1、浙江大学医学院附属第二医院浙江大学医学院附属第二医院王建安王建安2008年年8月月9日日大出血或严重出血的定义大出血或严重出血的定义血红蛋白下降血红蛋白下降 2 g/dL或至少需输血或至少需输血2个单位或某个重要脏器个单位或某个重要脏器有明显的出血（有明显的出血（颅内、椎管内、眼内、颅内、椎管内、眼内、腹膜后、关节内或心腹膜后、关节内或心包包,或伴发骨筋膜室综合征的肌肉内出血）或致死性的出血或伴发骨筋膜室综合征的肌肉内出血）或致死性的出血出血明显且血红蛋白下降出血明显且血红蛋白下降 5 g/dL 或颅内出血或颅内出血TIMI至少需输血至少需输血2个单位，需要手术治疗，颅内或眼内出血个单位，需要
2、手术治疗，颅内或眼内出血OASIS血流动力学障碍或颅内出血血流动力学障碍或颅内出血GUSTO出血定义出血定义研究名称研究名称ISTH16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%Death/MI1988ASA1992ASA+Heparin1998 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH+Clopidogrel+InterventionWith permission from Christopher Cannon 1988SYNERGY研究中研究中依诺肝素增加了依诺肝素增加了TIMI大出血事件风险大出血事件风险 依诺肝素 UFH(n=4993)(n=
3、4985)P value%GUSTO严重事件严重事件2.72.20.08TIMI大出血大出血-clinical:9.17.60.008 CABG相关相关6.85.90.08 非非CABG相关相关2.41.80.03 H/H*drop15.212.50.001任何全血或红细胞输血任何全血或红细胞输血17.016.00.16颅内出血颅内出血 0.1 0.1NS*H/H:血红蛋白血红蛋白 和或和或 红细胞压积红细胞压积The SYNERGY Trial Investigators et al.JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al.Am Heart J 2005;149:
4、581-90针对针对10,027 例具有高风险心肌缺血并发症的例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者患者给予早期侵入治疗的随机开放研究给予早期侵入治疗的随机开放研究“不仅仅关注疗效和缺血并发症不仅仅关注疗效和缺血并发症同时还要注意到出血引发的相关风险同时还要注意到出血引发的相关风险”Gibbons&Fuster.N Engl J Med 2006;354:1524-7患者年患者年龄龄（岁岁）75输输血率血率根据抗血栓药和抗血小板药的使用情况根据抗血栓药和抗血小板药的使用情况，评价年龄与输血的关系评价年龄与输血的关系:CRUSADE注册研究注册研究The SYNERGY Trial
5、Investigators et al.JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al.Am Heart J 2005;149:581-90UFH 依诺肝素依诺肝素0全部全部n=9978未转换抗凝药未转换抗凝药n=9180转换抗凝药转换抗凝药n=798 5101520患者比例患者比例(%)TIMI大出血大出血针对针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者患者给予早期侵入治疗的随机开放研究给予早期侵入治疗的随机开放研究(n=2074)(n=2063)(n=714)(n=5879)(n=1955)(n=178)普通肝素普通肝素
6、 低分子肝素低分子肝素 血小板糖蛋白血小板糖蛋白(GP)IIb/IIIa 拮抗拮抗剂剂治治疗疗:大出血大出血(%)(n=2073)(n=2327)(n=3998)(n=237)(n=922)Alexander JAMA 2004;294:3108药物剂量与大出血药物剂量与大出血肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)大出血大出血501001502000.020.040.060.08依诺肝素依诺肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠变量变量年龄年龄(每每10岁递增岁递增)女性女性肾功能不全病史肾功能不全病史出血史出血史仅用仅用GP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂经皮介入治疗经皮介入治疗经校正的比经校正的比值比值比1
7、.221.361.532.181.862.24P值值0.00020.01160.00620.0140.001 0.0001Moscucci.Eur Heart J 2003;24:1815非非ST段抬高型段抬高型MI(NSTEMI)患者患者大出血的多变量分析大出血的多变量分析收益收益 血栓事件血栓事件风险风险 出血出血关键影响因素关键影响因素抗栓治疗抗栓治疗:ASA,UFH,LMWH,GP IIb/IIIa,氯吡格雷氯吡格雷,溶栓药溶栓药,联合用药联合用药患者因素患者因素(高龄高龄,肾功能下降等肾功能下降等)操作方式操作方式Moscucci et al.Eur Heart J 2003;24:
8、1815-2324,045 ACS 患者参加患者参加GRACE注册注册*After adjustment for comorbidities,clinical presentation,and hospital therapies*p0.001 for differences in unadjusted death ratesOR(95%CI)1.64(1.18 to 2.28)*0所有所有ACSUANSTEMI STEMI10203040*5.118.63.016.15.315.37.022.8院内死亡率院内死亡率(%)院内大出血院内大出血Yes NoRao et al.Am J Cardi
