1、知识知识目标目标：u了解药物作用的体内靶点，药物发生药了解药物作用的体内靶点，药物发生药 效的体内过程效的体内过程u了解分子容积和原子间距离对药效的影响了解分子容积和原子间距离对药效的影响u理解结构特异性药物和结构非特异性药物的基本概念理解结构特异性药物和结构非特异性药物的基本概念u理解电子云密度，官能团，键合特性和立体异构对药理解电子云密度，官能团，键合特性和立体异构对药效的影响效的影响u掌握掌握构效关系和基本结构的概念构效关系和基本结构的概念u掌握掌握药物的理化性质对药效的影响药物的理化性质对药效的影响学习目标能力目标：能力目标：u能区分结构特异性药物和结构非特异性能区分结构特异性药物和结
2、构非特异性 药物药物u能写出药物的基本结构和构效关系的概念能写出药物的基本结构和构效关系的概念u能分析药物的理化性质、结构因素对药效的影响能分析药物的理化性质、结构因素对药效的影响学习目标本章结构图本章结构图第一节第一节药物的构效关系概述药物的构效关系概述 构效关系的概念构效关系的概念 构效关系（构效关系（Structure activity Structure activity relationship SARrelationship SAR）是指药物的化学结构）是指药物的化学结构与生物活性（包括药理与毒理作用）之间与生物活性（包括药理与毒理作用）之间的关系，是药物化学的中心内容之一，也的关
3、系，是药物化学的中心内容之一，也是药物化学和分子药理学长期以来所共同是药物化学和分子药理学长期以来所共同探讨的问题。探讨的问题。结构特异性药物和结构特异性药物和 结构非特异性药物结构非特异性药物 根据药物在体内分子水平上的作用方式，可分为结构非特根据药物在体内分子水平上的作用方式，可分为结构非特异性药物和结构特异性药物两种类型。异性药物和结构特异性药物两种类型。u前者的生物活性（药理作用）主要受药物分子的各种理化前者的生物活性（药理作用）主要受药物分子的各种理化性质影响，与化学结构关系不大。当结构有所改变时，对性质影响，与化学结构关系不大。当结构有所改变时，对生物活性无明显影响。生物活性无明显
4、影响。u后者的生物活性除与药物分子的理化性质相关外，主要取后者的生物活性除与药物分子的理化性质相关外，主要取决于药物的化学结构，即受药物分子和受体的相互作用影决于药物的化学结构，即受药物分子和受体的相互作用影响，药物结构稍加改变，就会直接产生药效学变化。响，药物结构稍加改变，就会直接产生药效学变化。u大多数药物属于后一种类型。大多数药物属于后一种类型。u 药物作用的体内靶点药物作用的体内靶点 与药物在体内发生相互作用的生物大分子被称为与药物在体内发生相互作用的生物大分子被称为药物的作用靶点，即致病基因编码的蛋白质和其他生药物的作用靶点，即致病基因编码的蛋白质和其他生物大分子，如酶、受体、离子通
5、道、核酸等。分子生物大分子，如酶、受体、离子通道、核酸等。分子生物学和分子药理学等新兴学科的出现，为阐明许多生物学和分子药理学等新兴学科的出现，为阐明许多生物大分子与疾病发生的关系作出了重要的贡献。合理物大分子与疾病发生的关系作出了重要的贡献。合理化药物分子设计就是基于生命科学研究揭示的药物体化药物分子设计就是基于生命科学研究揭示的药物体内作用靶点的结构特征内作用靶点的结构特征,设计药物新分子设计药物新分子,以期发现以期发现选择性地作用于靶点的新药选择性地作用于靶点的新药.药物发生药效的生物学基础药物发生药效的生物学基础 u 药物发生药效的体内过程药物发生药效的体内过程 药物的体内过程是吸收、
