1、“H H型型”高血压高血压研究进展与治疗对策研究进展与治疗对策新指南新指南 新观点新观点 新理念新理念 高Hcy血症 中华心血管病杂志2011，7：586主要内容主要内容一、心血管病的中国现象一、心血管病的中国现象二、二、HcyHcy与高血压及心脑血管疾病与高血压及心脑血管疾病三、三、H H型高血压的治疗对策型高血压的治疗对策心脑血管病的中国现象心脑血管病的中国现象SOURCE:CDC/NCHS,National Vital Statistics SystemChartbookHealth,United States,2008.Lisheng Liu,Cardiovascular diseas
2、es in China,Biochem.Cell Biol.85:157163(2007)Stroke1950196019701980199020002005Year10010Mortality(1/100,000(logscale)CHD19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USAStrokeCHD47China21113854美国近美国近5050年来，脑卒中和冠心病大幅下降，中国却大幅攀升！年来，脑卒中和冠心病大幅下降，中国却大幅攀升！美国冠心病远远多于脑卒中，但中国脑卒中却远远多于冠心病！美国冠心病远远多于脑卒中，但中国脑
3、卒中却远远多于冠心病！亚太地区脑卒中发生率亚太地区脑卒中发生率(2002)(2002)127.6127.6105.9105.997.397.372.672.668.468.465.565.557.057.056.356.343.243.242.442.441.041.039.939.931.031.0020406080100120140ChinaJapan South KoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidence per 100,000Reference:Atla
4、s of Heart Disease and Stroke.MacKay J and Mensah G.2004.Geneva.WHO.Figures are not age-adjusted.All ages includedJAMA.2004 Jun 2;291(21):2591-9 202020206 67 73 339399 93 34 44 45 554544 41 11 1353513134 44 42 24 4010203040506070(%)CHDCHD缺血性卒中缺血性卒中出血性卒中出血性卒中CVDCVD高血压高血压吸烟吸烟高高 TCTC低低 HDLHDL糖尿病糖尿病肥胖肥胖
5、高血压是心脑血管疾病首位危险因素高血压是心脑血管疾病首位危险因素我国我国2次高血压患者次高血压患者知晓率、治疗率和控制率调查知晓率、治疗率和控制率调查n=950356 15岁岁n=272023 18岁岁我国我国15组人群组人群知晓率、治疗率和控制率变化知晓率、治疗率和控制率变化知晓率知晓率 治疗率治疗率 控制率控制率 近近20年来，我国高血压患者的年来，我国高血压患者的检出，治疗和控制都取得了显著的进步检出，治疗和控制都取得了显著的进步中华心血管病杂志2011，7：5861984年年中国脑卒中发生率以每年8.7%8.7%的速度增加2004年年8.7%/年Zhao et al,Stroke,20
6、08(国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果)近近20年来，我国年来，我国脑卒中发生率高速攀升脑卒中发生率高速攀升高血压防治的最终目标：最大限度地减少心脑血管事件的发生：冠心病事件 脑卒中事件降压不是唯一目标！80%80%以上的高血压人群是多种危险因素并存以上的高血压人群是多种危险因素并存4 4个或以上个或以上1212%3 3个个20%20%无无1717%1 1个个2727%女性女性2 2个个2424%4 4个个或以上8 8%3 3个个2222%无1919%1 1个个2626%男性男性2 2个个2525%Am J Hypertens 2000;13(suppl 1):S3-S
7、10高血压是一种高血压是一种“心血管综合征心血管综合征”。应根据心血。应根据心血管总体风险，决定治疗措施。应关注对多种心管总体风险，决定治疗措施。应关注对多种心血管危险因素的综合干预。血管危险因素的综合干预。中国特点 更应重视脑卒中防治为主 对比观察美国美国中国中国高血压32%19%高胆固醇血症31%3%糖尿病24%10%同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（HcyHcy）10-12mol/L15mol/L关注中国高血压人群血管危险因素关注中国高血压人群血管危险因素高同型半胱氨酸高同型半胱氨酸SOURCE:CDC/NCHS,National Vital Statistics SystemReport o
