1、新疆医科大学中医学院新疆医科大学中医学院吕光耀吕光耀v实验研究的三个基本要素实验研究的三个基本要素v实验设计的三个基本原则实验设计的三个基本原则v样本大小的估计样本大小的估计v偏倚和误差的控制偏倚和误差的控制v常见的研究设计类型常见的研究设计类型实验设计的思想实验设计的思想 非比较研究思想非比较研究思想 传统比较研究思想传统比较研究思想 现代比较研究思想现代比较研究思想实验设计的基本原理实验设计的基本原理实验设计的三个基本原则实验设计的三个基本原则重复原则重复原则随机化原则随机化原则对照原则对照原则空白对照空白对照 实验组实验组 T+F1 Et+Ef1 对照组对照组 0+F2 0+Ef2 标准
2、对照标准对照 实验组 T1+F1 Et1+Ef1 对照组 T2+F2 Et2+Ef2 v 研究设计中只有当研究设计中只有当F F1 1=F=F2 2时，研究因素的时，研究因素的效应才能识别，效应才能识别，F F1 1=F=F2 2表示比较各组间在表示比较各组间在主要的非研究因素上均应相等或相近主要的非研究因素上均应相等或相近 重复原则重复原则 对照原则对照原则 随机化原则随机化原则对照的意义对照的意义 没有对照，没有比较，没没有对照，没有比较，没有鉴别；设立合理的对照组有鉴别；设立合理的对照组 1 1、鉴别处理因素与非处理因素的作用、鉴别处理因素与非处理因素的作用 2 2、控制和减少试验误差、
3、控制和减少试验误差 3 3、对比作用与实验条件监控作用、对比作用与实验条件监控作用合理对照的原则合理对照的原则：各组例数相等：各组例数相等 各组间均衡可比各组间均衡可比组间均衡性（齐同可比性组间均衡性（齐同可比性）1 1、什么叫组间均衡性、什么叫组间均衡性 组间均衡性组间均衡性：比较各组间除研究因素外，对试验有影响的非研究因素和试验条件均应相同或相近。2、在研究设计和试验过程中应从下列四个方面考虑组间均衡性：(1)研究对象性质相同 (2)试验条件要一致 实验环境 仪器 试剂 (3)研究者或操作者要一致 交叉 随机分配(4)(4)时间或试验次序要一致时间或试验次序要一致 同时交叉进行同时交叉进行
4、 3 3、实现均衡可比的手段或方法：、实现均衡可比的手段或方法：(1)(1)随机化随机化 研究对象、操作者、试验次序研究对象、操作者、试验次序 要随机分配要随机分配 (2)(2)配对与分层配对与分层 配对、配伍组设计、分层配对、配伍组设计、分层随机随机 (3)(3)双盲双盲 盲法的意义和概念盲法的意义和概念 单盲单盲 双盲双盲 安慰剂安慰剂 揭盲揭盲 (4)(4)交叉均衡交叉均衡 4、组间均衡性测定（检验）组间均衡性测定（检验）是指在获得资料后通过主要非处理因素（混杂因素）进行组间假设检验以考察各比较组间的均衡可比性。均衡性检验方法：首先要考察样本例数，再对各项混杂因素在组间分布或构成进行检验
5、，数值变量既要检验平均水平又要检验离散趋势，分类资料检验其构成。不均衡的处理：应用多因素统计方法对不均衡因素进行调整基础上再进行组间比较。（混杂因素两段调整）例例：在对某滴眼液治疗角膜炎的在对某滴眼液治疗角膜炎的期临床试期临床试验中需对验中需对“就诊时已发病天数就诊时已发病天数”进行均衡性检进行均衡性检验。验。试验组试验组 对照组对照组 P P值值 均均 数数 3.77 6.70 0.053.77 6.70 0.05 标准差标准差 5.67 57.66 0.015.67 57.66 0.01空白对照空白对照 对照组不施加任何处理措施对照组不施加任何处理措施标准对照标准对照 公认有效的药物、现有
6、的标准公认有效的药物、现有的标准方法或常规方法方法或常规方法相互对照相互对照 各比较组互为对照各比较组互为对照实验对照实验对照 在对实验组实施处理因素时必在对实验组实施处理因素时必须伴随一个对试验有影响的因素，此因须伴随一个对试验有影响的因素，此因素称为实验因素，对照组必须施加实验素称为实验因素，对照组必须施加实验因素。举例说明因素。举例说明自身对照自身对照 对照与实验措施在同一实验对对照与实验措施在同一实验对象身上实施象身上实施安慰剂对照安慰剂对照 对照组施加安慰剂对照组施加安慰剂阳性对照阳性对照 采用已肯定疗效的药物为对照，采用已肯定疗效的药物为对照，如标准对照、弱阳性对照如标准对照、弱阳