6、分布、代谢和排泄，这中药物的体内过程是吸收、分布、代谢和排泄，这中间的每一个过程都影响药物的药效。药物发生药效的决间的每一个过程都影响药物的药效。药物发生药效的决定因素有两个：一是药物必须以一定的浓度到达作用部定因素有两个：一是药物必须以一定的浓度到达作用部位，药物的转运过程（吸收、分布、排泄）将影响药物位，药物的转运过程（吸收、分布、排泄）将影响药物在作用部位的浓度，而转运过程又受药物理化性质的影在作用部位的浓度，而转运过程又受药物理化性质的影响，因此这一因素由药物的理化性质决定，也是结构非响，因此这一因素由药物的理化性质决定，也是结构非特异性药物生物活性的决定因素；二是药物和受体的相特异性
7、药物生物活性的决定因素；二是药物和受体的相互作用，这一因素与结构特异性药物的生物活性有关。互作用，这一因素与结构特异性药物的生物活性有关。药物的基本结构对药效的影响药物的基本结构对药效的影响 在药物构效关系研究中，将具有相同药理作用药在药物构效关系研究中，将具有相同药理作用药物的化学结构中相同或相似的部分，称为相应类型药物的化学结构中相同或相似的部分，称为相应类型药物的基本结构。如磺胺类药物的基本结构为对氨基苯物的基本结构。如磺胺类药物的基本结构为对氨基苯磺酰胺。磺酰胺。药物的基本结构决定结构特异性药物的生物活性，药物的基本结构决定结构特异性药物的生物活性，是结构特异性药物发生药效的必需结构部
8、分。在药物的是结构特异性药物发生药效的必需结构部分。在药物的结构改造和新药设计中，基本结构不能改变，只能在非结构改造和新药设计中，基本结构不能改变，只能在非基本结构部分加以变化，以保证其衍生物既保持原有药基本结构部分加以变化，以保证其衍生物既保持原有药物的作用，又具有各自特点。物的作用，又具有各自特点。SO2NHHN课堂活动课堂活动讨论：讨论：根据学过的知识，请写出三类药物的基本结构。根据学过的知识，请写出三类药物的基本结构。磺胺类药物：磺胺类药物：巴比妥类药物：巴比妥类药物：H H1 1受体拮抗剂：受体拮抗剂：SO2NHHNX(CH2)nAr1Ar2NR1R2CR1R2CONHCONHCO相
9、关链接相关链接药物在体内作用的生物学靶点药物在体内作用的生物学靶点 药物在体内作用的生物学靶点，主要有受体、药物在体内作用的生物学靶点，主要有受体、酶、离子通道、核酸等。酶、离子通道、核酸等。u以受体作为药物作用的靶点。受体是一种生物大分以受体作为药物作用的靶点。受体是一种生物大分子，是存在于生物细胞并能与化学治疗剂专一性结子，是存在于生物细胞并能与化学治疗剂专一性结合的结构，主要是蛋白质，部分为糖蛋白和脂蛋白，合的结构，主要是蛋白质，部分为糖蛋白和脂蛋白，有时也将酶、核酸和膜聚合体等包括在内。有时也将酶、核酸和膜聚合体等包括在内。相关链接相关链接u以酶作为药物的作用靶点。酶是一种维持以酶作为
10、药物的作用靶点。酶是一种维持“生命正生命正常运转常运转”的重要催化剂，酶的功能与许多疾病有关。的重要催化剂，酶的功能与许多疾病有关。现在已分离出许多酶并能够测出他们的三维结构和现在已分离出许多酶并能够测出他们的三维结构和活性部位；作为药物作用靶点，酶抑制剂意义更大。活性部位；作为药物作用靶点，酶抑制剂意义更大。u以离子通道作为药物的作用靶点。最早发现的是钙以离子通道作为药物的作用靶点。最早发现的是钙离子通道，此后钾离子通道，钠离子通道，氯离子离子通道，此后钾离子通道，钠离子通道，氯离子通道的研究也越来越多。通道的研究也越来越多。u以核酸作为药物的作用靶点。核酸是人类基因的基以核酸作为药物的作用
11、靶点。核酸是人类基因的基本组成单位，是生命过程中重要的化学物质，提供本组成单位，是生命过程中重要的化学物质，提供产生蛋白质的信息模板和工具。以核酸为靶点的药产生蛋白质的信息模板和工具。以核酸为靶点的药物主要是抗肿瘤药和抗病毒药。物主要是抗肿瘤药和抗病毒药。第二节第二节药药 物物 的的 理理 化化 性性 质质对药效的影响对药效的影响 概述概述 非特异性的药物的生物活性主要受理化性非特异性的药物的生物活性主要受理化性质影响，特异性药物的生物活性主要受化学结质影响，特异性药物的生物活性主要受化学结构本身的影响，同时也受理化性质的影响。理构本身的影响，同时也受理化性质的影响。理化性质主要影响药物的转运