8、n Cardiovascular Diseases in China(2008-2009)N Engl J Med 2006;2010；北京大学学报；北京大学学报(医学版医学版)2007(39)同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（HcyHcy）历史）历史 19311931年由年由VigneaudVigneaud首首次从膀胱结石中分离次从膀胱结石中分离得到。得到。19551955年获得了年获得了诺贝尔化学奖。诺贝尔化学奖。19691969年，年，McCullyMcCully从病从病理上发现理上发现HcyHcy代谢酶缺代谢酶缺陷的小孩动脉内有纤陷的小孩动脉内有纤维性斑块，弹性消失。维性斑块，弹性消失。70
9、70年代，他通过动物年代，他通过动物模型证实可模型证实可HcyHcy导致类导致类似血管损害。似血管损害。Hcy “二十一世纪的胆固醇二十一世纪的胆固醇”高高Hcy的致病机制的致病机制血管损伤机制：血管损伤机制：氧化应激反应，氧化应激反应，导致内皮细胞和导致内皮细胞和内质网损伤内质网损伤破坏机体凝血和破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，纤溶之间的平衡，使机体处于血栓使机体处于血栓前状态前状态 引起血管平滑肌引起血管平滑肌细胞的增殖和胶细胞的增殖和胶原的合成原的合成Stroke.2004;35:345-347.19691969冠状动脉冠状动脉脑膜血管脑膜血管眼底血管眼底血管外周静脉外周静脉HcyHcy水
10、平与冠心病患者生存率密切相关水平与冠心病患者生存率密切相关冠动脉造影冠动脉造影例数例数年龄年龄血浆血浆HcyP值值正常正常1652.12.610.590.430.02单支病变单支病变2947.11.615.21.81=0.16双支病变双支病变3554.71.617.412.030.053支病变支病变3755.91.419.491.9810 mol/L BMJ,2002;325;1202-1206与冠心病比较，与冠心病比较，HcyHcy与脑卒中关联更为密与脑卒中关联更为密阜外医院人群跟踪研究阜外医院人群跟踪研究临床内科杂志临床内科杂志 2009;26:666-668l18231823例初发卒中，
11、例初发卒中，4.54.5年随访年随访l校正年龄、性别、吸校正年龄、性别、吸烟、饮酒等传统危险烟、饮酒等传统危险因素因素l高高hcyhcy显著增加初发显著增加初发脑卒中患者脑卒中患者脑卒中复脑卒中复发发风险风险 74%74%Stroke reduction generally was found in trials in which the duration of treatment exceeded 3 years,the decrease in plasma homocysteine concentration was 20%,the region did not fortify diet
12、with folate,and participants had no prior history of stroke.20082008年欧洲将高同型半胱氨酸血症及其干预写入卒中指南年欧洲将高同型半胱氨酸血症及其干预写入卒中指南项目背景In a meta-analysis of clinical trials evaluating the efficacy of folate supplementation for stroke prevention,folate was associated with an 18%reduction(RR,0.82;95%CI,0.68 to 1.00;P0
13、.045)in primary stroke risk.378 supplementation also appeared to be beneficial for stroke prevention in patients receiving folate for 36 months,cases with 20%reduction in homocysteine,and in populations without folate grain supplementation.378.Wang X,Qin X,Demirtas H,Li J,Mao G,Huo Y,Sun N,Liu L,Xu
14、X.Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention:a meta-analysis.Lancet.2007;369:1876 1882.20102010年年4 4月美国将高同型半胱氨酸血症月美国将高同型半胱氨酸血症及干预写入卒中二级预防指南及干预写入卒中二级预防指南Summary and GapsHyperhomocysteinemia is associated with an increased risk of stroke.The results of trials that have examined the ef