7、性对照阴性对照阴性对照 不含研究中处理因素的对照，不含研究中处理因素的对照，如空白对照、安慰剂对照、（实验对照）如空白对照、安慰剂对照、（实验对照）历史对照历史对照 不能实验研究中的对照不能实验研究中的对照u保证各组间均衡可比的重要手段保证各组间均衡可比的重要手段u在实验研究中，研究对象有同等的可能在实验研究中，研究对象有同等的可能被分到比较各组中去被分到比较各组中去u在调查研究中，总体中每个个体有同等在调查研究中，总体中每个个体有同等的可能被抽到样本中来的可能被抽到样本中来u随机数字表、随机排列表和计算机产生随机数字表、随机排列表和计算机产生的随机数的随机数 意义意义 样本含量少，抽样误差大
8、，样本含样本含量少，抽样误差大，样本含量大，非抽样误差也可能大；组间均衡量大，非抽样误差也可能大；组间均衡性、实验结果的可靠性和重现性；性、实验结果的可靠性和重现性；概念概念 保证研究结论具有一定可靠性的前保证研究结论具有一定可靠性的前提条件下，所确定的最少样本含量；提条件下，所确定的最少样本含量；考虑因素考虑因素应用范围与人力、物力和财力；应用范围与人力、物力和财力；方法方法 查表法或计算法查表法或计算法前提条件前提条件 允许误差、允许误差、总体变异、总体变异、资料类型与设计类型。资料类型与设计类型。样本大小估计的前提条件（决定参数）样本大小估计的前提条件（决定参数）允许误差：研究者提出的希
9、望发现或允许控制的样本与总体或两样本间差别大小;如=|X1-X2|,=|X-|,=|p-|;和 大小已知或单双侧、设计类型、指标类型凭经验估计（约定俗成）凭经验估计（约定俗成）正常值范围估计（正常值范围估计（100 100 人以上）人以上）肿瘤调查（万人以上，几千人）肿瘤调查（万人以上，几千人）人口普查（人口普查（10%10%，5%5%）查表法（本教材中未给出）查表法（本教材中未给出）尝试法（估计法）尝试法（估计法）公式 完全随机设计、两组、数值变量 可取单侧或双侧，一般取0.05;只取单侧，一般取0.10，最大取0.20，s 取s1和s2中大者，t和t的取值与n有关，不能直接估计n。用u和u
10、代替 t和t，其结果再加23例即可。221)(2sttnn21XX l公式公式 其中=，S=Sd,和的取值同上，这里的n为对子数。t和t的取值与n有关，不能直接估计。2)(dttnd公式公式 其中=|-|,=S,和的取值同上,t和t的取值与n有关，不能直接估计n大小。ttnX公式公式 完全随机设计、两组、两分类完全随机设计、两组、两分类221112122111212121sinsin21sinsin6.164112uunnuunnuunncc c为合并率为合并率0.30.7度单位度单位弧度作单位弧度作单位l公式公式 配对设计、两分类配对设计、两分类 2,222ccccacbabuun甲甲 法法
11、乙法乙法合合 计计+a b c d合计 a+c b+d na+b c+dl估计总体均数的样本大小估计总体均数的样本大小 取单双侧，一般取0.05，=S，=|-|。l估计总体率的样本大小估计总体率的样本大小 =p，=|p-|2uNX221uN偿试法各种研究设计下估计公式的作用偿试法各种研究设计下估计公式的作用估计样本含量大小利用各个公式可以计算相应各种研究的设计效率，即计算 （1-）大小完全随机设计完全随机设计配对设计配对设计配伍组设计配伍组设计交叉试验设计交叉试验设计析因试验设计析因试验设计正交试验设计正交试验设计横断面研究设计横断面研究设计病例对照研究设计病例对照研究设计前瞻性研究设计前瞻性
12、研究设计医学随访研究设计医学随访研究设计医学诊断试验设计与评价医学诊断试验设计与评价1 1、设计方法、设计方法 确定研究因素与水平确定研究因素与水平(单因素两组或多单因素两组或多 组）组）确定研究对象（入选与排除标准）确定研究对象（入选与排除标准）将研究对象随机分到各组，或从不同将研究对象随机分到各组，或从不同 的总体中随机抽取样本进行比较的总体中随机抽取样本进行比较 试验或测定试验或测定2 2、随机化分组、随机化分组3 3、优缺点：、优缺点：(1)(1)设计与分析简单设计与分析简单,易于实施；易于实施；(2)(2)只能安排单因素；只能安排单因素；(3)(3)随机误差相对较大；随机误差相对较大
13、；(4)(4)个体变异较大，有些混杂因素难以控个体变异较大，有些混杂因素难以控制或需要探索时，可采用分层随机设计制或需要探索时，可采用分层随机设计v随机化分组 例：试将18个病人随机分成3组 编编 号号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 抄随机数抄随机数 8 6 13 5 12 1 4 3 9 2 17 14 11 7 16 15 10 0 所属组别所属组别 B B C A C A A A B A C C B B C C B A A A组组 4 6 7 8 10 18 B B组组 1 2 9 13 14 17 C C组组 3 5 11 1
