1、一 例 脓 毒 血 症 患 者 的 抗 感 染 治 疗 病 例 讨 论第三军医大学附属第三医院第三军医大学附属第三医院患者，女，66岁身高：158cm、体重65kg、体重指数26.04 Kg/M2入科时间：2015年4月18日转出时间：2015年5月15日治疗共计28天。基本情况基本情况病例介绍病例介绍l 主诉：主诉：间歇性右侧腰部胀痛不适间歇性右侧腰部胀痛不适9年余，加重伴低血压年余，加重伴低血压1天。天。l 现病史：现病史：入院前入院前9年无明显诱因出现年无明显诱因出现右侧腰部疼痛，疼痛呈胀痛，偶有右侧腰部疼痛，疼痛呈胀痛，偶有尿频、尿急、尿痛和肉眼血尿等尿频、尿急、尿痛和肉眼血尿等，就诊
2、于当地医院诊断，就诊于当地医院诊断“右肾结石右肾结石”，行右肾盂切开取石术治疗，上述症状略缓解。患者为求进一步治疗，遂行右肾盂切开取石术治疗，上述症状略缓解。患者为求进一步治疗，遂来我院泌尿外科就诊，行来我院泌尿外科就诊，行CT检查提示：右肾结石、右肾盂轻度扩张积水检查提示：右肾结石、右肾盂轻度扩张积水，2015-4-8日在局麻下行膀胱镜下右输尿管内双日在局麻下行膀胱镜下右输尿管内双J管置入术，术后复管置入术，术后复查腹平片提示：右肾多发结石、右双查腹平片提示：右肾多发结石、右双J管在位。管在位。病例介绍病例介绍l 2015/04/17日在全麻下行输尿管软镜下右肾盂输尿管连接处狭窄日在全麻下行
3、输尿管软镜下右肾盂输尿管连接处狭窄钬（钬（hu）激光切开术）激光切开术+右肾结石钬激光碎石术取石术，右肾结石钬激光碎石术取石术，术后患者出术后患者出现低血压，白细胞、血小板下降，凝血功能障碍，无尿等表现，考虑现低血压，白细胞、血小板下降，凝血功能障碍，无尿等表现，考虑感染性休克，感染性休克，积极予以抗感染，补液扩容，抗休克，升血压，输血，积极予以抗感染，补液扩容，抗休克，升血压，输血，纠正凝血功能障碍等措施，患者病情无明显改善，并逐步出现呼吸困纠正凝血功能障碍等措施，患者病情无明显改善，并逐步出现呼吸困难，后转入难，后转入ICU加强监护治疗。加强监护治疗。既往史、既往用药史既往史、既往用药史l
4、 既往史：既往史：平素体质一般。否认有高血压、糖尿病等病史，否认肝炎、平素体质一般。否认有高血压、糖尿病等病史，否认肝炎、肺结核、疟疾、菌痢等传染病史。无外伤史及其他手术史，无药物过肺结核、疟疾、菌痢等传染病史。无外伤史及其他手术史，无药物过敏史及食物中毒史，无输血史。预防接种史不详。敏史及食物中毒史，无输血史。预防接种史不详。l既往用药史：既往用药史：我院泌尿外科：术前我院泌尿外科：术前0.5h使用头孢米诺使用头孢米诺2g静脉输注预静脉输注预防感染。鉴于患者防感染。鉴于患者肾盂输尿管连接部狭窄、闭锁，术前留置的双肾盂输尿管连接部狭窄、闭锁，术前留置的双J管管未能引流肾内积液，切开盂管连接部又
5、可见肾盂内有白色絮状漂浮物未能引流肾内积液，切开盂管连接部又可见肾盂内有白色絮状漂浮物，考虑肾盂内存在感染，考虑肾盂内存在感染，在术前在术前30分使用头孢米诺抗感染基础上，分使用头孢米诺抗感染基础上，术中加用了亚胺培南加强抗感染。术中加用了亚胺培南加强抗感染。过敏史、家族史、个人史、婚育史过敏史、家族史、个人史、婚育史l 药物过敏史：药物过敏史：否认药物过敏史l 家族史：家族史：否认家族中传染病及遗传病史l 个人史：个人史：出生于原籍，无粉尘、毒物、放射性物质接触史，无传染病接触史，无疫区接触史，无烟酒嗜好。l 婚育史：婚育史：已婚，23岁结婚，夫妻关系和睦，配偶健康状况良好。月经史：14岁