9、ol 2005;96:1200-1206N=26,452 ACS患者来自患者来自GUSTO IIb,PURSUIT和和PARAGON A&B研究研究Log-rank p values are 0.0001 for all 4 categories,0.20 for no bleeding vs.mild bleeding,0.0001 for mild vs.moderate bleeding,and 0.001 for moderate vs.severe bleeding.Adjusted HR(95%CI)%Death2.9%1.03.5%1.6(1.3-1.9)5.9%2.7(2.3-
10、3.4)25.7%10.6(8.3-13.6)GUSTO 出血出血无无轻度轻度中度中度重度重度0510152025300.700.750.800.850.900.951.00存活天数存活天数累积存活率累积存活率(%)Rao et al.Am J Cardiol 2005;96:1200-1206N=26,452 ACS患者来自患者来自GUSTO IIb,PURSUIT 和和PARAGON A&B研究研究未调整死亡率未调整死亡率 调整的调整的 HR(95%CI)无出血无出血5.2%(983/18,886)1.0轻度出血轻度出血6.3%(273/4358)1.4(1.2-1.6)中度出血中度出血9
11、.9%(253/2566)2.1(1.8-2.4)重度出血重度出血35.1%(107/305)7.5(6.1-9.3)Hazard RatioGUSTO 出血出血-5151510Rao et al.Am J Cardiol 2005;96:1200-1206操作相关操作相关 GUSTO 出血出血操作无关操作无关 GUSTO 出血出血死亡风险死亡风险(Hazard Ratio)无无1.0轻度轻度1.3重度重度16.505201015无无1.0轻度轻度2.1中度中度2.5重度重度10.9中度中度3.7N=26,452 ACS患者来自患者来自GUSTO IIb,PURSUIT 和和PARAGON A
12、&B研究研究Eikelboom Circulation 2006;114:774-782;published online August 14 2006 风险风险 5倍倍 0246810 12 14051015202530出血出血未出血未出血累计累计事件发生率事件发生率(%)33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天天风险患者例数风险患者例数未出血未出血出血出血Rao et al.JAMA 2004;292:1555-62N=24,112 ACS患者患者 来自来自GUSTO IIb,PURSUIT 和和 PARAGON研究
13、研究*Adjusted for baseline characteristics,bleeding and transfusion propensity and nadir hematocritHR=3.94*;95%CI:3.26 to 4.7530天死亡率天死亡率输血输血未输血未输血累积死亡率累积死亡率(%)Log-rank p0.00100.020.040.060.080.1051015202530天天8.00%3.08%院内死亡院内死亡 30天内死亡天内死亡 6个月内死亡个月内死亡危险因素或诱发因素危险因素或诱发因素停药或减量停药或减量明确减少出血的药物（明确减少出血的药物（GI出血应
14、用出血应用PPI）特异性拮抗药物特异性拮抗药物 华法林华法林 维生素维生素K(INR)肝素肝素 100u鱼精蛋白鱼精蛋白1mg 低分子肝素低分子肝素?鱼精蛋白只中和低分子肝素鱼精蛋白只中和低分子肝素60的抗因子的抗因子Xa活活性性 ACCP7:低分子肝素低分子肝素8小时小时,100抗因子抗因子Xa单位单位=1mg鱼鱼精蛋白精蛋白 出血继续出血继续,100抗因子抗因子Xa单位单位=0.5mg鱼精蛋白鱼精蛋白 促进凝血活性的止血药促进凝血活性的止血药 维生素维生素K、醋酸去氨加压素、巴曲酶（立止血）、硫酸鱼精醋酸去氨加压素、巴曲酶（立止血）、硫酸鱼精蛋白蛋白抗纤溶药抗纤溶药 氨基已酸、氨甲苯酸、止
15、血芳酸、氨甲环酸、抑肽酶氨基已酸、氨甲苯酸、止血芳酸、氨甲环酸、抑肽酶血管止血药血管止血药 酚磺乙胺、止血敏酚磺乙胺、止血敏、安洛血（卡络柳钠）、芦丁、安洛血（卡络柳钠）、芦丁局部止血药局部止血药 凝血酶、氧化纤维素、吸收性明胶海绵凝血酶、氧化纤维素、吸收性明胶海绵全血与新鲜冷冻血浆全血与新鲜冷冻血浆凝血酶原复合物凝血酶原复合物凝血因子凝血因子血小板浓缩液血小板浓缩液磺达肝癸钠磺达肝癸钠2.5 mg s.c.od up to 8 days随机化随机化依诺肝素依诺肝素1 mg/kg s.c.bid for 2-8 days1 mg/kg s.c.od if ClCr30mL/min1.Miche
16、langelo OASIS 5 Steering Committee.Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102.OASIS 5 Investigators.N Engl J Med 1464-76 纳入统计分析纳入统计分析 20,066(99.9%)第第9天失访天失访9:磺达肝癸钠磺达肝癸钠:n=7 依诺肝素依诺肝素:n=5阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂抑制剂 根据当地实际情况制定导管根据当地实际情况制定导管/PCI计划计划 OASIS5研究治疗研究治疗9天的大出血风险天的大出血风险磺达肝癸钠与依诺肝素相比，降低大出血风险磺达肝癸
17、钠与依诺肝素相比，降低大出血风险48%48%时间（天）时间（天）累计风险累计风险0.00.010.020.030.040123456789风险比风险比 0.53 95%CI 0.45-0.62 P25%或血红蛋白或血红蛋白 8g/L 的患者输血的患者输血(I-C)。Jean-Pierre Bassand,et al.Eur Heart J(2007)28,15981660ACS治疗应综合考虑缺血与出血的风险治疗应综合考虑缺血与出血的风险出血风险与年龄、性别、体重、肌苷清除率等相关出血风险与年龄、性别、体重、肌苷清除率等相关ACS患者大出血与死亡率密切相关患者大出血与死亡率密切相关制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内 合理选择低出血风险的药物、联合用药和非药物方法合理选择低出血风险的药物、联合用药和非药物方法
