试验设计方法对照试验对照试验无效假设与二类误差：对照试验的无效假设与二类误差：对照试验的目的是比较新药与对照药物治疗结果目的是比较新药与对照药物治疗结果的差别有无统计
23、学意义。的差别有无统计学意义。常用的对照试验设计：平行对照试常用的对照试验设计：平行对照试验与交叉对照试验。验与交叉对照试验。随机化设计随机化设计掷币法与随机表分配法掷币法与随机表分配法随机化区组方法随机化区组方法盲法试验盲法试验安慰剂安慰剂四、期临床试验设计期临床试验方案设计要求期临床试验应在新药申报生产前完成。在期临床试验之后，紧接着进行期临床试验。期临床试验病例数 药品注册管理办法规定，试验组300例，未具体规定对照组的例数。可根据试验药适应证多少、患者来源多寡来考虑。小样品临床试验中试验药与对照药的比例以11为宜。期临床试验中对照试验的设计要求 原则上与期盲法随机对照试验相同，但期临床试验的对照试验可以设盲也可以不设盲进行随机对照开放试验。Company Logo五、期临床试验设计期临床试验方案设计要点 期临床试验为上市后开放试验，不要求设对照组，但对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。期临床试验病例数要求2000例。期临床试验可参考期临床试验的设计要求。在上市后新药的不良反应监察有以下几种：一般性监察重点监察个例监督研究群体流行病学研究调查Company Logo