6、4-5天/28-30天 已于52岁绝经。既往月经量及经期规律，妊娠1次，足月产1次，育有1子体健。入院查体入院查体l 患者意识清楚，呼吸窘迫，呼吸频率32次/分，心率118次/分，血压73/46mmhg，床旁氧饱和度94%。l 颈静脉充盈，胸前壁可见散在细小出血点，双肺部呼吸音听诊均可闻及细湿啰音。l 腹部平软，右侧腰部压之有轻度胀感，肠鸣音较弱，双下肢肢端皮温低。辅助检查辅助检查l 凝血六项：活化部分凝血活酶时间53.40s、纤维蛋白原检测0.43g/L、国际标准比率1.54、D二聚体测定126640.00ug/L、凝血酶原时间_118.3s、l 血常规：白细胞18.68109/L、血红蛋白
7、103g/L、血小板计数25109/L、中性粒细胞百分数80.0%、C-反应蛋白78.1mg/L、中性杆状核15.00%、异常白细胞形态1核左移、l 感染组监测：白细胞介素-65000.00pg/ml、降钙素原100.00ng/ml辅助检查辅助检查l 肝肾功电解质：白蛋白22.4g/L、天门冬酸氨基转移酶289.6U/L、丙氨酸氨基转移酶52.3U/L、直接胆红素55.5mol/L、间接胆红素25.0mol/L、总胆红素98.0mol/L、肌酐210.00umol/L、尿素8.66mmol/L、钾3.43mmol/L、钠143.8mmol/L、钙1.85mmol/L。l B型钠尿肽：BNP升高
8、至1892pg/ml l 血气分析检查提示：PH 7.34，PCO2 28mmhg，PO2 57mmhg，HCO3-15.1mmol/L，lac 3.5mmol/L。辅助检查辅助检查l 胸片可见双肺部渗出表现，心输出量监测显示患者CI 2.2，考虑患者急性心功能不全不能排除，抬腿试验阴性，初步评估患者有效循环容量严重缺乏可能性小。l 腹部超声检查，提示双侧胸腔、盆腔、双肾周均有积液，双侧胸腔积液深度2.3cm左右，盆腔积液中等量，双肾周积液量少，双肾均可见血流灌注。l APACHE-评分：35分；入院诊断入院诊断出院诊断出院诊断l1.脓毒血症脓毒血症?l2.泌尿系感染；泌尿系感染；l3.感染性
9、休克；感染性休克；l4.右肾结石；右肾结石；l5.右肾盂输尿管连接处狭窄；右肾盂输尿管连接处狭窄；l6.DIC；l7.急性肾功能不全；急性肾功能不全；l8.I型呼吸衰竭；型呼吸衰竭；l9.急性心功能不全；急性心功能不全；l1.脓毒血症脓毒血症;l2.泌尿系感染；泌尿系感染；l3.感染性休克；感染性休克；l4.右肾结石；右肾结石；l5.右肾盂输尿管连接处狭窄；右肾盂输尿管连接处狭窄；l6.DIC；l7.急性肾功能不全；急性肾功能不全；l8.I型呼吸衰竭；型呼吸衰竭；l9.急性心功能不全；急性心功能不全；初始治疗方案初始治疗方案l用药目的l用法用量l用药时间l抗感染l5%葡萄糖注射液20mll注射
10、用美罗培南1g 微泵静推，tidl2015/4/18-2015/5/6l奥硝唑氯化钠注射液100ml，bidl2015/4/18-2015/4/222015年年4月月19日（日（d2）l患者醒后仍呈瞻望状态，不能遵嘱配合。患者醒后仍呈瞻望状态，不能遵嘱配合。体温体温38.7，患者心率，患者心率81次次/分，分，血压血压142/86mmhg，床旁氧饱和度，床旁氧饱和度97%左右。左右。l查体：前胸壁可见散在出血点，左侧肘窝测血压处可见皮下散在瘀斑。查体：前胸壁可见散在出血点，左侧肘窝测血压处可见皮下散在瘀斑。肺部呼吸音听诊粗糙，未闻及明显干湿啰音，四肢轻度凹陷性水肿。肺部呼吸音听诊粗糙，未闻及明
11、显干湿啰音，四肢轻度凹陷性水肿。l辅助检查：辅助检查：白细胞白细胞17.29109/L、中性粒细胞百分数、中性粒细胞百分数22.0%、C-反应反应蛋白蛋白146.7mg/L、降钙素原、降钙素原91.49ng/mll4月月16日送检尿培养提示：大肠埃希菌日送检尿培养提示：大肠埃希菌10万万cfu/ml，ESBLS（+）l治疗经过：持续血液滤过，清除炎症介质治疗经过：持续血液滤过，清除炎症介质2015年年4月月21日（日（d4）l 患者突发寒颤，发热，伴有快速性心率失常，血压低至82/50mmhg，心率增快至160次/分左右，心电图检查提示房颤伴快速心室率，血乳酸水平升高。全身皮肤黄染，经气道吸引
