1、第八章第八章 抗生素抗生素一、抗生素的定义一、抗生素的定义抗生素抗生素(Antibiotics)-某些微生物的代谢产物或合某些微生物的代谢产物或合成、半合成的类似物。成、半合成的类似物。-在小剂量的情况下能抑制其他种类的微生物在小剂量的情况下能抑制其他种类的微生物的生长或存活的生长或存活 -对宿主不会产生严重的毒性。对宿主不会产生严重的毒性。l应用应用 1、抑制病原菌的生长抑制病原菌的生长 用于治疗细菌感染性疾病用于治疗细菌感染性疾病2、具有抗肿瘤活性、具有抗肿瘤活性 用于肿瘤的化学治疗用于肿瘤的化学治疗3、免疫抑制和刺激植物生长作用、免疫抑制和刺激植物生长作用 抗生素不仅用于医疗,而且还应用
2、于抗生素不仅用于医疗,而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面农业、畜牧和食品工业方面l来源来源1、生物合成、生物合成(发酵)(发酵)2、化学全合成、化学全合成3、半合成方法、半合成方法l分类分类-按结构分按结构分 内酰胺类:内酰胺类:青霉素、头孢菌素;青霉素、头孢菌素;大环内酯类和林可霉素:大环内酯类和林可霉素:红霉素、林可霉素等;红霉素、林可霉素等;氨基糖甙类和多肽类:氨基糖甙类和多肽类:链霉素、多粘菌素等;链霉素、多粘菌素等;四环素类:四环素类:四环素、土霉素、强力霉素等;四环素、土霉素、强力霉素等;氯霉素类:氯霉素类:氯霉素、无味氯霉素等;氯霉素、无味氯霉素等;抑制细胞壁合成的:抑制细胞壁
3、合成的:青霉素、头孢菌素、万古霉青霉素、头孢菌素、万古霉素素抑制蛋白质合成的:抑制蛋白质合成的:链霉素、红霉素、四环素、链霉素、红霉素、四环素、氯霉素氯霉素增加胞浆膜通透性:增加胞浆膜通透性:多粘菌素多粘菌素l按作用机理分按作用机理分 主要抗主要抗G性菌:性菌:青霉素、红霉素青霉素、红霉素主要抗主要抗G性菌:性菌:链霉素、庆大霉素链霉素、庆大霉素广谱抗生素:广谱抗生素:四环素、氯霉素、头孢菌素四环素、氯霉素、头孢菌素l按抗菌谱分按抗菌谱分 抗菌药作用机制抗菌药作用机制l一、抑制细菌细胞壁的合成一、抑制细菌细胞壁的合成l二、影响细菌胞浆膜的通透性二、影响细菌胞浆膜的通透性生理物质生理物质外漏外漏
4、 l三、抑制蛋白质合成三、抑制蛋白质合成 l四、抑制核酸四、抑制核酸(DNA/RNA)合成合成 l五、影响叶酸代谢五、影响叶酸代谢抑制细菌抑制细菌细胞壁细胞壁 干扰核酸干扰核酸的复制的复制作用细菌作用细菌细胞膜细胞膜作用机制作用机制干扰蛋白质干扰蛋白质合成合成氨基糖苷类氨基糖苷类/四环素类四环素类利福霉素利福霉素/博来霉素博来霉素-内酰胺类内酰胺类多烯类、多粘菌素多烯类、多粘菌素 细菌对药物的敏感性较低或不敏感,细菌对药物的敏感性较低或不敏感,致使药物疗效低或无效。致使药物疗效低或无效。分分固有耐药固有耐药和和获得耐药获得耐药l耐药性耐药性 耐药性产生机制:耐药性产生机制:1 1)产生灭活酶产
5、生灭活酶:内酰胺酶,水解内酰胺酶,水解-内酰胺环而内酰胺环而使青霉素灭活;与青霉素使青霉素灭活;与青霉素-内酰胺环结合为无活内酰胺环结合为无活性复合物性复合物2 2)细胞壁或外膜通透性细胞壁或外膜通透性3 3)靶位变化靶位变化:青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白(PBPs)(PBPs)对对-内酰胺类内酰胺类结合减少或产生新的结合减少或产生新的PBPs,PBPs,可使青霉素活性丧失可使青霉素活性丧失4 4)细菌酶系改变、代谢拮抗细菌酶系改变、代谢拮抗5 5)自溶酶减少自溶酶减少大量使用抗生素会带来较强毒副大量使用抗生素会带来较强毒副作用,直接伤害身体,尤其是对作用,直接伤害身体,尤其是对儿童听力。儿童
