1、BRCA流行病学数据1BRCA检测意义2BRCA数据及技术解读3总结及展望4Company Logo01PART ONEBRCA1Miki et al,Science,1994Chr17BRCA1:17q2124个外显子（22个编码区）蛋白产物：1863个氨基酸构成第11号外显子负责近60%编码区。BRCA1基因BRCA2Wooster et al,Nature,1995Chr13BRCA2:13q12-1327个外显子（26个编码区）蛋白产物：3418个氨基酸构成第10、11号外显子负责仅60%编码区抑癌基因抑癌基因 参与DNA同源重组和损伤修复，维持基因组稳定性 调控细胞周期突变导致抑癌功
2、能丧失或减弱突变导致抑癌功能丧失或减弱 突变结果主要造成蛋白截短，介导同源重组功能丧失，损伤修复能力下降，累积基因组不稳定性，诱发肿瘤。Cancer Sci 2004;95:866871StableStablegenome genome UnstableUnstablegenome genome Yes NoBRCA1/2是主要的遗传性乳腺癌和卵巢癌易感基因1177例MD Anderson 癌症中心1997-2013基因咨询人群回顾性分析993例除外184例重复癌BRCA1突变587例BRCA2突变406例58.830.310.9乳腺癌345例卵巢癌178例乳腺癌246例卵巢癌87例其他64例
3、其他73例60.621.418皮肤癌/黑色素瘤结直肠癌白血病甲状腺癌胰腺癌子宫癌脑和CNS恶性肿瘤霍奇金淋巴瘤结直肠癌皮肤癌/黑色素瘤甲状腺癌胰腺癌脑和CNS恶性肿瘤非霍奇金淋巴瘤口腔癌前列腺癌宫颈癌胃癌肺癌口腔癌食管癌骨髓瘤胃癌胰腺癌前列腺癌宫颈癌肺癌胃癌白血病子宫癌Jacqueline Mersche et al.Cancer 2014BRCA突变的流行病学1177例样本的回顾性研究：多种恶性肿瘤中均存在46%52%48%12%6%10%5%2%4%37%40%38%0%20%40%60%80%100%120%BRCA1 BRCA2 BRCA1/2BCOC BOC Unaffected超过
4、60%的BRCA1/2胚系突变携带者罹患乳腺癌和卵巢癌JAMA.2015;313:1347-1361.患者来源新加坡，大部分是华裔6%17%16%61%印度人马来人其他民族华人359例1992-1996/2002-2006/2001-2016具有乳腺癌和/卵巢癌/早发乳腺癌史BRCA突变非突变12.5%87.5%Edward S.Y.Wong et al.PLOS ONE 2015具有乳腺癌/卵巢癌家族史/早发乳腺癌的患者BRCA的突变频率：12.5%亚裔人群乳腺癌/卵巢癌BRCA突变率系列13.916.92012.226.730.29.1105.2总体有家族史有家族史且发病年龄小于50y双侧
5、乳腺癌双侧乳腺癌且早发（40y）双侧乳腺癌且有家族史三阴性乳腺癌三阴性且发病年龄小于50y的单BRCA1突变无家族史且早发（2012.226.730.29.1105.20.00 5.00 10.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00 BRCA1/2突变携带率(%)Juan Zhang et al.Springer Science 2016人群类型中国人群（5931）例乳腺癌患者BRCA1/2突变携带率1.中国人群乳腺癌中BRCA突变携带率3.9%；2.有家族史的突变率最高（16.9%）；尤其是有家族史的50岁以下发（20%）；3.没有家族史的早发乳腺癌（40岁发病）的
6、突变率5.2%；Annals of Oncology 26:523528,2015doi:10.1093/annonc/mdu559三阴性乳腺癌BRCA的突变率卵巢癌患者BRCA1/2突变携带率文献BRCA突变比例NWalsh et al23%82/360Alsop et al14.10%141/1001Heo et al23.50%70/298卵巢癌患者携带BRCA突变比例占14.1-23.5%Walsh T et al,PNAS,November 1,2011Alsop K et al，JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY，2012Heo EJ et al，J Meno