12、可吸出暗血性粘痰，肺部呼吸音听诊粗糙，可闻及散在痰鸣音，昨日查超声提示左侧胸腔积液、腹腔积液，予以安置左侧胸腔小导管，腹腔小导管，胸腔引流出300ml积液，腹腔引流出800ml积液，均为清亮淡黄色积液。l 辅助检查：白细胞23.54109/L、中性粒细胞百分数89.3%、C-反应蛋白180.0mg/L、降钙素原37.86ng/ml。2015年年4月月22日（日（d5）l 患者再次出现高热，无寒颤表现，意识模糊，心率波动在90至110次/分之间，双肺部呼吸音听诊粗糙，可闻及散在痰鸣，经气道吸引可吸出少量暗褐色血性粘痰。l 辅助检查：白细胞26.14109/L、中性粒细胞百分数84.6%、C-反应
13、蛋白170.0mg/L、降钙素原43.73ng/mll 患者感染指标较前仍有升高，目前血液培养结果提示革兰阴性杆菌血流感染，导管报阳时间14小时左右，外周报阳时间10小时左右。l 治疗经过：拔除导管2015年年4月月23日（日（d6）l 患者心率93次/分，血压131/74mmhg左右，持续呼吸机辅助呼吸，床旁氧饱和度99%，未见明显瘀斑形成，肺部呼吸音听诊粗糙，未闻及明显干湿啰音，经气道吸引可吸出暗血性粘痰，左侧胸腔小导管引流出少量淡黄色积液。尿管引流出少量深酱油色尿液。l 复查：白细胞40.53109/L、中性粒细胞百分数58.0%、中性杆状核21.00%、C-反应蛋白96.9mg/L、异
14、常白细胞形态1核左移、降钙素原29.15ng/ml、l 血液培养结果提示多重耐药铜绿假单胞菌，仅对左氧氟沙星中介。治疗药物调整给药途径给药频次时间盐酸左氧氟沙星注射液0.5givgttqd2015/4/23-2015/5/52015年年4月月26日（日（d9）l 25日下午患者再次出现高热，体温39度，伴血压下降，最低81/41mmhg左右，伴心率失常，呈房颤心率，心室率波动在110-150次/分之间，血乳酸升高至3.9mmol/L，考虑感染性休克。l 辅助检查：白细胞39.66109/L、中性粒细胞百分数68.0%、C-反应蛋白121.7mg/L、降钙素原100.00ng/ml。l 血液培养
15、结果提示多重耐药铜绿假单胞菌，左氧氟沙星也耐药。l 治疗经过：再次安置深静脉置管，增加美罗培南用量为1g qid，增加药物泵注时间，并加用头孢他啶抗感染治疗。治疗药物调整给药途径给药频次时间 头孢他啶1givgtttid2015/4/26-2015/5/52015年年4月月30日（日（d13）l 意识呈谵妄状态，心率89次/分，昨日全天体温最高37.8，生命体征相对平稳，血压维持在134/67mmhg左右,昨日全天总入量2921ml，尿量6220ml。l 辅助检查：白细胞16.00109/L、中性粒细胞百分数88.5%、C-反应蛋白64.0mg/L、降钙素原41.77ng/mll 请全市会诊后
16、调整用药方案：头孢他啶增加至一次2g，一天3次。美罗培南药物输注时间延长至3小时。2015年年5月月2日（日（d15）l 患者病情总体逐步好转，生命体征保持相对平稳，脏器功能持续改善。昨日仍有间断发热，最高体温38.8，无呼吸困难表现。l 辅助检查：白细胞13.63109/L、中性粒细胞百分数80.7%C-反应蛋白28.0mg/L、降钙素原14.34ng/ml、大便艰难梭菌毒素A&B抗原检测：阴性。复查上下肢血液培养目前未见细菌生长。l 维持原药物治疗方案。2015年年5月月5日（日（d18）l 患者意识仍呈瞻望状态，仍有间断发热，昨日全天体温最高38.4，血压131/63mmhg左右，肺部呼