12、和代谢，对药效影化性质主要影响药物的转运和代谢，对药效影响较大的理化性质主要是溶解度、脂水分配系响较大的理化性质主要是溶解度、脂水分配系数和解离度。数和解离度。溶溶 解解 度度 和和 脂脂 水水 分分 配配 系系 数数 对药效的影响对药效的影响药物溶解度的大小可以用药物的脂水分配系数药物溶解度的大小可以用药物的脂水分配系数P P表示表示 P PCo/CwCo/CwuP P 是在有机相中的量浓度（是在有机相中的量浓度（CoCo）和水相中的量浓度（）和水相中的量浓度（CwCw）分配达到平衡时的量浓度之比。分配达到平衡时的量浓度之比。P P值越大，脂溶性越高，值越大，脂溶性越高，常用常用lgPlgP
13、表示。药物在转运扩散至血液时，需要一定的亲表示。药物在转运扩散至血液时，需要一定的亲水性，而通过脂质的生物膜时，需要有一定的脂溶性，因水性，而通过脂质的生物膜时，需要有一定的脂溶性，因此，脂水分配系数应在一定的范围才能显示最好的药效。此，脂水分配系数应在一定的范围才能显示最好的药效。u结构的改变对药物脂水分配系数影响显著。引入结构的改变对药物脂水分配系数影响显著。引入烷基、卤素、芳环、酯基和硝基等可以增加药物烷基、卤素、芳环、酯基和硝基等可以增加药物的脂溶性。如要透过血脑屏障，作用于中枢神经的脂溶性。如要透过血脑屏障，作用于中枢神经系统的药物，需要较强的亲脂性。药物分子中如系统的药物，需要较强
14、的亲脂性。药物分子中如引入亲水性的磺酸基、羧基、羟基、酰胺基、胺引入亲水性的磺酸基、羧基、羟基、酰胺基、胺基等，一般导致水溶性增高。基等，一般导致水溶性增高。解离度对药效的影响解离度对药效的影响 多数药物具弱酸性或弱碱性，在体液中可部分解多数药物具弱酸性或弱碱性，在体液中可部分解离。药物的解离度取决于解离常数离。药物的解离度取决于解离常数pKapKa和介质的和介质的pHpH。CH3COOHH2OCH3COOH3O pKa=pH-lgCH3NH2CH3NH3CH3COOHCH3COOpKa=pH-lg醋酸的解离醋酸的解离H2OCH3NH2CH3NH3OH甲胺的解离甲胺的解离 根据上述解离式和公式
15、可知，当介质的根据上述解离式和公式可知，当介质的pHpH值较小时，弱值较小时，弱碱性化合物的离子型浓度增大，其分子型浓度减小；而弱酸碱性化合物的离子型浓度增大，其分子型浓度减小；而弱酸性化合物的离子型浓度减小，其分子型浓度增大。性化合物的离子型浓度减小，其分子型浓度增大。一般情况下，药物的离子型和分子型同时存在，一般情况下，药物的离子型和分子型同时存在，药物以未解离的分子通过生物膜，在膜内的水相介质药物以未解离的分子通过生物膜，在膜内的水相介质中解离成离子再起作用。药物在其解离度大的环境下中解离成离子再起作用。药物在其解离度大的环境下很难跨膜吸收，一方面可以利用药物的解离度决定其很难跨膜吸收，
16、一方面可以利用药物的解离度决定其吸收和作用部位，另一方面可以利用药物的解离度降吸收和作用部位，另一方面可以利用药物的解离度降低药物的毒副作用。如胃肠道各部位的低药物的毒副作用。如胃肠道各部位的pHpH不同，不同不同，不同pKapKa的药物在胃肠道各部分的吸收情况也有差异。在药的药物在胃肠道各部分的吸收情况也有差异。在药物结构中引入季铵基团，增大解离度，使其难以通过物结构中引入季铵基团，增大解离度，使其难以通过血脑屏障，可以达到降低药物对中枢神经系统副作用血脑屏障，可以达到降低药物对中枢神经系统副作用的目的。的目的。课堂活动课堂活动 判断阿司匹林（判断阿司匹林（pKapKa3.53.5）和可待因