7、pausal Med 2013Kathryn Alsop et al.J Clin Oncol 2012非粘液性卵巢癌病理类型非粘液性卵巢癌病理类型BRCA1/2基因突变比例基因突变比例卵巢浆液性癌16.6%（118/709）其中高级别浆液性卵巢癌22.6%（98/433）卵巢透明细胞癌6.3%（4/63）卵巢子宫内膜样癌8.4%（10/119）其它8.2%（9/110）卵巢上皮性癌占卵巢恶性肿瘤85%-90%，其中浆液性囊腺癌占上皮性癌的75%BRCA1/2基因突变比例在不同卵巢癌类型中各异 胰腺癌被报道为第三常见的与BRCA基因相关的恶性肿瘤 7%的胰腺癌患者存在BRCA1/2胚系突变 根
8、据已有文献报道，胰腺癌中的BRCA突变发生率 散发性胰腺癌：5.5-21.6%遗传性胰腺癌：4.9%-26%Guopei Luo,Yu Lu et al.Taylor&Francis Group胰腺癌中的BRCA突变 BRCA2突变被认为与胰腺癌发病关系更为密切 BRCA2突变携带者罹患胰腺癌的风险较标准人群可增加2.13-21.7倍 BRCA1突变携带者罹患胰腺癌的风险增加0-4.11倍Colin C.Pritchard,et al.N Engl J Med 2016基因基因基因突变携带率基因突变携带率占总基因占总基因突变比例突变比例BRCA10.9%（6/692）7%BRCA25.3%（6
9、7/692）44%BRCA2突变最为常见突变最为常见692692例转移性前列腺癌的生殖细胞例转移性前列腺癌的生殖细胞DNADNA多重序列分析多重序列分析前列腺癌中的BRCA突变BRCABRCA突变者占比突变者占比20%20%MC Cancer 2009,9:86 doi:10.1186/1471-2407-9-86Received:11 June 20080102030405060入组人群入组人群BRCA1/2突变者突变者三阴性乳腺癌，无论是否有家族史，BRCA检测均有意义Company Logo02PART TWO复发风险预后指标用药指导：1.化疗：铂类、蒽环2.PARP抑制剂手术方式（乳腺
10、癌）筛查指导预防性手术预防性用药预后评估预后评估BRCA突变与癌症发生的关系肿瘤类型基因突变例数预期发病例数SIR95%置信区间P女性乳腺癌BRCA13459.34936.90233.110-41.0090.001BRCA22468.88527.68824.336-31.3730.001卵巢癌BRCA11781.28139.115119.427-161.1220.001BRCA2871.161474.92660.011-92.4220.001胰腺癌BRCA2190.87421.74513.096-33.960.001BRCA140.8464.731.273-12.110.024皮肤癌/黑色素瘤
11、BRCA192.7173.3121.511-6.2880.004前列腺癌BRCA271.4324.891.959-10.0750.002Jacqueline Mersche et al.Cancer 2014BRCA突变与多种恶性肿瘤的发病风险有关BRCA突变情况对不同类型肿瘤发病的影响（n=1072）注：1、仅列举存在统计学意义的癌种 2、SIR：标准化发病率比女性乳腺癌患者中BRCA突变的流行病学寻找乳腺癌突变簇及卵巢癌突变簇分析BRCA基因突变类型及功能分析BRCA基因功能性结构域估测发病率BRCA1突变携带者至70岁是乳腺癌累积发病风险为59%当存在特殊突变类型如非同义突变及与德系犹太
12、人相关的始祖突变是，BRCA1突变携带者至70岁的乳腺癌累积发病风险增加至69%（95%CI，56-83%），相对发病风险增加1.4倍JAMA.2015;313(13):1347-1361至70岁，乳腺癌的患癌风险BRCA1 37.9%BRCA2 36.5%普通群体：3.6%1备注：1、Beijing Municipal Peoples Government(2013)Beijing municipal health and population health report.Lu Yao et al，Breast Cancer Res Treat 2016中国健康人群携带BRCA1/2突变罹患