17、吸音听诊粗糙，未闻及明显干湿啰音，l 白细胞14.30109/L、中性粒细胞百分数85.5%、C-反应蛋白12.0mg/L、降钙素原8.26ng/ml、l 尿液细菌涂片可见大量革兰阳性球菌，大量真菌孢子及假菌丝，尿常规可见较多白细胞，考虑尿路感染可能性大；大便可见真菌孢子，大便涂片可见菌群失调明显，昨日大便量较多，不能排除抗生素相关性腹泻可能性。l 停用美罗培南及头孢他啶，同时加用氟康唑，万古霉素，甲硝唑抗感染治疗。2015年年5月月10日（日（d23）l 患者意识仍呈瞻望状态，仍有间断发热，昨日全天体温最高38.4，血压131/63mmhg左右，双肺部呼吸音听诊粗糙，未闻及明显干湿啰音，腹部
18、无明显膨隆，腹部压痛较前明显改善，肠鸣音稍活跃，昨日全天大便解4次，量约150ml。l 白细胞21.64109/L、中性粒细胞百分数88.2%、C-反应蛋白12.1mg/L、降钙素原1.81ng/mll 5.6送检尿培养提示：屎肠球菌 10万cfu/ml 万古霉素、利奈唑胺、奎奴普丁 达福普汀敏感。光滑念珠菌 10万cfu/ml 氟康唑中介MIC=4 伏立康唑敏感 MIC=0.125l 氟康唑胶囊150mg改为300mg。2015年年5月月15日（日（d28）l 患者意识清楚，精神可，未诉不适，生命体征平稳，持续无发热。心率90次/分，血压121/60mmhg左右。未闻及干湿啰音。肠鸣音活跃。
19、四肢未见水肿。l 白细胞11.13109/L、中性粒细胞百分数80.2%、C-反应蛋白7.1mg/L、降钙素原0.61ng/mll 患者病情稳定，转入普通病房进一步治疗。主要治疗药物主要治疗药物药名用药途径用药剂量用药起止时间美罗培南ivgtt1.0g，tid4.18-4.26美罗培南ivgtt1.0g，qid4.27-5.05奥硝唑氯化钠注射液ivgtt100ml,bid4.18-4.22左氧氟沙星注射液ivgtt0.5g,qd4.23-5.05头孢他啶注射液ivgtt1g,tid4.26-4.30头孢他啶注射液ivgtt2g,tid5.01-5.05注射用万古霉素ivgtt0.5g,bid
20、5.06-5.12注射用万古霉素po0.25g,qid5.06-5.15甲硝唑片po0.25g,qid5.05-5.10氟康唑胶囊po0.15g,qd5.06-5.10氟康唑胶囊po0.3g,qd5.11-5.15体温变化曲线（每日最高体温）体温变化曲线（每日最高体温）万古霉素针万古霉素针+氟康唑胶囊氟康唑胶囊+甲硝唑片甲硝唑片美罗培南美罗培南+左氧氟沙星左氧氟沙星+头孢他啶头孢他啶美罗培南美罗培南+奥奥硝唑硝唑美罗培南美罗培南+左氧氟沙星左氧氟沙星万古霉素针万古霉素针+氟康唑胶囊氟康唑胶囊+甲硝唑片甲硝唑片白细胞变化曲线图白细胞变化曲线图万古霉素针万古霉素针+氟康唑胶囊氟康唑胶囊+甲硝唑片甲
21、硝唑片美罗培南美罗培南+左氧氟沙星左氧氟沙星+头孢他啶头孢他啶美 罗 培 南美 罗 培 南+奥硝唑奥硝唑美罗培南美罗培南+左氧氟沙星左氧氟沙星中性粒细胞变化曲线图中性粒细胞变化曲线图万古霉素针万古霉素针+氟康唑胶囊氟康唑胶囊+甲硝唑片甲硝唑片美罗培南美罗培南+左氧氟沙星左氧氟沙星+头孢他啶头孢他啶美 罗 培 南美 罗 培 南+奥硝唑奥硝唑美罗培南美罗培南+左氧氟沙星左氧氟沙星C-反应蛋白变化曲线图反应蛋白变化曲线图万古霉素针万古霉素针+氟康唑胶囊氟康唑胶囊+甲硝唑片甲硝唑片美罗培南美罗培南+左氧氟沙星左氧氟沙星+头孢他啶头孢他啶美 罗 培 南美 罗 培 南+奥硝唑奥硝唑美罗培南美罗培南+左氧氟
22、沙星左氧氟沙星降钙素原变化曲线图降钙素原变化曲线图万古霉素针万古霉素针+氟康唑胶囊氟康唑胶囊+甲硝唑片甲硝唑片美罗培南美罗培南+左氧氟沙星左氧氟沙星+头孢他啶头孢他啶美 罗 培 南美 罗 培 南+奥硝唑奥硝唑美罗培南美罗培南+左氧氟沙星左氧氟沙星问题：问题：l 该患者在术前使用头孢米诺的基础上又加用亚胺培南是否有必要？l 美罗培南与奥硝唑联用是否合理？l 泛耐药铜绿假单胞菌如何选用抗菌药物？l 氟康唑胶囊150mg增加剂量至300mg是怎么计算得到的？问题一：问题一：l 头孢米诺使用时间：2015年4月17日08：10l 手术时间：2015年4月17日09:30至10:15 l 亚胺培南西司他