6、听力。抗生素用多了会使细菌产生耐药抗生素用多了会使细菌产生耐药性,使抗生素药物效果变差,甚性,使抗生素药物效果变差,甚至无效。至无效。抗生素用得过多过滥,会大量杀抗生素用得过多过滥,会大量杀灭体内正常细菌,让致病菌乘虚灭体内正常细菌,让致病菌乘虚而入,可以造成人的死亡。而入,可以造成人的死亡。滥用危害滥用危害我国每年有我国每年有8万人左右直接或万人左右直接或间接死于滥用抗生素。间接死于滥用抗生素。抗生素的诞生,对人类来说本来是抗生素的诞生,对人类来说本来是巨大的福音,但现在似乎又成了一柄巨大的福音,但现在似乎又成了一柄利剑,因为人们过多的使用,甚至滥利剑,因为人们过多的使用,甚至滥用,它面对各
7、种新的细菌却显得越来用,它面对各种新的细菌却显得越来越越“力不从心力不从心”,甚至直接造成人们,甚至直接造成人们身体的伤害,我们如何来认识,来应身体的伤害,我们如何来认识,来应对这一现状呢?对这一现状呢?卫生部合理用药专家委员会委员肖永红卫生部合理用药专家委员会委员肖永红教授教授2007年与同事做了一个调查,结果显年与同事做了一个调查,结果显示:中国每年生产抗生素原料大约示:中国每年生产抗生素原料大约21万吨,万吨,除出口约除出口约3万吨外,在国内使用万吨外,在国内使用18万吨万吨(包括包括医疗与农业使用医疗与农业使用),人均年消费量在,人均年消费量在138克左克左右,是美国人的右,是美国人的
8、10倍。我国平均每年每人要倍。我国平均每年每人要“挂挂8瓶水瓶水”,远远高于国际上,远远高于国际上2.53.3瓶的瓶的水平,我国俨然已成水平,我国俨然已成“吊瓶大国吊瓶大国”。据卫生部调查,在我国住院患者中,据卫生部调查,在我国住院患者中,抗生素的使用率达到抗生素的使用率达到70%,是欧美国家,是欧美国家的两倍。其中外科患者几乎人人都用抗的两倍。其中外科患者几乎人人都用抗生素,比例高达生素,比例高达97%。外科清洁切口手。外科清洁切口手术预防性应用抗生素达到术预防性应用抗生素达到95%,但其实,但其实真正需要使用抗生素的病人还不到真正需要使用抗生素的病人还不到20%。卫生部药政司副司长姚建红日
9、前表示:卫生部药政司副司长姚建红日前表示:抗生素毁掉中国一代人。抗生素毁掉中国一代人。目前,临床上很多严重感染者死亡,多是目前,临床上很多严重感染者死亡,多是因为因为耐药菌感染耐药菌感染,抗生素无效。抗生素的滥,抗生素无效。抗生素的滥用将意味着抗生素时代的结束,人们不得不用将意味着抗生素时代的结束,人们不得不担心在不久的将来,会有一种对所有抗生素担心在不久的将来,会有一种对所有抗生素都具有耐药性的细菌出现,人类将重新回到都具有耐药性的细菌出现,人类将重新回到上个世纪没有抗生素的年代。上个世纪没有抗生素的年代。?不仅临床治疗大量使用抗生素,养殖不仅临床治疗大量使用抗生素,养殖畜牧业也频繁畜牧业也
10、频繁“下药下药”。在我国,。在我国,人与人与动物使用同类抗菌药的现象比较普遍动物使用同类抗菌药的现象比较普遍。当我们吃各种肉类时,这些抗生素会通当我们吃各种肉类时,这些抗生素会通过各种途径在人体内积蓄。因此,就会过各种途径在人体内积蓄。因此,就会出现有些患者本来从没用过某抗生素也出现有些患者本来从没用过某抗生素也会对其产生耐药性的奇怪现象会对其产生耐药性的奇怪现象第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 含有含有-内酰胺环的抗生素内酰胺环的抗生素包括包括:经典:经典:青霉素类,头孢菌素类青霉素类,头孢菌素类 非经典:非经典:碳青霉烯、青霉烯、碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷、单环的氧青霉烷、单环