14、2 15 16 预选对象预选对象实验组实验组对照组对照组随机化随机化受受 试试 者者按按纳纳入入标标准准实验组实验组对照组对照组实验组实验组实验组实验组第一层第一层第二层第二层受试者受试者预选对象预选对象按按纳纳入入标标准准按特征分层按特征分层随机化随机化随机化随机化1 1、设计方法、设计方法 确定一个因素和两个水平确定一个因素和两个水平(实验组与对实验组与对 照组）照组）确定研究对象和配对条件，将对象按确定研究对象和配对条件，将对象按配对条件相同的原则配成对子配对条件相同的原则配成对子 随机将每对对象分到两组中去随机将每对对象分到两组中去 一个试验由若干对组成一个试验由若干对组成(5)(5)
15、配对条件配对条件 ：主要非处理因素（研究对：主要非处理因素（研究对象的特征、实验环境或条件），动物试象的特征、实验环境或条件），动物试验中条件可严些，临床上条件不可过多验中条件可严些，临床上条件不可过多(6)(6)配对设计变型配对设计变型 治疗前后的比较，同一治疗前后的比较，同一批标本分别用两种方法检测，同一批病批标本分别用两种方法检测，同一批病人分别用两种方法诊断，局部试验中人人分别用两种方法诊断，局部试验中人体左右侧的对比；体左右侧的对比；2 2、随机分组、随机分组 3 3、优缺点、优缺点 (1)(1)组间可比性好，节省样本组间可比性好，节省样本大小，试验效率高；大小，试验效率高；(2)(
16、2)对研究对象有一定的要求，临床上有对研究对象有一定的要求，临床上有一定难度一定难度 1 1、设计方法、设计方法 (1)确定研究因素和水平（多个处理组）；(2)确定研究对象和匹配条件，将研究对象按匹配条件一致的原则配成区组（配伍组）；(3)每一区组内的个体随机分到各处理组；(4)一个试验由若干个区组组成。(5)区组的定义：实验条件相同，实验对象性质相近的组称为区组（配伍组）。(6)随机区组设计的三个条件：a 一个试验由若干个区组组成 b 区组内研究对象的个数等于处理组数 c 区组内对象随机分到各处理组(7)随机区组设计的变型：治疗前后不同时间的比较，同一批样品不同方法或不同实验室检测进行比较。
17、2 2、随机化分组、随机化分组 (例例)已按动物特征配成已按动物特征配成6 6区组区组,每个区组每个区组4 4个体个体,现进行随机化分现进行随机化分组。组。动物编号动物编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 121 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12随机数字随机数字 1 4 3 2 1 2 4 3 2 1 4 31 4 3 2 1 2 4 3 2 1 4 3处处 理理 组组 a d c b a b d c b a d ca d c b a b d c b a d c 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 2413 14 15 16 17
18、18 19 20 21 22 23 24 3 2 4 1 3 2 1 4 3 2 1 4 3 2 4 1 3 2 1 4 3 2 1 4 c b d a c b a d c b a d c b d a c b a d c b a d 3 3、优缺点、优缺点 (1)(1)可安排一个因素，也可安排两个因素；可安排一个因素，也可安排两个因素；(2)(2)误差小、均衡性好、节省样本含量，误差小、均衡性好、节省样本含量，统计效率高；统计效率高；(3)(3)不能分析交互作用不能分析交互作用 (4)(4)区组内的对象在试验中易发生意外，区组内的对象在试验中易发生意外，影响整个试验。影响整个试验。1 1、设计
19、方法设计方法 将将A A、B B两种处理（因素的水平）先后两种处理（因素的水平）先后施于同一批对象，随机地使一半对象先施于同一批对象，随机地使一半对象先接受接受A A处理，后接受处理，后接受B B处理，另一半先接处理，另一半先接受受B B处理后接受处理后接受A A处理，两种处理在全部处理，两种处理在全部试验过程中交叉进行试验过程中交叉进行，所以称为交叉试所以称为交叉试验设计。设计步骤为验设计。设计步骤为：研究者提出比较的两种研究者提出比较的两种A A、B B处理；处理；选取同质性好的研究对象，按配对设选取同质性好的研究对象，按配对设 计方法配成对子，或随机地分成实验组计方法配成对子，或随机地分