15、fect of homocysteine-lowering therapy with B-complex vitamins on risk of stroke are inconsistent.Stroke reduction generally was found in trials in which the duration of treatment exceeded 3 years,the decrease in plasma homocysteine concentration was 20%,the region did not fortify diet with folate,an
16、d participants had no prior history of stroke.Better understanding of the mechanisms through which homocysteine causes atherosclerosis may enable identification of more targeted and effective therapies to reduce risk of stroke in patients with elevated homocysteine levels.RecommendationThe use of th
17、e B-complex vitamins,pyridoxine(B6),cobalamin(B12),and folic acid,might be considered for prevention of ischemic stroke in patients with hyperhomocysteinemia,but its effectiveness is not well established(Class IIb;Level of Evidence B).20102010年年1212月美国将高同型半胱氨酸血症及干预写月美国将高同型半胱氨酸血症及干预写入卒中一级预防指南入卒中一级预防指
18、南高高HcyHcy与高血压显著的协同危害与高血压显著的协同危害增加血管性疾病风险增加血管性疾病风险2828倍倍0 05 510101515202025253030ReferenceReferenceCholesterolCholesterolSmokingSmokingHypertensionHypertension No Elevated Fasting Homocysteine No Elevated Fasting Homocysteine Elevated Fasting Homocysteine Elevated Fasting HomocysteineRisk FactorsRis
19、k Factors Relative Risk(VascularRelative Risk(Vascular Disease)Disease)JAMA.1997;277:1775-1781Cell Biochem Biophys.2010 ;57:4958CSE:胱硫醚胱硫醚 裂解酶裂解酶HCYHCY和半胱氨酸竞争和半胱氨酸竞争CSECSE酶酶，导致，导致H H2 2S S的含量降低，的含量降低，继而：继而：活化血管内皮活化血管内皮ACEACE促进细胞内肾素合成促进细胞内肾素合成促进肾素从细胞内的分促进肾素从细胞内的分泌，导致循环肾素水平泌，导致循环肾素水平增加增加高高HcyHcy通过通过AC
20、EACE作用肾素作用肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统高高Hcy 协同高血压加剧血管外膜炎症协同高血压加剧血管外膜炎症Circ Res.published online August 21,2012高高HcyHcy：1 1、导致、导致IL-6IL-6，MCP-1MCP-1分泌增加，诱导单核细胞与巨分泌增加，诱导单核细胞与巨噬细胞在血管外膜的聚集，引噬细胞在血管外膜的聚集，引发促炎症反应发促炎症反应2 2、持续性刺激成纤维细胞向、持续性刺激成纤维细胞向肌纤维母细胞转化，加剧炎症肌纤维母细胞转化，加剧炎症反应反应高高HcyHcy与高血压引发的炎症反与高血压引发的炎症反应成显著协同性应成显著协同性北
21、京大学基础医学院研究成果：北京大学基础医学院研究成果：中国中国75%75%的高血压患者伴高的高血压患者伴高HcyHcy六大城市研究（北京、上海、南京、沈阳、哈尔滨、西安）六大城市研究（北京、上海、南京、沈阳、哈尔滨、西安）N Engl J Med 2006;2010；北京大学学报；北京大学学报(医学版医学版)2007(39)中华医学杂志中华医学杂志 20082008，8888（4242）:2957-2961:2957-2961我国人群特点我国人群特点:n 叶酸严重缺乏叶酸严重缺乏n我国：我国：20206060n美国：美国：0.06%0.06%n MTHFR TT MTHFR TT基因型频率高基
