1、阿帕替尼治疗晚期食管癌阿帕替尼治疗晚期食管癌 Ahead-E301 研究研究初步数据分析初步数据分析2第第 6 版临床肿瘤内科手册，版临床肿瘤内科手册，2015 年年 4 月印刷；月印刷；Yang L,et al.Int J Cancer.2008 Sep 15;123(6):1422-8.Trivers食管癌是中国特色癌种食管癌是中国特色癌种:以中晚期鳞癌为主以中晚期鳞癌为主定义：定义：食管是连接咽部与胃的一段管状器官。长于此处的恶性肿瘤即为食管癌。临床症状：临床症状：进食不顺、吞咽困难。可以引起慢性消化道出血，导致贫血。晚期可出现食管气管瘘，引起咳嗽、发热。诊疗诊疗：初诊时多为 中晚期（中
2、晚期（-期）期）。组织学分类组织学分类中中国国欧欧 美美中国食管癌发病率排第五、死亡率第四中国食管癌发病率排第五、死亡率第四3 我国食管癌每年新发病例约我国食管癌每年新发病例约 29 万人，约占万人，约占 全球全球 50%。我国食管癌我国食管癌 5 年生存率：年生存率：20.9%2012 年中国恶性肿瘤发病和死亡分析，中国肿瘤 2016 年第 25 卷第 1 期2012 年我国年我国 TOP5 肿瘤发病率及病例数肿瘤发病率及病例数2012 年我国年我国 TOP5 肿瘤死亡率及死亡数肿瘤死亡率及死亡数手术手术NCCN 指南指南 晚期食管癌以化疗为主晚期食管癌以化疗为主食管癌确诊食管癌确诊不不可可
3、手手术术新辅助治疗新辅助治疗手术手术术后治疗术后治疗复发转移复发转移化疗（一线）化疗（一线）复发转移复发转移化疗（二线）化疗（二线）以氟尿嘧啶为基础的放化疗；紫杉醇+卡铂、氟尿嘧啶+顺铂/奥沙利铂；等（仅限于胸段食管或胃食管结合部腺癌）围手术期治疗，手术前后各 3 个月。氟尿嘧啶+顺铂依托泊苷以氟尿嘧啶为基础的放化疗。顺铂+氟尿嘧啶多西他赛、依托泊苷+顺铂+氟尿嘧啶、氟尿嘧啶+伊立替康、氟尿嘧啶+奥沙利铂等联合曲妥珠单抗（仅限 HER2-neu 过表达的腺癌患者）多西他赛、紫杉醇、伊立替康、雷莫卢单抗紫杉醇（仅限腺癌）雷莫卢单抗紫杉醇（仅限腺癌）食管癌 NCCN 指南 2015.v3食管腺癌已
4、有二线靶向治疗方案食管腺癌已有二线靶向治疗方案治疗方案治疗方案多西他赛多西他赛紫杉醇紫杉醇伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康+顺铂顺铂伊立替康伊立替康+5-FU伊立替康伊立替康+多西他赛多西他赛雷莫芦单抗雷莫芦单抗（腺癌）（腺癌）雷莫芦单抗雷莫芦单抗+紫杉醇紫杉醇（腺癌）（腺癌）ORR(%)24.042.913.689.03.034.0（亚洲）（亚洲）DCR(%)46.049.093.0PFS(m)2.36.03.13.5OS(m)5.29.18.410.96.511.45.29.6数据来源数据来源Med Oncol.2007;24(4):407-12.Lancet Oncol.2014 Jan
5、;15(1):Jpn J Clin Oncol.2009Apr;39(4):237-43J Clin Oncol.2013 Dec10;31(35):4438-44.Cancer.2010 May15;116(10):2409-15.Cancer Chemother Pharmacol.2009 Aug;64(3):455-62Ann Oncol.2009Jul;20(7):1242-8.Lancet.2014 Jan4;383(9911):31-9Lancet Oncol.2014Oct;15(11):1224-35.雷莫芦单抗在食管癌（腺癌）获得了较好的数据，雷莫芦单抗在食管癌（腺癌）获得