11、的-内酰内酰胺胺l药物药物 含有含有-内酰胺环的抗生素内酰胺环的抗生素包括包括:经典:经典:青霉素类,头孢菌素类青霉素类,头孢菌素类 非经典:非经典:碳青霉烯、青霉烯、碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷、单环的氧青霉烷、单环的-内酰内酰胺胺l药物药物 NSCONHCH3CH3OCOOHNSCONHCH3CH3OCOOHCH2OCOCH3RR-内酰胺环内酰胺环-内酰胺环的作用内酰胺环的作用1、使化学性质不稳定、使化学性质不稳定 四元环张力较大四元环张力较大 -内酰胺环与其并接的杂环不在同一个平内酰胺环与其并接的杂环不在同一个平面上,因此,面上,因此,其羰基和氮原子上的孤对电子不能其羰基和氮原子上的孤对电
12、子不能很好地实现很好地实现p-共轭共轭,易受亲核性或亲电性试剂,易受亲核性或亲电性试剂的进攻,使的进攻,使-内酰胺环破裂。内酰胺环破裂。2、发挥生物活性的必需基团、发挥生物活性的必需基团 一、青霉素及半合成青霉素类一、青霉素及半合成青霉素类青霉素的发现青霉素的发现 它的研制成功大大增强了人它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力,带类抵抗细菌性感染的能力,带动了抗生素家族的诞生。它的动了抗生素家族的诞生。它的出现开创了用抗生素治疗疾病出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。的新纪元。青霉素通式青霉素通式天然品天然品来源:霉菌属的青霉菌发酵液中提取来源:霉菌属的青霉菌发酵液中提取,天天然青霉素
13、有然青霉素有7种种,以青霉素以青霉素G 为代表为代表。当当R为苄基,即苄青霉素,又称为苄基,即苄青霉素,又称青霉素青霉素G,发,发酵单位高,容易提纯,性质最稳,活性最好,酵单位高,容易提纯,性质最稳,活性最好,临床常用。临床常用。习惯称青霉素习惯称青霉素半合成品半合成品:有三类有三类(耐酸、耐酶和广谱耐酸、耐酶和广谱)CH2CONHNSOHHCOONaCH3CH3COOH青霉素青霉素性质性质l钠盐钠盐(吸湿)(吸湿)l易水解(酸、碱)易水解(酸、碱)l不能口服(水解、开环)不能口服(水解、开环)l热敏感热敏感l制剂粉针制剂粉针性质稳定性性质稳定性l稳定性:稳定性:。稳定性强酸性稳定性强酸性u裂
14、解裂解生成青霉酸和青霉醛酸生成青霉酸和青霉醛酸u重排重排生成青霉二酸生成青霉二酸稳定性弱酸性(稳定性弱酸性(pH4.0)u-内酰胺环首先破裂内酰胺环首先破裂,分解为青霉噻唑酸,加氯化汞,分解为青霉噻唑酸,加氯化汞溶液或加热,可进一步分解为溶液或加热,可进一步分解为D-青霉胺和青霉醛。青霉胺和青霉醛。稳定性碱性或酶稳定性碱性或酶稳定性胺和醇稳定性胺和醇胺和醇向胺和醇向-内酰胺环进攻内酰胺环进攻 生成青霉酰胺生成青霉酰胺 和青霉酸酯和青霉酸酯l金属离子、温度和氧化剂均能催化反应金属离子、温度和氧化剂均能催化反应l以上所有分解或重排产物均无抗菌作用以上所有分解或重排产物均无抗菌作用l1 1)药典采用