22、因型频率高n我国：我国：2525n美国：美国：1 11212“H型型”高血压高血压H-type Hypertension伴有血浆伴有血浆HcyHcy升高的原升高的原发性高血压定义为发性高血压定义为H H型型高血压高血压Hypertensive patients,co-morbid with elevated plasma homocysteine levels,are defined as H-type hypertension.中华内科杂志中华内科杂志 2008,47 2008,47(12)12)：976-7976-7同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（HcyHcy）中国高血压患者心血管八大危险因素
23、之一中国高血压患者心血管八大危险因素之一1 1、高血压分级、高血压分级2 2、男性、男性5555岁，女性岁，女性6565岁岁3 3、吸烟、吸烟4 4、糖耐量异常和（或）空腹、糖耐量异常和（或）空腹 血糖受损血糖受损5 5、血脂异常、血脂异常6 6、家族史、家族史7 7、腹型肥胖或肥胖、腹型肥胖或肥胖8 8、血同型半胱氨酸升高、血同型半胱氨酸升高 （1010mol/Lmol/L ）H H型高血压的治疗策略？型高血压的治疗策略？同时降低同时降低HcyHcy 降低血压降低血压 H型高血压型高血压如何多重危险因素综合控制如何多重危险因素综合控制最大程度减少心脑血管事件风险最大程度减少心脑血管事件风险？
24、叶酸叶酸 影响影响hcyhcy代谢最重要的环境因素代谢最重要的环境因素Tabel 3.Effect of Randomizde Treatment Assignment on the Primary Outcome in Prespecified and Exploratory SubgroupsCharacteristicNo.of PatientsaNo.of Event(%)aRelative Risk (95%Confidence Interval)P Value for InteractionActivePlaceboActivePlaceboOverall27212721406（1
25、4.9）390（14.3)1.03(0.90-1.19)AspirinYes14461385270(18.7)244(17.6)1.07(0.90-1.28).37NO12741336136(10.7)146(10.9)0.93(0.73-1.17)-BlokersYes684697125(18.3)123(17.7)1.04(0.81-1.34).93NO18871883263(13.9)249(13.2)1.03(0.87-1.23)Lipid-lowering drugsYes914938178(19.5)171(18.2)1.05(0.85-1.30).83NO10871783228(
26、12.6)219(12.3)1.02(0.85-1.23)Angiotensin-converting enzyme inhibitorsYes627668102(16.3)125(18.7)0.81(0.63-1.06).03NO19571920287(14.7)247(12.9)1.15(0.97-1.36)ACEI/ACEI/叶酸进一步降低血管风险叶酸进一步降低血管风险JAMA 2008;299:2027-36结论：结论：ACEI/ACEI/叶酸组方为基础，可叶酸组方为基础，可进一步进一步降低心脑血管事件风险降低心脑血管事件风险19%19%WAFACSWAFACS研究研究:5442:54
27、42例，平均随访例，平均随访7.37.3年，随机、对照、双盲研究年，随机、对照、双盲研究H H型高血压的治疗手段？型高血压的治疗手段？叶酸叶酸降低降低HcyHcy ACEI降低血压降低血压 H型高血压型高血压如何协同治疗如何协同治疗最大程度减少心脑血管事件风险最大程度减少心脑血管事件风险？选择什么样的选择什么样的ACEIACEI？选择什么样的叶酸？选择什么样的叶酸？选择复方还是自由联合？选择复方还是自由联合？来自来自1966-20061966-2006全全球球 8 8项项RCTRCT队列，队列，共纳入共纳入16,00016,000例患例患者的荟萃分析者的荟萃分析结论：结论：1 1、持续干预、持
28、续干预3636个个月，方显著降低卒月，方显著降低卒中风险中风险29%29%2 2、HcyHcy有效下降有效下降20%20%，方显著，方显著降降低低卒中风险卒中风险23%23%H H型高血压需要长期、有效的控制型高血压需要长期、有效的控制Lancet 2007;369:1876-82固定复方已为各国指南所提倡固定复方已为各国指南所提倡指南指南地位描述地位描述JNC 7 2003单片复方制剂可以作为血压超过正常值可以作为血压超过正常值20/10mmHg患患者的起始治疗者的起始治疗单片复方制剂有利于降低费用有利于降低费用BHS 2004当当单片复方制剂与理想的治疗方案相同时，只要没有增加与理想的治疗