6、了较好的数据，OS 达到了达到了 9.6 月月紫杉醇+卡铂、氟尿嘧啶+顺铂/奥沙利铂、顺铂+氟尿嘧啶多西他赛、依托泊苷+顺铂+氟尿嘧啶、氟尿嘧啶+伊立替康、氟尿嘧啶+奥沙利铂、多西他赛、紫杉醇、伊立替康、等。无无无无曲妥珠单抗曲妥珠单抗雷莫芦单抗雷莫芦单抗无无食管鳞癌尚无有效的靶向治疗食管鳞癌尚无有效的靶向治疗6化疗大分子单抗药物类型药物类型腺癌鳞癌肿肿瘤瘤类类型型小分子靶向靶向药物靶向药物检索关键词检索关键词pubmed结果结果Clinicaltrail结果结果阿帕替尼阿帕替尼3(esophaguscancer)ANDApatinib0舒尼替尼舒尼替尼(esophaguscancer)AND
7、Sunitinib27索拉非尼索拉非尼(esophaguscancer)ANDSorafenib04贝伐珠单抗贝伐珠单抗(esophaguscancer)ANDBevacizumab1116雷莫芦单抗雷莫芦单抗(esophaguscancer)ANDRamucirumab21尼达尼布尼达尼布(esophaguscancer)ANDNintedanib00食管癌的抗血管靶向治疗探索之路已开启食管癌的抗血管靶向治疗探索之路已开启抗血管生成药物在食管癌方面刚刚起步，大多为小样本的 II 期研究阿帕替尼对食管癌的疗效初显阿帕替尼对食管癌的疗效初显DCR%=100%J Clin Oncol.2016 F
8、eb 16.pii:JCO635995.小小 结结 食管鳞癌是具有中国特色的瘤种，且目前尚无有效的靶向治疗方案。阿帕替尼已在期临床中对食管癌显示了初步疗效。阿帕替尼在食管鳞癌具有可能具有良好的开发前景10Ahead-E301 研究设计研究设计 随机、开放、单中心、剂量探索、随机、开放、单中心、剂量探索、期临床研究期临床研究 主要终点：主要终点：PFS 次要终点：次要终点：OS、ORR研究中心：研究中心：南京医科大学附属淮安第一医院南京医科大学附属淮安第一医院研究者：研究者：陈小飞陈小飞 院长院长医学经理：医学经理：陈勇陈勇项目经理：项目经理：程红科程红科CRA:于洪洋于洪洋11研究中心潜力研究
9、中心潜力 主要研究者影响力主要研究者影响力淮安市第一人民医院副院长，淮安地区 KOL，影响力辐射范围有限 淮安地区发病人数淮安地区发病人数淮安为我国食管癌高发地区，发病率约为 98.2/10 万人 床位数床位数200 张 备选患者数备选患者数研究中心年就诊食管癌患者 1000 例，平均 80 例/月，入组潜力约 4 例/月主要入选标准主要入选标准(与与 III 期研究的比较期研究的比较)入选标准入选标准年龄年龄患者患者线数线数ECOG 评分评分预计生存期预计生存期既往治疗既往治疗E301 研究研究18 岁 75 岁食管鳞癌。至少有一个经治疗的可测量病灶（螺旋 CT 扫描长径 10mm，符合 R
10、ESCIST 1.1版标准的要求）；一线 放化疗失败患者0-1 12 周未经过分子靶向药物治疗。如果曾经接受化疗、放疗或手术，必须 4 周，且不良反应或伤口已完全恢复；胃癌胃癌 III 期期18 岁 70 岁晚期胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌），具有胃外可测量病灶（螺旋CT 扫描 10mm，满足 RECIST 1.1 标准）二线 化疗失败患者0-1 12 周接受亚硝基或丝裂霉素的间隔 6 周；接受其它细胞毒性药物、放疗或手术 4 周，且伤口已完全愈合；主要排除标准主要排除标准(与与 III 期研究的比较期研究的比较)排除标准排除标准基础病基础病消化道疾病消化道疾病抗抗 VEGFR治疗治疗既往病史
11、既往病史E301 研究研究经降压药物治疗无法获得良好控制的高血压患者；患有 级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常（包括 QTC 间期 450ms）及按照 NYHA 标准 级心功能不全；心脏彩超检查：LVEF（左室射血分数）50%；具有明确的胃肠道出血顾虑（如局部活动性溃疡病灶，大便潜血+以上），6 个月之内有消化道 出血 病史接受过 分子靶向 治疗的患者无胃癌胃癌 III 期期患有高血压且经降压药物治疗无法降至正常范围内者，患有级以上冠心病、级心律失常（包括 QTc间期延长 男性 450 ms，女性470 ms）及级心功能不全；尿蛋白阳性的患者；具有明确的胃肠道 出血 顾虑的患者接受过
