1、南通大学流行病学教研室南通大学流行病学教研室蓝绍颖教授蓝绍颖教授临床流行病学临床流行病学第第 六章六章2022-8-10practice2第六章第六章 病因和危险因素的调查病因和危险因素的调查 第一节第一节 病因学的基本概念病因学的基本概念 一、病因与病因学一、病因与病因学 病因：病因：指外界客观存在的指外界客观存在的生物的、物理生物的、物理的、化学的、社会的的、化学的、社会的等有害因素，或者等有害因素，或者人体本身的不良人体本身的不良心理状态心理状态以及以及遗传遗传的缺的缺陷，当其作用于人体后，在一定的条件陷，当其作用于人体后，在一定的条件下，导致疾病的发生。下，导致疾病的发生。2022-8
2、-10practice3 致病因素（致病因素（etiological factor)致病因子致病因子(etiological agent)1980年年Lilienfeld 认为：那些能使人们发认为：那些能使人们发病概率增加的因素，就可以被认为有病病概率增加的因素，就可以被认为有病因关系存在；当它们当中的一个或多个因关系存在；当它们当中的一个或多个不存在时，疾病频率就下降。不存在时，疾病频率就下降。1993年年Beaglehole认为：病因是在引起疾认为：病因是在引起疾病中起重要作用的事件、条件或特征或病中起重要作用的事件、条件或特征或者这些因素的综合。者这些因素的综合。2022-8-10pra
3、ctice4 苏德隆教授苏德隆教授：一个人从工地走过，头被：一个人从工地走过，头被掉落下来的砖头打破，那么砖头以及引掉落下来的砖头打破，那么砖头以及引起砖头掉下来的各因素的总和称病因。起砖头掉下来的各因素的总和称病因。“引起疾病的各种因素的总和引起疾病的各种因素的总和”称称病因病因。2022-8-10practice5 二、危险因素、直接病因和间接病因二、危险因素、直接病因和间接病因 1、危险因素、危险因素：在原因不明的疾病中的可：在原因不明的疾病中的可疑病因称疑病因称危险因素危险因素，是那些受暴露后危，是那些受暴露后危险性增加的因素。险性增加的因素。危险因素并不一定是病因（可以是病因，危险因
4、素并不一定是病因（可以是病因，也可以是与一种或几种决定因素相伴随也可以是与一种或几种决定因素相伴随从而间接影响疾病结果的因素）。危险从而间接影响疾病结果的因素）。危险因素是在疾病出现前出现的一种危险信因素是在疾病出现前出现的一种危险信号，有的甚至于是病因。号，有的甚至于是病因。2022-8-10practice6 2、直接病因（、直接病因（proximity of cause)3、间接病因（、间接病因（remote cause)2022-8-10practice7 必要因素、补充因素与充分病因必要因素、补充因素与充分病因2022-8-10practice82022-8-10practice9三
5、、病因的致病效应三、病因的致病效应1、单病因说（特异病因说）：、单病因说（特异病因说）：19世纪末世纪末Koch等人提出传染病的病因假设等人提出传染病的病因假设 在病人体内都有导致该病的病原体存在。在病人体内都有导致该病的病原体存在。该病原体能从该病的病人体内分离、培养该病原体能从该病的病人体内分离、培养和纯化。和纯化。用分离出的病原体接种易感动物，能复制用分离出的病原体接种易感动物，能复制出该种疾病。出该种疾病。然后，从这种被感染的动物体内又能分离然后，从这种被感染的动物体内又能分离出该病原体，并且可鉴定。出该病原体，并且可鉴定。2022-8-10practice10 2、多病因学说、多病因
6、学说：必要病因、补充病因、：必要病因、补充病因、充分病因、直接病因、间接病因。充分病因、直接病因、间接病因。非传染性疾病、慢性病的发生是：非传染性疾病、慢性病的发生是：多种多种因素综合作用的结果，称多病因学说因素综合作用的结果，称多病因学说2022-8-10practice112022-8-10practice12四、疾病发生的基本条件四、疾病发生的基本条件 一、致病因子一、致病因子 1、物理因子、物理因子 2、化学因子、化学因子 3、生物因子、生物因子 4、精神心理因子、精神心理因子 二、宿主（二、宿主（host)三、环境（三、环境（environment)内容：内容：自然环境、社会环境自然