13、乳腺癌的风险遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）：1971年首次被提出，由BRCA1或BRCA2胚系突变所致的一组临床综合征，突变携带者罹患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的终生风险随年龄增加 BRCA1/2突变携带者乳腺癌及卵巢癌的累及发病率Lynn C.Hartmann，et al.N Engl J Med,2016537名携带BRCA1或BRCA2的健康人群BRCA1至80岁，乳腺癌的累及发病风险率为67%，卵巢癌为45%BRCA2至80岁，乳腺癌的累及发病风险率为66%，卵巢癌为12%遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）与BRCA突变家族中有已知的BRCA1/2有害突变早发性乳腺癌（=
14、45岁）乳腺癌（=50岁，至少2个原发病灶）乳腺癌（任意年龄），且有家族史三阴性乳腺癌(BRCA2BRCA胚系突变增加乳腺癌患者对侧乳腺癌复发风险，且BRCA1高于BRCA2。对侧对侧BC继发继发OC乳腺癌患者继发卵巢癌的10年累积风险BRCA1突变高于BRCA2突变。BRCA阳性的乳腺癌患者10-20年生存率I期或II期BRCA阳性乳腺癌患者术后0-20年，相比未行手术者，双侧乳房切除患者的死亡率下降48%；术后10-20年，相比未行手术者，双侧乳房切除患者的死亡率下降80%。双侧乳房切除显著降低BRCA阳性乳腺癌患者死亡率BMJ2014(Published 11 February,2014
15、)保乳治疗相对禁忌症：已知乳腺癌遗传易感性强(如BRCA1突变)，保乳后同侧乳房复发风险增加的患者。保乳治疗前的术前谈话：有乳腺癌家族史或乳腺癌遗传易感(如BRCA1、BRCA2或其他基因突变)者，有相对高的同侧乳腺复发或对侧乳腺癌风险。BRCA1突变的乳腺癌患者不适宜做保乳手术BRCA突变乳腺癌对铂类治疗的pCR为47%，BRCA突变TNBC对铂类的pCR为56%，高于野生型的33%。2013 ASCO Annual Meeting吉西他滨+卡铂（GC）BRCA1突变的乳腺癌患者对铂类更敏感 J Clin Oncol 2010；28:375-379.BRCA1突变的乳腺癌患者对顺铂更敏感 1
16、02名BRCA1阳性乳腺癌患者接受新辅助化疗，相比其它化疗而言，接受顺铂治疗的BRCA1乳腺癌患者表现出83%的pCRs。相比散发乳腺癌患者，BRCA2突变的患者对一线化疗尤其是蒽环类敏感，表现出明显更高的OR、更长的PFS和OS，BRCA2突变的患者在PFS上也有优势。BRCA2突变的乳腺癌患者对蒽环类更敏感 Trevio L R,Shimasaki N,Yang W,et al.Germline genetic variation in an organic anion transporter polypeptide associated with methotrexate pharmac
17、okinetics and clinical effectsJ.Journal of clinical oncology,2009,27(35):5972-5978.PARP抑制剂-奥拉帕尼对BRCA突变的乳腺癌患者有效 TNT Refines Platinum Use in TNBC ER-,ER-,PgRPgR-/BRCA/BRCA未突变未突变&HER2-or&HER2-or BRCA 1/2BRCA 1/2突变突变 局部转移或复发的患者排除以下:辅助紫杉v化疗：12 months 曾用过铂类治疗 非蒽环类治疗的患者分组分型:BRCA 1/2 突变患者 基底细胞样型乳腺癌(PAM50 an
18、d IHC)同源重组缺陷（HRD）卡铂卡铂(C)(C)AUC 6 q3w,6 cycles多西他赛多西他赛(D)(D)100 mg/m2 q3w,6 cycles多西他赛多西他赛(D)(D)100 mg/m2 q3w,6 cycles卡铂卡铂(C)(C)AUC 6 q3w,6 cyclesOn progression,crossover if appropriateOn progression,crossover if appropriateTutt et al,San Antonio Breast Cancer Symposium,2014PFSPFS多西他赛多西他赛卡铂卡铂P P*Valu
19、e Value胚系BRCA 1/2 突变突变4.8 ms6.8 ms6.8 ms0.03BRCA 1/2 未突变4.6 ms3.1 ms客观缓解率（OR）多西他赛卡铂P Value胚系BRCA1/2突变(N=43)33.3%68.0%0.03BRCA 1/2 未突变(N=273)36.6%28.1%0.16卡铂（C)对比多西他赛（D）用于转移性或局部进展性三阴型或BRCA1/2突变乳腺癌III期随机对照研究Tutt et al,San Antonio Breast Cancer Symposium,2014ASCO2014 铂类单药治疗转移性三阴性乳腺癌疗效的预测因素BRCA1/2突变的转移性