12、 VEGFR 抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼治疗者；既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等的客观证据的患者。1例患者例患者PR后脱落后脱落E301 研究整体近况研究整体近况14方案定稿方案定稿2015.06.122015.06.29伦理会伦理会启动会启动会2015.07.232015.08.20首例入组首例入组截止截止 2016 年年 2 月月 28 日，共入组患者日，共入组患者 17 例例（完成（完成 42.5%）2358914170129631815入入组组数数863脱落脱落/剔除剔除已有疗效评价已有疗效评价未达疗效评价时间未达疗效评价时间数据收
13、集于数据收集于 2016 年年 2 月月 28 日日已入组患者情况已入组患者情况入组流程图入组流程图15目前可分析目前可分析 14 例例500mg 组组 7 例例初步评估初步评估 3 例例PR 2 例例SD 1 例例*脱落脱落 5 例例1 例食管梗阻例食管梗阻1 例食管瘘例食管瘘2 例撤回知情同意例撤回知情同意750mg 组组 7 例例初步评估初步评估 5 例例PR 2 例例SD 3 例例脱落脱落 2 例例1 例无法承受检查费例无法承受检查费1 例因喉咙肿痛无法服药例因喉咙肿痛无法服药*含含 1 例初步评估后例初步评估后 PR 后因食管瘘退出后因食管瘘退出1 例研究者认为不宜用药例研究者认为不
14、宜用药脱落率脱落率 50%（以（以 500mg 为主），脱落原因大多与阿帕替尼无直接关系为主），脱落原因大多与阿帕替尼无直接关系基线特征基线特征16特征特征500mg 组（组（n=7）750mg 组（组（n=7）合计（合计（n=14）性别男女5261113年龄中位值（岁）64.860.462.6转移病灶数量*22323466体力状况评分01432568 多数患者为男性，中位年龄为多数患者为男性，中位年龄为 62.6 岁岁 50%的患者转移灶数量的患者转移灶数量 2，750mg 组偏多组偏多 体力状况评分体力状况评分 750mg 组组 1 分比例较高，体力情况较差分比例较高，体力情况较差*2 例
15、患者未记录转移病灶数量例患者未记录转移病灶数量750mg（例）（例）500mg（例）（例）总体总体入组例数入组例数7714退出例数退出例数257PR224SD313FAS集集DCR（%）71.442.950ORR（%）28.628.628.6PPS集集DCR（%）100100100ORR（%）4066.657.1疗效评价疗效评价17 PPS 集中集中 DCR 达达 100%，ORR 达达 57.1%研究前期脱落率较高（研究前期脱落率较高（500mg 较突出），导致较突出），导致 FAS 集与集与 PPS 集结果集结果 差差异较大异较大，降低脱落率降低脱落率 可改善这一情况可改善这一情况 500
16、mg 脱落人数过高，不同剂量组间差异分析暂无意义脱落人数过高，不同剂量组间差异分析暂无意义数据收集于数据收集于 2016 年年 2 月月 28 日日疗效在数值上优于二线化药单药治疗疗效在数值上优于二线化药单药治疗18治疗方案治疗方案ORR(%)DCR(%)PFS(m)OS(m)出处出处艾坦艾坦(750mg)艾坦艾坦(500mg)多西他赛多西他赛紫杉醇紫杉醇伊立替康伊立替康伊伊 立立 替替 康康+顺顺 铂铂雷木卢单抗雷木卢单抗（腺癌）（腺癌）雷木卢单抗雷木卢单抗+紫杉醇紫杉醇（腺癌）（腺癌）40.066.624.042.913.689.03.030.0（亚洲）（亚洲）10010046.049.0