20、成实验组与对照组；与对照组；随机确定每对中一个对象的试验顺序随机确定每对中一个对象的试验顺序A BA B，另一个为，另一个为B A B A，或随机确定实验，或随机确定实验组与对照组中一组的试验顺序为组与对照组中一组的试验顺序为A BA B，另一组为另一组为B AB A；按下列过程进行试验按下列过程进行试验 对子对子 1 A1 A处理处理 B B处理处理 对子对子 2 B2 B处理处理 A A处理处理 洗脱洗脱 洗脱洗脱 第一组第一组 A A处理处理 B B处理处理 第二组第二组 B B处理处理 A A处理处理 洗脱期洗脱期 第一阶段第一阶段 洗脱期洗脱期 第二阶段第二阶段消除了试验顺序的影响；
21、消除了试验顺序的影响；T节省样本，控制条件，实验效率高；节省样本，控制条件，实验效率高；T对两种处理的效应作出精细估计与比较；对两种处理的效应作出精细估计与比较；T可以分析比较处理间（组间比较和病人可以分析比较处理间（组间比较和病人内的比较）、病人间和先后顺序间的差内的比较）、病人间和先后顺序间的差异；（方差分析）异；（方差分析）T两次观察时间不能过长，处理不能有持两次观察时间不能过长，处理不能有持久效应；久效应；T不能分析因素间的交互作用；不能分析因素间的交互作用；T应用于间断性发作或反复发作的疾病；应用于间断性发作或反复发作的疾病；T应用于药物或某些疗法治疗慢性病（高应用于药物或某些疗法治
22、疗慢性病（高血压、类风湿性关节炎、肿瘤）症状和血压、类风湿性关节炎、肿瘤）症状和体征的缓解或减轻；体征的缓解或减轻；T应用于药物制剂的生物等效性研究应用于药物制剂的生物等效性研究T应用临床研究的旱期阶段。应用临床研究的旱期阶段。1、问题提出 (1)多因素、因素间交互作用多因素、因素间交互作用 (2)交互作用概念：例.两种治高血压新药 因素B 因素A A1水平 A2水平 B1水平 4 6 2 B2水平 8 10 2 4 4 A1 A2 A2-A1 B1 4 6 2 B2 8 16 8B2-B1 4 10 A1 A2 A2-A1 B1 8 12 4 B2 16 10 -6B2-B1 8 -2协同作
23、用协同作用拮抗作用拮抗作用若一个试验中有两个因素（若一个试验中有两个因素（A A和和B B），当），当A A因素取不同水平时可使因素取不同水平时可使B B因素的效应发因素的效应发生改变，反之，生改变，反之，B B因素取不同水平时也可因素取不同水平时也可使使A A因素的效应发生改变，则称因素的效应发生改变，则称A A因素和因素和B B因素间有交互作用。因素间有交互作用。两因素间的交互作用称为一阶交互作用，两因素间的交互作用称为一阶交互作用，三因素及以上因素间的交互作用称为二三因素及以上因素间的交互作用称为二阶或高阶交互作用。阶或高阶交互作用。2、析因试验设计的概念 (1)析因试验设计方法是将每个
24、因素的所有水平互相交叉组合在一起形成总的处理组(比较组)。因素B 因素A A1水平 A2水平 B1水平 a1b1 a2b1 B2水平 a1b2 a2b2 (2)处理组数处理组数=水平数水平数因素数因素数 例1.2个因素,每个因素3个水平 32=9 例2.3个因素,每个因素3个水平 33=27 例例3.23.22 23=123=12 (3)(3)处理或处理组的概念处理或处理组的概念 单因素试验中，处理代表因素的水平 多因素试验中，处理表示因素水平组合 1、确立试验的因素与水平 例：某医院研究A、B两种物药对子宫的收缩作用，以大白鼠为研究对象，并考滤鼠内激素水平对收缩作用的影响，试作析因试验设计。
25、考察因素为A药、B药和激素水平（C因素）3个，每个因素假设均为两个水平，试作析因试验设计。2、确定试验总处理组数、确定试验总处理组数 2 23 3=8=8 3 3因素因素2 2水平交叉形成处理组水平交叉形成处理组 处理组别处理组别 试验条件试验条件 A A药药 B B药药 激素水平激素水平 1 A1 B1 C1 2 A2 B1 C1 3 A1 B2 C1 4 A2 B2 C1 5 A1 B1 C2 6 A2 B1 C2 7 A1 B2 C2 8 A2 B2 C2 上例C因素为内在因素，处理组设置时通过选取不同水平的对象来实现3、确立各处理组的样本含量与研究对象的分配方法 完全随机设计与配伍组设