20、三阴乳腺癌接受铂类化疗显示出更高的客观缓解率，达到54.5%；野生型RR只有19.7%。J Clin Oncol 2015；33.Epub三阴性乳腺癌BRCA1/2突变人群对铂类敏感研究显示BRCA1携带者在新辅助化疗后的疾病病理缓解率达到53.8%；Annals of Oncology 26:523528,2015doi:10.1093/annonc/mdu559Published online 5 December 2014三阴性乳腺癌患者中三阴性乳腺癌患者中BRCA1BRCA1携带者和非携带者对新辅助化疗的反应携带者和非携带者对新辅助化疗的反应中国女性三阴性乳腺癌BRCA1突变人群治疗指
21、导蒽环类组中457人使用基于蒽环类化疗方案，BRAC突变组pCR高达57.1%，非突变组仅29%紫杉醇卡铂组159人中，94人仅接受紫杉醇弹药化疗，49人接受紫杉醇联合卡铂，16人使用多西紫杉醇联合环磷酰胺。突变组与未突变组没有明显差异BRCA突变的TNBC中位无进展生存期有明显的优势，为109天，BRCA野生型和总TNBC的中位无进展生存期为54天。奥拉帕尼在三阴性乳腺癌的多中心开放性II期临床试验奥拉帕尼在BRCA突变的三阴性乳腺癌有更长的PFS肿瘤反应率：总体26.2%，卵巢癌 31.1%,乳腺癌12.9%,胰腺癌21.7%,前列腺癌50.0%；8周的疾病稳定率：总体42%，卵巢癌 40
22、%,乳腺癌47%,胰腺癌35%,前列腺癌25%；奥拉帕尼对BRCA胚系突变的晚期癌症有不同程度的疗效奥拉帕尼治疗298名晚期癌症患者的多中心II期临床研究Bella Kaufman,Ronnie Shapira-Frommer,et al.Olaparib Monotherapy in Patients With Advanced Cancerand a Germline BRCA1/2 MutationJ.Journal of clinical oncology,2015，33:244-250.中位无进展生存期：卵巢癌 7个月，乳腺癌3.4个月，胰腺癌4.6个月，前列腺癌7.2个月；中位总生
23、存期：卵巢癌16.6个月，乳腺癌11个月，胰腺癌9.8个月，前列腺癌18.4个月。Bella Kaufman,Ronnie Shapira-Frommer,et al.Olaparib Monotherapy in Patients With Advanced Cancerand a Germline BRCA1/2 MutationJ.Journal of clinical oncology,2015，33:244-250.BRCA胚系突变晚期癌症经奥拉帕尼治疗后的PFS和OS奥拉帕尼治疗298名晚期癌症患者的多中心II期临床研究化疗方案BRCA状态对BC疗效的影响（现有的临床证据）铂类回顾
24、性研究：BRCA1突变者 顺铂组 pCR 83%（n=12），显著高于蒽环紫衫组 17%（n=76）。前瞻性研究：BRCA1突变者（n=25），顺铂 pCR+cCR=72%蒽环类新辅助化疗回顾性研究：pCR BRCA1（n=15）53%；BRCA2（n=5）0%；对照（n=57）14%；mBC回顾性研究：接受蒽环或CMF，与散发组（n=121）比较，BRCA2（n=28）突变者ORR更高(89%vs.50%），中位PFS（11.4m vs 6.7m）和OS（19.3m vs 13.6m）更好；BRCA1（n=93）看到了升高的ORR（66%）和PFS(7.6m)趋势紫衫类mBC回顾性研究：与对
25、照组相比，HR 阴性 BRCA1 携带者ORR更低(42%vs.20%),但是HR阳性BRCA2携带者对紫衫的反应更好(89%vs.38%)Breast Cancer Res Treat(2012)135:355366；The Oncologist2013;18:909916（1 1）BRCA1/2突变与突变与BC化疗效果化疗效果BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效评价内分泌方案内分泌方案BRCA状态对状态对BC疗效的影响疗效的影响双侧卵巢切除术双侧卵巢切除术提高提高BC生存获益：生存获益：降低降低all-cause死亡率死亡率70%(HR 0.3,95%CI,0.170.52),降低降低BC