17、93.0%2.36.05.211.28.410.95.29.62 月月 28 日数据日数据2 月月 28 日数据日数据Med Oncol.2007;24(4):407-12.Lancet Oncol.2014 Jan;15(1):Jpn J Clin Oncol.2009Apr;39(4):237-43J Clin Oncol.2013 Dec10;31(35):4438-44.Cancer.2010 May15;116(10):2409-15.Lancet.2014 Jan4;383(9911):31-9Lancet Oncol.2014Oct;15(11):1224-35.非头对头比较，尚
18、需更大样本量的数据非头对头比较，尚需更大样本量的数据19典型病例典型病例食管癌肺转移食管癌肺转移男，男，51 岁岁2013 年 06 月 03 日：食道癌根治术2013 年 07 月-09 月：化疗（培美曲塞+顺铂）、放疗、化疗（奥沙利铂+紫杉醇）淋巴结转移2014 年 11 月：放疗+化疗（TP 方案）2015 年 11 月：术后淋巴结两肺转移2015 年 11 月 27 日：阿帕替尼（750mg，qd）2 个周期：部分缓解个周期：部分缓解目前仍在治疗中目前仍在治疗中2015 年年 11 月月 25 日日基线基线2016 年年 1 月月 21 日日2 个疗程个疗程20喉咙肿痛食管梗阻脱落脚气
19、骨髓抑制转氨酶升高咳嗽纵膈瘘500mg 组组0 例1 例0 例0 例0 例1 例1 例750mg 组组1 例0 例1 例1 例1 例0 例0 例剂量调整剂量调整&安全性安全性 目前入组的患者目前入组的患者 暂未出现剂量调整暂未出现剂量调整，说明患者，说明患者 耐受性良好耐受性良好。不良事件发生情况当前患者多为门诊患者且多为入组不久，不良事件的记录可能会有疏漏；当前患者多为门诊患者且多为入组不久，不良事件的记录可能会有疏漏；研究者会增加住院患者的入组并加强随访时不良事件的记录。研究者会增加住院患者的入组并加强随访时不良事件的记录。目前观察到的不良事件包括喉咙肿痛、食管梗阻、脚气、骨髓抑制、咳嗽、
20、转氨酶升高，除 食管梗阻为3 级 以外，其他均为 1-2 级的轻度不良事件。暂未 记录到高血压、蛋白尿、手足综合症等阿帕替尼常见不良事件；21总总 结结1、已入组数：、已入组数：已入组 17 例，可分析患者 14 例，750mg 及 500mg 患者各 7 例；2、有效性数据：、有效性数据：在 7 例已进行首次疗效评价患者中，PR4 例，SD3 例；3、安全性数据：、安全性数据：不良事件发生率为 35.7%；已观察到的不良事件为喉咙肿痛、食管梗阻、脚气、骨髓抑制和咳嗽；4、剂量：、剂量：暂无 患者进行过剂量调整；序序号号入组时间入组时间使用剂使用剂量量评价结果评价结果不良事件不良事件是否终止是
21、否终止终止时间终止时间终止原因终止原因12015.08.20750mg是2015.09.02不愿承受检查费用22015.09.04750mg喉咙肿痛是2015.09.21咽喉肿痛，无法继续服药32015.09.08500mg食管梗阻脱落是2015.10.09食管梗阻42015.10.20750mgSD脚气否用药中52015.10.28750mgSD骨髓抑制、转氨酶高否用药中62015.11.20500mgPR咳嗽是2015.12.23因肿瘤消退后出现纵膈瘘而无法继续用药72015.11.16500mg是2015.12.27自己主动退出82015.11.26750mgPR否用药中92015.12.26500mgSD/PR否用药中102016.1.5500mg是UK研究者认为不适宜入组患者的患者的 入组及基本治疗入组及基本治疗 情况情况22 前前 14 例患者中有例患者中有 8 例进行疗效评价：均为例进行疗效评价：均为 SD/PR 研究前期患者脱落率较高，多数原因与研究前期患者脱落率较高，多数原因与 阿帕替尼无直接关系阿帕替尼无直接关系 患者用药时间患者用药时间 最长已达最长已达 4 个月个月，目前仍在用药当中，目前仍在用药当中