26、计的分配方法或其他方法 4、试验 5、统计分析方法 方差分析可分析与比较多个因素的效应及相互间的交互作用；从各因素的全搭配中挑选出最佳试验条件（治疗方案）或最优试验条件的方向；每个因素的效应是在其他因素变动条件下进行试验，结论较为可靠；对因素间交互作用分析较为完全，但当因素与水平过多,组数相当大,分析困难，故一般多用简单的析因试验。问题提出问题提出 因素与水平较多时因素与水平较多时 4 44 4=256=256 可否利用一部分因素水平的搭配试验，可否利用一部分因素水平的搭配试验，勿略高阶交互作用，又不降低试验效率勿略高阶交互作用，又不降低试验效率正交设计的概念正交设计的概念：正交试验设计是利用
27、正交试验设计是利用已经设计好的正交表对多因素进行设计、已经设计好的正交表对多因素进行设计、试验和分析，其原理是根据各因素间的试验和分析，其原理是根据各因素间的相互关系，从各因素各水平的全搭配中相互关系，从各因素各水平的全搭配中挑选若干必不可少的搭配进行试验，从挑选若干必不可少的搭配进行试验，从而大大减少处理组数与试验次数。而大大减少处理组数与试验次数。v正交表正交表 正交表的表示为：L Ln n(k(km m)n,m,k=1,2,)n,m,k=1,2,3,3,其中L表示正交表，n表示试验次数，k表示因素的水平数，m表示列数（最多允许安排的因素个数和交互作用项个数），常见的正交表有：L4(23)
28、,L8(27),L16(215),L32(231),L9(34),L18(37),L27(313),L16(45),L25(56),L15(4229)等。表4.3 L9（34）正交表 试验号 1 2 3 4 1 1 1 1 1 2 1 2 2 2 3 1 3 3 3 4 2 1 2 3 5 2 2 3 1 6 2 3 1 2 7 3 1 3 2 8 3 2 1 3 9 3 3 2 1正交表的性质正交表的性质表中每一列中出现各种数字的次数相同；对任意两列，将同一横行的两个数字组成有序数对，那么每种数对出现的次数相同；在比较分析某一因素的各水平时其他因素是在同等条件下。例例 为了研究磁疗对烫伤治疗
29、的消肿作用，某研究所为了研究磁疗对烫伤治疗的消肿作用，某研究所对白鼠进行试验，选取磁场强度（对白鼠进行试验，选取磁场强度（A A），磁疗时间（），磁疗时间（B B）和振动（和振动（C C）三个因素，各因素均取）三个因素，各因素均取3 3个水平，试用正个水平，试用正交表安排试验，以考察各因素的效应，并选取最佳消交表安排试验，以考察各因素的效应，并选取最佳消肿效果的条件。肿效果的条件。表表4.4 4.4 影响磁疗效果的因素和水平影响磁疗效果的因素和水平 磁场强度（高斯）磁场强度（高斯）磁疗时间（分）磁疗时间（分）振动（级）振动（级）水平水平 （A A）（B B）（C C）1 800 90 11 8
30、00 90 1 2 850 120 2 2 850 120 2 3 900 150 3 3 900 150 3(1)确定要考察的因素、水平和因素间交确定要考察的因素、水平和因素间交互作用；互作用；根据研究目的确定研究因素，根据因素特性确定水平（可以相等 也可不等），交互作用一般最多只考察一级(2)选取恰当的正交表；选取恰当的正交表；首先根据水平数（首先根据水平数（k）选取正交表（多）选取正交表（多个），本例为个），本例为L9(34),L18(37),L27(313)再根据研究因素个数和交互项个数的和少于正再根据研究因素个数和交互项个数的和少于正交表交表m m的原则选取正交表，最后结合人力和物的
31、原则选取正交表，最后结合人力和物力条件确定正交表，本例不考虑交互作用可选力条件确定正交表，本例不考虑交互作用可选L L9 9(3(34 4),),正交表选取精细原则，尤其需考虑交互作用时正交表选取精细原则，尤其需考虑交互作用时应根据自由度原则：试验总自由度小于正交表应根据自由度原则：试验总自由度小于正交表总自由度，正交表总自由度总自由度，正交表总自由度总总=试验次数试验次数n n1 1，试验总自由度为各因素自由度与交互项自由度试验总自由度为各因素自由度与交互项自由度之和，之和，A A=k=kA A 1,1,A A*c c=A A*c c,试验试验=2(=2(A A)+)+2(2(B B)+2(