29、方案相同时，只要没有增加费用，那么采用单片复方制剂是合理的，可以改善依从性费用，那么采用单片复方制剂是合理的，可以改善依从性ESH/ESC 2007单片复方制剂可以减少患者服药数量，提高依从性可以减少患者服药数量，提高依从性日本(JSH)2009 血压达标通常需要血压达标通常需要2种或种或3种药物联合治疗种药物联合治疗单片复方制剂减少服药数量，提高依从性减少服药数量，提高依从性 中国 2010大多数高血压患者须用两种或两种以上降压药大多数高血压患者须用两种或两种以上降压药小剂量多效固定复方制剂小剂量多效固定复方制剂有利于改善综合干预的依从性和有利于改善综合干预的依从性和效果效果中华高血压杂志中
30、华高血压杂志 2011,19:701-7432011,19:701-743依叶依叶安全、有效、方便安全、有效、方便最新中国高血压防治指南中的最新中国高血压防治指南中的H H型高血压治疗药物型高血压治疗药物选择什么样的叶酸？选择什么样的叶酸？5mg 5mg 抗贫血药抗贫血药 适应症：适应症：叶酸缺乏所致的巨幼红细胞贫血；叶酸缺乏所致的巨幼红细胞贫血；慢性溶血性贫血所致的叶酸缺乏慢性溶血性贫血所致的叶酸缺乏用法：成人，一次用法：成人，一次5 510mg10mg，一日，一日151530mg30mg；儿童，一次儿童，一次5mg5mg，一日，一日3 3次（或一日次（或一日5 515mg15mg，分，分3
31、 3次）次）直至血象恢复正常；直至血象恢复正常；0.4mg 0.4mg 预防用药预防用药适应症：适应症：妊娠期、哺乳期妇女预防给药妊娠期、哺乳期妇女预防给药用法：一次用法：一次0.4mg0.4mg，一日一次，一日一次不同的剂量不同的剂量 不同的适应症不同的适应症 不同的用法不同的用法依叶依叶 独特配比剂量独特配比剂量 降降HcyHcy疗效最佳疗效最佳依叶依叶中的叶酸剂量属于安全范围中的叶酸剂量属于安全范围美国医学研究所推荐美国医学研究所推荐成人每天从补充剂和强化食品中摄取的叶酸应不超过成人每天从补充剂和强化食品中摄取的叶酸应不超过1mg1mg大量叶酸积累可能导致叶酸逃逸大量叶酸积累可能导致叶酸
32、逃逸gene大量叶酸积累导致甲基过剩，大量叶酸积累导致甲基过剩，DNADNA超甲基化，引起基因沉默超甲基化，引起基因沉默选择什么样的选择什么样的ACEIACEI？依叶依叶复方复方 安全性最佳安全性最佳u依那普利与叶酸间相互反应最少，依那普利与叶酸间相互反应最少，化学稳定性最好化学稳定性最好依那普利依那普利唯一入选唯一入选WHO基本药物目录中的基本药物目录中的ACEIu依叶中叶酸的溶出快于叶酸单方制剂依叶中叶酸的溶出快于叶酸单方制剂u依叶中的依叶中的两个成分同步释放，充分发挥了两者的协同两个成分同步释放，充分发挥了两者的协同作用作用叶酸溶出曲线比较叶酸溶出曲线比较0204060801001200
33、306090120150180叶酸溶出度（叶酸溶出度（%）minmin叶酸单方依叶固定复方0204060801001200153045607590溶出度（溶出度（%）minmin依那普利叶酸依叶中叶酸与依那普利溶出曲线依叶中叶酸与依那普利溶出曲线依叶依叶 独特复方工艺独特复方工艺 协同起效协同起效固定复方固定复方依叶依叶 达标优势显著达标优势显著 降低降低HcyHcy相对相对有效率提高有效率提高 10%10%降压或降低降压或降低HcyHcy相对有效率相对有效率提高提高 22%22%综合达标显著优于联合用药综合达标显著优于联合用药中国新药杂志中国新药杂志 2009,18(17):1635-40
34、2009,18(17):1635-40有效：有效：Hcy 下降幅度下降幅度20%或降至或降至 10 mol/L 降低降低HcyHcy 降低血压降低血压 首创组方：降压药首创组方：降压药+叶酸叶酸 首创配比首创配比:依那普利依那普利10mg+10mg+叶酸叶酸0.8mg0.8mg 首创剂量首创剂量:0.8mg/:0.8mg/天叶酸降天叶酸降hcyhcy高效安全高效安全协同增效、个体化用药、寓防于治、多效复方单片协同增效、个体化用药、寓防于治、多效复方单片依叶片：依叶片：H H型高血压首选治疗药物型高血压首选治疗药物协同协同国内外临床合理用药策略国内外临床合理用药策略患病人群意义患病人群意义 更加安全更加安全 更加有效降低心脑血管更加有效降低心脑血管事件发生事件发生 更加有效降低总死亡率更加有效降低总死亡率五个层次五个层次 小小 结结lHcyHcy对心脑血管均有危害，尤其与脑卒中关系密切。对心脑血管均有危害，尤其与脑卒中关系密切。l中国约中国约75%75%的高血压患者伴有的高血压患者伴有HcyHcy升高升高，是导致中国，是导致中国脑卒中高发的重要危险因素，需综合干预多重危险脑卒中高发的重要危险因素，需综合干预多重危险因素。因素。l依那普利依那普利/叶酸的固定复方有利于更加方便有效地叶酸的固定复方有利于更加方便有效地控制高血压伴发高控制高血压伴发高HCYHCY的危险状况。的危险状况。