7、环境、社会环境 影响方式：影响方式：2022-8-10practice13五、疾病自然史对病因学研究的五、疾病自然史对病因学研究的意义意义 疾病自然史（疾病自然史（natural history）是指不给任何）是指不给任何治疗或干预措施的情况下，疾病从发生、发展治疗或干预措施的情况下，疾病从发生、发展到结局的整个过程。其包括四个期：到结局的整个过程。其包括四个期：生物学发展期生物学发展期：指病原体或致病因素作用于指病原体或致病因素作用于机体引起有关脏器的生物学反应，造成复杂的机体引起有关脏器的生物学反应，造成复杂的病理生理学改变，此时很难用一般的临床检验病理生理学改变，此时很难用一般的临床检验
8、手段发现疾病存在。手段发现疾病存在。亚临床期亚临床期：是指病变的脏器损害加重，出现是指病变的脏器损害加重，出现临床前期的改变，患者没有明显的症状，自觉临床前期的改变，患者没有明显的症状，自觉“健康健康”，但可以通过某些诊断手段，发现疾，但可以通过某些诊断手段，发现疾病已存在。病已存在。2022-8-10practice14 临床期：临床期：指患者脏器病变更加严重而指患者脏器病变更加严重而出现解剖上的改变和功能障碍，临床出出现解剖上的改变和功能障碍，临床出现症状、体征和实验室检查的异常。现症状、体征和实验室检查的异常。结局结局：指疾病发展到终末的结局指疾病发展到终末的结局。对病因学的研究影响：对
9、病因学的研究影响：1、纳入病因学研究的对象要排除处于临、纳入病因学研究的对象要排除处于临床早期的病例。床早期的病例。2、正确确定随访期，防止产生假阴性结、正确确定随访期，防止产生假阴性结果。果。2022-8-10practice15第二节第二节 病因学研究方法病因学研究方法 主要通过：主要通过：1、描述性研究（个例报告、系列病例报、描述性研究（个例报告、系列病例报告、横断面研究等）。告、横断面研究等）。2、分析性研究、分析性研究（横断面研究、病例对照（横断面研究、病例对照研究、队列研究）。研究、队列研究）。3、实验性研究（干预性研究）、实验性研究（干预性研究）2022-8-10practice
10、16病因学研究的一般步骤：病因学研究的一般步骤：一、从临床特殊病例的描述性研究发现，一、从临床特殊病例的描述性研究发现，提出病因假说：提出病因假说：例：例：传染性非典型肺炎（传染性非典型肺炎（SARS）海豹式肢体短缺畸形海豹式肢体短缺畸形 少女阴道腺癌少女阴道腺癌 二、提出病因假设，进行临床回顾性病例二、提出病因假设，进行临床回顾性病例-对照研究对照研究2022-8-10practice17服用反应停服用反应停 病例组病例组 对照组对照组 合计合计 有有 12 2 14 无无 188 298 486 合计合计 200 300 500表表10-1 母亲怀孕期间服用反应停与子代海豹母亲怀孕期间服用
11、反应停与子代海豹式畸形关系式畸形关系2022-8-10practice18 三、横断面研究进一步了解疾病与暴露三、横断面研究进一步了解疾病与暴露因素的关系因素的关系 如：如：反应停销售量与海豹式肢体短缺畸反应停销售量与海豹式肢体短缺畸形数的关系（剂量反应关系）形数的关系（剂量反应关系）2022-8-10practice19四、队列研究，证实病因四、队列研究，证实病因 队列队列 海豹式肢体畸形海豹式肢体畸形 合计合计 发生率发生率 +（%）服反应停组服反应停组 10 14 24 42未服反应停组未服反应停组 51 21434 21485 0.24 合合 计计 61 21448 21509 0.2
12、8表表103 孕妇服反应停与海豹式肢体畸形孕妇服反应停与海豹式肢体畸形 关系关系2022-8-10practice20 计算病因学分析指标：计算病因学分析指标：1、反应停组致畸发生率、反应停组致畸发生率=10/24=42%2、未服反应停组致畸发生率、未服反应停组致畸发生率 =51/21485=0.24%3、RR=Ie/Iu=175.95 4、AR=Ie-Iu=41.76%5、ARP(AR%)=(Ie-Iu)/Ie=94.3%2022-8-10practice21五、进一步验证病因五、进一步验证病因 针对可疑病因，制定相应干预措施，观察针对可疑病因，制定相应干预措施，观察与评价措施的效果，进一步