32、)+2(C C)=6)=6 总总=8=8，试验试验=2(=2(A A)+)+2(2(B B)+2()+2(C C)+4()+4(A A*C C)=10 )=10 总总=17=17(3)(3)将试验因素及交互项安排到正交表中各将试验因素及交互项安排到正交表中各列（表头设计）；列（表头设计）；因素间无交互作用时，按顺序排列因素间无交互作用时，按顺序排列 因素间有交互作用时，应根据正交表的因素间有交互作用时，应根据正交表的二列间的交互作用表二列间的交互作用表 (4)(4)正交表中的数字转换成因素的水平正交表中的数字转换成因素的水平（安排试验），并进行试验；（安排试验），并进行试验；(5)(5)统计分
33、析；方差分析统计分析；方差分析 表4.3 L9（34）正交表 试验号 1(A)2(B)3(C)4 1 1 1 1 1 2 1 2 2 2 3 1 3 3 3 4 2 1 2 3 5 2 2 3 1 6 2 3 1 2 7 3 1 3 2 8 3 2 1 3 9 3 3 2 1 L L2727(3(31313)两列间的交互作用表两列间的交互作用表 列号列号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 131 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 列号列号()()(1)3 2 2 6 5 5 9 8 8 12 11 11 (1)3 2 2 6 5 5 9 8 8 12
34、11 11 4 4 3 7 7 6 10 10 9 13 13 13 4 4 3 7 7 6 10 10 9 13 13 13 (2)1 1 8 9 10 5 6 7 5 6 7 (2)1 1 8 9 10 5 6 7 5 6 7 4 3 11 12 13 11 12 13 8 9 10 4 3 11 12 13 11 12 13 8 9 10 (3)1 9 10 8 7 5 6 6 7 5 (3)1 9 10 8 7 5 6 6 7 5 2 13 11 12 12 2 13 11 12 12 13 11 10 8 9 13 11 10 8 9 (4)10 8 9 6 7 5 7 5 6 (4
35、)10 8 9 6 7 5 7 5 6 12 13 11 13 11 12 9 10 8 12 13 11 13 11 12 9 10 8 (5)1 1 2 3 4 2 4 3 (5)1 1 2 3 4 2 4 3 7 6 11 13 12 8 10 9 7 6 11 13 12 8 10 9 (6)1 4 2 3 3 2 4 (6)1 4 2 3 3 2 4 5 13 12 11 10 9 8 5 13 12 11 10 9 8 (7)3 4 2 4 3 2 (7)3 4 2 4 3 2 12 11 13 9 8 1012 11 13 9 8 10 表表4.6 L18（37）表头设计）表头设
36、计 试验号 1(A)2(C)3(A*C)4(A*C)5(B)6 7 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 2 2 2 3 1 1 1 1 3 3 3 4 1 2 2 2 1 1 1 5 1 2 2 2 2 2 2 18 3 3 2 1 3 2 1 表表4.5 4.5 正交设计的试验表正交设计的试验表 试验号试验号 磁场强度磁场强度(高斯高斯)磁疗时间磁疗时间(分分)振动振动(级级)消肿率消肿率 (A)(B)(C)(A)(B)(C)1 800 90 1 31 1 800 90 1 31 2 800 120 2 54 2 800 120 2 54 3 800 150 3 38 3 8
37、00 150 3 38 4 850 90 2 53 4 850 90 2 53 5 850 120 3 49 5 850 120 3 49 6 850 150 1 42 6 850 150 1 42 7 900 90 3 57 7 900 90 3 57 8 900 120 1 62 8 900 120 1 62 9 900 150 2 64 9 900 150 2 64可提供多个因素对试验的影响有无统计学意义以及各因素的交互作用是否存在；可以分析因素作用的主次，用各因素的均方大小来评价；可以选择最佳试验条件或更合格的试验条件的方向；为提高试验的可靠性，生物医学的正交试验中，可能条件下做重复试