15、青霉素酶灭活测定法鉴别。)药典采用青霉素酶灭活测定法鉴别。l2 2)本品水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素白色)本品水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素白色沉淀,该沉淀能溶于醋酸乙酯、乙醇、氯仿、乙沉淀,该沉淀能溶于醋酸乙酯、乙醇、氯仿、乙醚或过量的盐酸。醚或过量的盐酸。l3 3)钠离子的焰色反应。)钠离子的焰色反应。l4)异羟肟酸铁显色反应)异羟肟酸铁显色反应 青霉素在碱性条件下与羟胺作用,生成异羟肟酸青霉素在碱性条件下与羟胺作用,生成异羟肟酸衍生物,异羟肟酸在酸性中与高铁离子生成酒红衍生物,异羟肟酸在酸性中与高铁离子生成酒红色络合物色络合物。鉴别鉴别 代谢代谢 popo:无效:无效 不耐酸不耐酸 i
16、mim:吸收快而完全,:吸收快而完全,30 min30 min达血药浓度峰值,达血药浓度峰值,t t1/21/2 0.5 h 0.5 h 主要分布细胞外液及组织间液主要分布细胞外液及组织间液,脑脊液浓脑脊液浓度低度低,但有炎症时升高但有炎症时升高;主要经尿排泄,与丙磺舒主要经尿排泄,与丙磺舒竞争分泌通道。竞争分泌通道。1.一般认为是一般认为是抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成。细菌细胞。细菌细胞壁的主要成分是具有网状结构的含糖多肽壁的主要成分是具有网状结构的含糖多肽-黏肽,在黏肽转肽酶的催化下,经转肽黏肽,在黏肽转肽酶的催化下,经转肽(交联交联)反应形成网状的细胞壁。反应形成网状的细胞壁
17、。-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素可抑制可抑制黏肽转肽酶黏肽转肽酶,从而阻碍细胞壁的形成,从而阻碍细胞壁的形成,导致细菌死亡。导致细菌死亡。(哺乳动物细胞无细胞壁)哺乳动物细胞无细胞壁)2.革兰阳性菌的细胞壁黏肽含量比革兰阴性菌高,革兰阳性菌的细胞壁黏肽含量比革兰阴性菌高,因此青霉素对革兰阳性菌的活性比较高,也因此青霉素对革兰阳性菌的活性比较高,也即造成其抗菌谱比较窄的原因。即造成其抗菌谱比较窄的原因。【抗菌机理】【抗菌机理】【作用特点作用特点】(1 1)属繁殖期杀菌药,对静止期作用弱。)属繁殖期杀菌药,对静止期作用弱。(2 2)对)对GG菌作用强,对菌作用强,对GG-菌作用弱。菌作用弱。(3
18、3)对人体细胞无影响,对真菌,病毒)对人体细胞无影响,对真菌,病毒无效。无效。青霉素的用途和贮存青霉素的用途和贮存l抗菌谱较窄抗菌谱较窄,主要是抑制或杀灭革兰阳性球菌,主要是抑制或杀灭革兰阳性球菌(葡球菌、链球菌、肺炎球菌等葡球菌、链球菌、肺炎球菌等)及极少数杆菌及极少数杆菌(白白喉杆菌、破伤风杆菌喉杆菌、破伤风杆菌)及螺旋体。对金葡菌耐药。及螺旋体。对金葡菌耐药。临床用于其敏感菌感染(临床用于其敏感菌感染(多数敏感病原体感染的多数敏感病原体感染的首选药)首选药)。l毒副作用小毒副作用小,但有些病例会严重过敏。使用时,但有些病例会严重过敏。使用时,必须先作皮下过敏试验。必须先作皮下过敏试验。l
19、本品本品不耐酸,不能口服不耐酸,不能口服,宜注射给药,宜注射给药(肌注肌注)。l应严封或熔封,在干燥的凉暗处保存。有效期应严封或熔封,在干燥的凉暗处保存。有效期3 3年,超过有效期者,不宜再供药用年,超过有效期者,不宜再供药用u1.高效(高效(对不少感染疗效好,甚至首选对不少感染疗效好,甚至首选)u2.低毒低毒 u3.价廉价廉 天然青霉素天然青霉素优点优点因细菌产生耐药性因细菌产生耐药性 课堂活动课堂活动不可以。不可以。因为青霉素结构中的因为青霉素结构中的-内酰胺环很不稳定,制成内酰胺环很不稳定,制成水针剂易水解开环而失去抗菌活性。所以临床常制水针剂易水解开环而失去抗菌活性。所以临床常制成粉针