13、验证病因。与评价措施的效果，进一步验证病因。如：如：1961年年12月停止反应停的销售，观察月停止反应停的销售，观察其效应。其效应。2022-8-10practice22六、病因学的基础研究，进一步六、病因学的基础研究，进一步探索发病机制探索发病机制 需要基础研究的配合需要基础研究的配合2022-8-10practice232022-8-10practice242022-8-10practice252022-8-10practice26 3、2022-8-10practice272022-8-10practice282022-8-10practice29第三节第三节 病因学研究的主要设计方案病
14、因学研究的主要设计方案 一一、现况调查、现况调查（个例，成组病例、生态学）（个例，成组病例、生态学）二、病例对照研究（回顾性研究）二、病例对照研究（回顾性研究）三、队列研究（前瞻性研究）三、队列研究（前瞻性研究）四、随机对照试验（四、随机对照试验（RCT）五、标化死亡比（五、标化死亡比（SMR）六、标化比例死亡比（六、标化比例死亡比（SPMR）2022-8-10practice30第四节第四节 病因学因果效应的测量指病因学因果效应的测量指标及其意义标及其意义 一、宏观指标一、宏观指标 相对危险度（相对危险度（RR)RR)比值比（比值比（OR)OR)归因危险度（归因危险度（AR)AR)病因分值（
15、病因分值（EF)EF)暴露组病因分值暴露组病因分值=(Ie-Iu)/Ie=(Ie-Iu)/Ie =RR-1/RR =RR-1/RR 总体病因分值总体病因分值=（a/a+c)a/a+c)*EFEF暴露组暴露组 2022-8-10practice31举例：吸烟致肺癌的因果效应表举例：吸烟致肺癌的因果效应表2022-8-10practice32二、生物学标志指标二、生物学标志指标 发病机制的研究是发病机制的研究是 1、生物学标志的概念：致病因素作用于机体至疾生物学标志的概念：致病因素作用于机体至疾病发生的过程中，引起的每一事件的生理学病发生的过程中，引起的每一事件的生理学/生物化生物化学学/免疫学免
16、疫学/分子生物学分子生物学/遗传学遗传学/病理学等反应所产生病理学等反应所产生的标志物。的标志物。2、分类：（、分类：（3类）类）体内剂量标志：体内剂量标志：致病因素进入体内后被检测出的致病因素进入体内后被检测出的标志物标志物 生物学有效剂量标志：生物学有效剂量标志：是致病因素已经与机体的是致病因素已经与机体的基因或表达物基因或表达物蛋白质产生反应后的标志物。蛋白质产生反应后的标志物。早期生物学反应标志：早期生物学反应标志：致病因子已引起机体细胞致病因子已引起机体细胞DNADNA突变后所反应的标志物。突变后所反应的标志物。2022-8-10practice33第五节第五节 病因学研究的评价原则
17、病因学研究的评价原则 表108 病因学研究的评价原则病因学研究的评价原则2022-8-10practice34一、病因学研究结果的真实性一、病因学研究结果的真实性（一）是否采用了论证强度高的设计方案（一）是否采用了论证强度高的设计方案（二）除了研究的暴露因素外，两组是否（二）除了研究的暴露因素外，两组是否具有可比性？具有可比性？（三）因果（三）因果-效应测量方法是否一致？是否效应测量方法是否一致？是否采用盲法？采用盲法？（四）随访时间是否足够长？是否包含了（四）随访时间是否足够长？是否包含了所有病例？所有病例？（五）是否有因果效应的先后顺序？（五）是否有因果效应的先后顺序？（六）是否有剂量反应关系？（六）是否有剂量反应关系？2022-8-10practice35（七）结果是否符合流行病学的规律（七）结果是否符合流行病学的规律（八）结果的可重复性（一致性）如何？（八）结果的可重复性（一致性）如何？（九）生物学的可解释性（九）生物学的可解释性2022-8-10practice36二、研究结果的重要性二、研究结果的重要性临床意义与价值临床意义与价值（一）联系强度的指标：（一）联系强度的指标：RR/OR/EF (二）联系强度的二）联系强度的95%可信区间可信区间附：附：临床病因学研究实例与评价（临床病因学研究实例与评价（P147)