23、丁钠使用时间：2015年4月17日09：37问题一：问题一：l 亚胺培南西司他丁钠使用时间为术中，是在发现患者存在感染证据后使用的，不属于预防用药，属于治疗性应用。问题二：问题二：l 美罗培南与奥硝唑联用不适宜。l 首先，尿路感染常见致病菌为需氧革兰氏阴性杆菌，约占全部尿路感染的80-90%，约5-10%为需氧革兰氏阳性菌，厌氧菌感染少见。l 其次，美罗培南具有强大的抗厌氧菌作用，可以覆盖包括脆弱拟杆菌在内的大部分厌氧菌。l 最后，奥硝唑可以覆盖艰难羧菌，而美罗培南不行。但该患者在入院时不存在艰难羧菌感染的高危因素，包括长期广谱抗生素的使用，腹泻等。问题三：问题三：l 根据铜绿假单胞菌下呼吸道
24、感染诊治专家共识推荐：l 1、抗假单胞菌-内酰胺类+氨基糖苷类；l 2、抗假单胞菌-内酰胺类+抗假单胞菌喹诺酮类；l 3、抗假单胞菌喹诺酮类+氨基糖苷类；l 4、双-内酰胺类，如哌拉西林钠他唑巴坦钠+氨曲南。方案一：方案一：l 碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌耐药机制：l 1、细菌通透性改变，铜绿假单胞菌可发生特异性的外膜通道突变，使Opr D的基因缺损，导致Opr D膜通道丢失。药物无法进入铜绿菌体内，形成耐药。l 2、产生KPC酶。方案一：方案一：l 大多数产KPC酶细菌菌株对多粘菌素、替加环素及磷霉素敏感，部分分离株对阿米卡星和庆大霉素还保持一定的敏感性。范建中，董晓勤，等.KPC型碳青霉烯酶
25、研究概况和进展J.中国卫生检验杂志.2012,6(22):1469.Falagas ME，Maraki S，Karageorgopoul0s DE，et a1Antimicrobial susceptibility of multidrug resistant(MDR)and extensively drug-resistant(XDR)Enterobacteriaceae isolates to fosfomye inInt J Antimicrob Agents，2010，35(3)：240243方案二：方案二：方案三：方案三：v多尼培南是在体外抗铜绿假单孢菌活性最强的碳多尼培南是在体外抗
26、铜绿假单孢菌活性最强的碳青霉烯类，在一项前瞻性性随机试验中，针对青霉烯类，在一项前瞻性性随机试验中，针对531例例VAP患者的治疗，多尼培南的临床缓解率患者的治疗，多尼培南的临床缓解率和细菌清除率都高于亚胺培南，但没有统计学意和细菌清除率都高于亚胺培南，但没有统计学意义。义。铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识PK/PD分类：时间依赖性且T1/2和PAE较长药物抗真菌作用与24h-AUC/MIC(AUIC)最为相关氟康唑：24h-AUC/MIC(AUIC)与抗真菌疗效最为相关，AUIC2025时疗效最佳。l氟康唑氟康唑PK与与PDl口服100mg,AUC 105-151 mg/L/hr 或 105-151 ug/ml/hr 如为200mg,则可达210-302ug/ml/hr 如为400mg,则可达420-606ug/ml/hrl当MIC8ug/ml时 200mg剂量时,AUC/MIC比值可达26-38l当MIC=16ug/ml时 200mg剂量时,AUC/MIC比值可达 13-19 400mg剂量时,AUC/MIC比值可达 26-38l当MIC=32ug/ml 400mg剂量时,AUC/MIC比值可达 13-18.93