26、相关死亡率相关死亡率65%(HR 0.35,95%CI,0.190.67)，降低降低OC相关死亡率相关死亡率90%（HR 0.1,95%CI,0.010.42)TAMTAM能降低能降低BRCA突变者同侧或对侧乳腺复发率；但突变者同侧或对侧乳腺复发率；但是小样本回顾性研究提示是小样本回顾性研究提示BRCA突变相关的早期突变相关的早期BC接接受受TAM治疗的治疗的OS低于散发性乳腺癌低于散发性乳腺癌AI尚无临床证据尚无临床证据Cancer J.2011 November;17(6):492499（2 2）BRCA1/2突变与突变与BC内分泌治疗效果内分泌治疗效果BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效
27、评价（3）BRCA突变突变BC接受双侧乳房切除术的长期生存率显著高于单侧乳房切除术接受双侧乳房切除术的长期生存率显著高于单侧乳房切除术BMJ 2014;348:g226390例例 I期或期或II期乳腺癌患者，期乳腺癌患者，BC家族史，携带家族史，携带BRCA突变，突变，1977-2009年确诊，中位随访时间年确诊，中位随访时间14.3年年20年生存率年生存率Adjusted HR*双侧乳房切除术双侧乳房切除术（包含先后实施单侧（包含先后实施单侧+对侧乳对侧乳房切除术）房切除术）（N=181）88%（95%CI 83%93%）0.52（95%CI 0.29-0.93，P=0.03）单侧乳房切除术
28、单侧乳房切除术（N=209）66%（95%CI 59%73%）*调整年龄，诊断时间，治疗和其他预后因素后调整年龄，诊断时间，治疗和其他预后因素后BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效评价BRCA1突变为保乳手术相对禁忌症。双侧乳房切除显著降低BRCA阳性乳腺癌患者死亡率手术手术化疗化疗靶向药物靶向药物铂类：BRCA突变乳腺癌。蒽环：BRCA2突变乳腺癌患者对蒽环更为敏感。TNBC患者新辅助对蒽环更为敏感。Company Logo03PART THREEBRCA检测报告 有害（致病）突变：有害（致病）突变：已经被证明引起癌症风险提高的突变，通常是那些阻止细胞合成必需蛋白的移码突变；未知功能的突变（
29、未知功能的突变（VUSVUS）：）：突变引起的效应未知，很多新发现的突变最初都归为此类，随着研究的进行，会被重新归类；无害（良性）突变无害（良性）突变:同义突变或已被证明无害的突变。突变的分类恶性突变的判断标准Hum Nytat.2010 March:31(3)仅检测已知的始祖突变或仅检测已知的始祖突变或“热点热点”突变突变假阴性，必须对全编码区进行假阴性，必须对全编码区进行测序，才不会漏掉低频与未知突变。测序，才不会漏掉低频与未知突变。变异类型多：无义突变、移码突变、非移码插入、非移码缺失、错义突变、同义突变、剪接位点突变，以及大片段的缺失或重排等 变异位点多：已知涉及到近4000个变异位点
30、，突变分散遍布于各个外显子 新突变比例高，没有证据表明存在突变热点区域，只存在少数几个相对高频的变异位点。BRCA1/2突变特点测序方法测序方法SangercGH二代测序（二代测序（NGS）模式单个反应杂交芯片大规模平行测序读长与精确度读长长，最精确（金标准）探针序列确定读长短，测序深度保障精度检测位点热点突变区热点突变区外显子区已知突变可检测，可检测可检测未知突变可检测不可检测可检测适用通量低，适合检测短基因序列和验证。高通量，适合检测SNP和染色体倍性高通量，适合全基因组分析，对生物信息学要求高高通量时成本高低低BRCA1编码区长度5kb，BRCA2编码区10kb，属于长基因，突变频发且类型多样，适合二代NGS测序检测。DNADNA测序技术的比较测序技术的比较NGS技术是BRCA1/2检测最佳选择Company Logo04PART FOURNCCN、ESMO、CACA、NICE、SGO、ESGO、USPSTF年轻的、三阴性乳腺癌患者两个原发病灶的乳腺癌患者上皮卵巢癌患者有家族史的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌患者及普通人群有意愿做保乳手术的患者。普媚妍适应人群2019POWERPOINTSUCCESS2022-8-82019THANK YOUSUCCESS2022-8-8