38、验或选择试验次数多一些的同类正交表。v医学诊断均需借助一定的检测手段，根据检测结果作出诊断，这类手段称为诊断试验；v应用于病因和病源学诊断，疾病病理或功能损害诊断，疗效或预后判断，药物毒副作用的检测，普查或筛查；v寻找或探索新的较好的诊断试验，修正现有的诊断试验；v怎样进行研究设计？怎样对试验诊断试验结果进行分析、评价和比较？确立金标准确立金标准 病理学诊断，手术探查 影像学诊断，如造影 公认的诊断标准 长期随访结果 所有研究对象必需经金标准确诊所有研究对象必需经金标准确诊研究对象的选择研究对象的选择根据研究的诊断试验确定研究对象：包括病例组和对照组；病例组应考虑疾病的分型和分期以及疾病的轻、
39、中、重；对照组为正常人或需鉴别诊断的其他疾病病人；用于筛查的诊断试验，研究对象应注意代表性和抽样比例。应用盲法评价诊断试验应用盲法评价诊断试验l诊断界值选择诊断界值选择 数值变量和有序多分类变量的诊断指标；可用ROC曲线方法；l分析与评价分析与评价 对所有变量的诊断指标在诊断或鉴别诊断中的有效性和实用性进行分析评价 如敏感度、特异度等指标；l不同诊断试验的比较不同诊断试验的比较 可用ROC曲线、敏感度、特异度等方法和指标。诊断试验评价的资料格式诊断试验评价的资料格式 诊断试验评价用的四格表诊断试验评价用的四格表 某诊断试验某诊断试验 金标准金标准 合计合计 有病有病 无病无病 阳性阳性 a(a
40、(真阳性）真阳性）b(b(假阳性假阳性)a+b)a+b 阴性阴性 c(c(假阴性假阴性)d()d(真阴性真阴性)c+d)c+d 合计合计 a+c b+d Na+c b+d N诊断试验有效性评价指标诊断试验有效性评价指标 敏感度=a/(a+c)检出真有病的人能力 特异度=d/(b+d)检出真阴性的人能力 假阴性率=c/(a+c)=1-敏感度 漏诊率 假阳性率=b/(b+d)=1-特异度 误诊率诊断试验实用性评价指标诊断试验实用性评价指标 诊断界点 病例组 对照组 敏感度 特异度 误诊率 漏诊率 阳性预测值=a/(a+b)阴性预测值=c/(c+d)预测值的高低与疾病发（患）病率高低有关 特异性患病
41、率敏感性患病率患病率特异性阴性预测值患病率特异性敏感性患病率敏感性患病率阳性预测值11111诊断试验评价的综合指标诊断试验评价的综合指标准确性准确性=(a+d)/N =(a+d)/N 受抽样比和特异性影响受抽样比和特异性影响阳性似然比阳性似然比=敏感性敏感性 /(1-/(1-特异性）特异性）1 1有效有效阴性似然比阴性似然比=(1-=(1-敏感性）敏感性）/特异性特异性 越小越越小越好好尤登指数尤登指数(Youdens(Youdens Index)J=1-(Index)J=1-(误诊率误诊率+漏诊率）漏诊率）=敏感性敏感性+特异性特异性 1 1（-11-11，J J0 0时，无任何临床价值时，
42、无任何临床价值 例例 为了评价为了评价CTCT诊断胰腺癌的价值，以病理学诊断胰腺癌的价值，以病理学检查为金标准，选择胆管系统肿瘤、慢性胰腺检查为金标准，选择胆管系统肿瘤、慢性胰腺疾患用为对照组。疾患用为对照组。附表附表 CTCT诊断胰腺癌的评价诊断胰腺癌的评价 CTCT诊断诊断 胰腺癌胰腺癌 合计合计 有有 无无 阳性阳性 44 35 7944 35 79 阴性阴性 11 23 3411 23 34 合合 计计 55 58 11355 58 113实例分析结果实例分析结果敏感度敏感度=44/55=80%=44/55=80%特异度特异度=23/58=37.9%=23/58=37.9%准确性准确性
43、=（44+2344+23）/113=59.3%/113=59.3%阳性预测值阳性预测值=44/79=55.7%=44/79=55.7%阴性预测值阴性预测值=23/34=67.6%=23/34=67.6%阳性似然比阳性似然比=0.8/(1-0.379)=1.33=0.8/(1-0.379)=1.33阴性似然比阴性似然比=(1-0.8)/0.379=0.504=(1-0.8)/0.379=0.504J=0.8+0.379 J=0.8+0.379 1=0.179 1=0.179 表表4.5 4.5 诊断糖尿病时敏感度与特异度的关系诊断糖尿病时敏感度与特异度的关系口服葡萄糖2小时后 敏感度 特异度血糖
44、水平(mg/100ml)（%）（%）70 98.6 8.8 80 97.1 25.0 90 94.3 47.5 100 88.6 69.6 110 85.7 84.8 120 71.4 92.1 130 64.3 96.9 140 57.1 99.4 150 50.0 99.6 160 47.1 99.8 170 42.9 100.0分析与评价诊断试验的临床诊断价值；分析与评价诊断试验的临床诊断价值；选择与确定用于临床诊断的界值；选择与确定用于临床诊断的界值；综合比较不同诊断试验（指标）优劣。综合比较不同诊断试验（指标）优劣。绘制绘制ROCROC曲线进行定性的分析、评价和比较；曲线进行定性的分