20、,注射前用灭菌注射用水现配现用。成粉针,注射前用灭菌注射用水现配现用。讨论:讨论:青霉素不能口服,是否可以制备成水针剂供药用?青霉素不能口服,是否可以制备成水针剂供药用?案例分析案例分析 下列用药合理吗?下列用药合理吗?某女,某女,5050岁,肺部感染,发热数日,并出现代岁,肺部感染,发热数日,并出现代谢性酸中毒。医生拟用青霉素谢性酸中毒。医生拟用青霉素G G钠与钠与5%5%碳酸氢钠合碳酸氢钠合用静滴治疗。试分析该用药是否合理?用静滴治疗。试分析该用药是否合理?分析:不合理。因青霉素在分析:不合理。因青霉素在pHpH低于低于5 5和高于和高于8 8时极易分解失时极易分解失活。处方中两者混合后活
21、。处方中两者混合后pH8pH8,使青霉素,使青霉素G G失效。其他碱性失效。其他碱性注射液,如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等,都不能与青注射液,如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等,都不能与青霉素霉素G G钠合用。青霉素钠合用。青霉素G G钠还不能与下列药物的酸性注射液钠还不能与下列药物的酸性注射液合用:维生素合用:维生素C C、维生素、维生素B B6 6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。半合成青霉素的原料半合成青霉素的原料6-APA6-APACH2CONHONSOHHCOOKCH3CH3H特点:耐酸,
22、不耐酶特点:耐酸,不耐酶SNO CO-NHCOONaCH3CH3CH3NOH2O特点:耐酶,耐酸特点:耐酶,耐酸适应症:耐药金葡菌感染适应症:耐药金葡菌感染阿莫西林(阿莫西林(AmoxicillinAmoxicillin)特点:广谱,耐酸,特点:广谱,耐酸,不耐酶不耐酶CNH2HCONHNSOCOOHCH3CH3RCNH2HOHCCOOHHCSO3HHCCOOHHS(1)(2)(3)(4)(5)苯唑西林钠苯唑西林钠适应症:耐药金葡菌感染适应症:耐药金葡菌感染SNO CO-NHCOONaCH3CH3CH3NOH2O异恶唑异恶唑阿莫西林(阿莫西林(AmoxicillinAmoxicillin)酚羟
23、基酚羟基a-氨基,具茚三酮反应氨基,具茚三酮反应类似肽键,具双缩脲反应类似肽键,具双缩脲反应性质性质性质性质因其存在共同的抗原决定簇因其存在共同的抗原决定簇青霉噻唑青霉噻唑基,因而存在基,因而存在交叉过敏现象交叉过敏现象青霉素类药物临床用青霉素皮试,青青霉素类药物临床用青霉素皮试,青霉素过敏,其他青霉素类药物禁用霉素过敏,其他青霉素类药物禁用 课堂活动课堂活动 因为葡萄糖具还原性且其注射液为弱酸性,两因为葡萄糖具还原性且其注射液为弱酸性,两种因素都会促进氨苄西林的分解,从而降低其抗菌种因素都会促进氨苄西林的分解,从而降低其抗菌作用和增加过敏反应的发生率,所以两者不能混合作用和增加过敏反应的发生率,所以两者不能混合注射。而生理盐水则无上述两种影响因素。注射。而生理盐水则无上述两种影响因素。讨论:讨论:氨苄西林钠为什么不宜与葡萄糖注射氨苄西林钠为什么不宜与葡萄糖注射 液合用,而溶于生理盐水中静滴?液合用,而溶于生理盐水中静滴?NSOCH3CH3COOHHHNHOHNH2