45、析、评价和比较；计算计算ROCROC曲线下的面积和可信区间，并作不同曲线下的面积和可信区间，并作不同曲线间的假设检验；曲线间的假设检验；考虑其他影响因素时利用回归方法进行考虑其他影响因素时利用回归方法进行ROCROC曲曲线的分析、评价和比较。线的分析、评价和比较。100 A 敏 75 感 50 度 25%20 40 60 80 100 1-特异度%图4.1 血糖测定诊断糖尿病的ROC曲线两个或多个诊断试验同时应用；两个或多个诊断试验同时应用；串联：一系列诊断试验均为阳性时，才串联：一系列诊断试验均为阳性时，才受试者考虑为阳性（病人），其中有一受试者考虑为阳性（病人），其中有一个试验为阴性时，受
46、试者为阴性（非病个试验为阴性时，受试者为阴性（非病人）；人）；并联：任一个诊断结果为阳性，考虑受并联：任一个诊断结果为阳性，考虑受试者为病人，每一个试验均为阴性，才试者为病人，每一个试验均为阴性，才划归为非病人划归为非病人问题提出问题提出医学随访研究与生存时间医学随访研究与生存时间设计上的几个问题设计上的几个问题随访资料的特点随访资料的特点资料的整理与统计分析资料的整理与统计分析问题提出问题提出许多疾病的预后和结局需要经过较长时间才许多疾病的预后和结局需要经过较长时间才能出现或长期的预后或结局才能反映疗效能出现或长期的预后或结局才能反映疗效医学随访研究；医学随访研究；经典的统计方法只对研究对象
47、的预后和结局经典的统计方法只对研究对象的预后和结局进行分析，对慢性病或险恶疾病只考虑预后进行分析，对慢性病或险恶疾病只考虑预后和结局不够全面，还应考虑出现这些结局所和结局不够全面，还应考虑出现这些结局所经历的时间经历的时间生存时间生存时间什么叫随访研究什么叫随访研究。对一组或多组同质观。对一组或多组同质观察对象从某一时间开始，追踪观察一段察对象从某一时间开始，追踪观察一段时间，比较和分析研究对象所出现的结时间，比较和分析研究对象所出现的结局以及出现这些结局所经历的时间。局以及出现这些结局所经历的时间。研究对象同时进入观察，如动物试验研究对象陆续进入观察，临床随访试验研究与分析目的研究与分析目的
48、观察研究对象的预后和生存规律；考察治疗方法或研究对象的特征对预后的影响；研究影响研究对象预后的各种因素，建立多因素生存分析回归模型，预测和评价疾病的预后。确定观察的起点和终点事件确定观察的起点和终点事件进入随访的确定 根据研究问题的特性确定一个事件作为起点事件，有明确的时间界限，有几种可供选择的事件时选择一个，其他作为协变量。如治疗开始、白血病治疗后的出院等 终点事件的确定 选择一个事件作为终点事件，应有时间界限。如死亡、复发、恢复等。时间尺度 一般为日历时间四种随访结果四种随访结果观察到规定的结局死亡其他疾病因迁移等原因而失去联系 失访、终检截止时未出现规定的结局生存时间与截尾时间生存时间与
49、截尾时间v研究对象以某一事件进入观察，随访观察到规定的结局出现，其间所经历的时间称为生存时间;(survival time,failure time,waiting time)v研究对象以某一事件进入观察，随访观察到失访（三种情况），这段时间称为截尾时间（censored time)随访队列的确定和分组随访队列的确定和分组一般按因素（疗法）特性将研究对象分为两组或多组；组间均衡性：确定纳入和排除标准，随机分组；多因素时组间难以达到均衡时，可将不均衡因素记录下来，在分析时调整；非研究因素（混杂）可在设计和分析两阶段分别控制或调整。随访方式与随访时间间隔随访方式与随访时间间隔 信访、电话、信访、电
50、话、面访，根据生存时间长短而确定；面访，根据生存时间长短而确定；截止时间的确定截止时间的确定定数截止 总例数和观察完全的个体的比例达到要求；定时截止生存数据呈现特定分布形态或不规则或生存数据呈现特定分布形态或不规则或未知分布；如指数分布、未知分布；如指数分布、WeibullWeibull分布、分布、对数正态分布、对数对数正态分布、对数LogisticLogistic分布等；分布等；随访资料不可避免地包含有截尾数据，随访资料不可避免地包含有截尾数据，现有似统的统计方法不能处理，删除这现有似统的统计方法不能处理，删除这部分病例将出现偏性，同时，这部分数部分病例将出现偏性，同时，这部分数据本身包含有