17、（）和可待因（pKapKa8 8）口服时，在胃肠道中哪个部位吸收较多？）口服时，在胃肠道中哪个部位吸收较多？为什么？为什么？胃液的胃液的pH pH 约为约为1 1，在此条件下，阿司匹林，在此条件下，阿司匹林9999呈分子态，易为胃所吸收，而可待因多呈离子型，呈分子态，易为胃所吸收，而可待因多呈离子型，吸收很少，但其多在肠道（吸收很少，但其多在肠道（pHpH7 78 8）中吸收。）中吸收。实例分析实例分析 改变药物的化学结构，导致其解离常数变化，会改变药物的化学结构，导致其解离常数变化，会影响药物的生物活性吗？影响药物的生物活性吗？巴比妥酸巴比妥酸pKapKa约约4.124.12，无镇静催眠作用
18、；而其，无镇静催眠作用；而其5 5位位双取代的苯巴比妥，为较强的镇静催眠药，为什么？双取代的苯巴比妥，为较强的镇静催眠药，为什么？分析：巴比妥酸在分析：巴比妥酸在5 5位没有取代基时，位没有取代基时，pKapKa约约4.124.12，在，在生理生理pH7.4pH7.4时，有时，有99%99%以上呈离子型，不能通过血脑屏以上呈离子型，不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起作用。而当将其障进入中枢神经系统而起作用。而当将其5 5位双取代后，位双取代后，pKapKa值一般为值一般为7.07.0 8.58.5之间。如苯巴比妥（之间。如苯巴比妥（pKa7.4pKa7.4）在生理在生理pHpH下约有下约有5
19、0%50%左右以分子形式存在，可进入中枢左右以分子形式存在，可进入中枢神经系统而起作用。神经系统而起作用。第三节第三节药药 物物 的的 结结 构构 因因 素素对药效的影响对药效的影响 结构特异性药物一般与受体结合，形成复合结构特异性药物一般与受体结合，形成复合物才能产生特定的药理作用，其活性主要取决于物才能产生特定的药理作用，其活性主要取决于药物与受体的结合力，即化学结构本身。影响药药物与受体的结合力，即化学结构本身。影响药物与受体结合的因素有电子云密度，官能团，键物与受体结合的因素有电子云密度，官能团，键合特性、分子大小及立体因素等。合特性、分子大小及立体因素等。概述概述药物的电子云密度药物
20、的电子云密度对药效的影响对药效的影响 受体一般是蛋白质，电子云密度分布是不均匀的。受体一般是蛋白质，电子云密度分布是不均匀的。药物的电子云密度分布也是不均匀的。如果药物的正药物的电子云密度分布也是不均匀的。如果药物的正负电荷正好和受体的负正电荷相适应，就会产生静电负电荷正好和受体的负正电荷相适应，就会产生静电引力，利于相互作用而结合，形成复合物。引力，利于相互作用而结合，形成复合物。如机体蛋白质的等电点多在如机体蛋白质的等电点多在7 7以下，在生理以下，在生理pHpH下下多以负离子形式存在，而多数药物分子常带有吸电子多以负离子形式存在，而多数药物分子常带有吸电子基团，形成正电中心，可以和受体的
21、负电区域形成复基团，形成正电中心，可以和受体的负电区域形成复合物而产生药理效应。合物而产生药理效应。官能团官能团 药物的药理作用主要依赖于分子整体，官能药物的药理作用主要依赖于分子整体，官能团可使分子结构和性质发生变化，影响药物与受团可使分子结构和性质发生变化，影响药物与受体的结合而影响药效。一般药物分子结构中有多体的结合而影响药效。一般药物分子结构中有多种活性功能基团，每种官能团对药物性质的影响种活性功能基团，每种官能团对药物性质的影响不同，对药效亦产生不同的影响。不同，对药效亦产生不同的影响。功能基功能基 对药效的影响对药效的影响烃基烃基增加疏水性，降低解离度，增加空间位阻，增加稳定性增加
22、疏水性，降低解离度，增加空间位阻，增加稳定性卤素卤素强吸电子基，影响电荷分布，增加脂溶性，增加稳定性强吸电子基，影响电荷分布，增加脂溶性，增加稳定性羟基和巯基羟基和巯基增加水溶性，增加与受体结合力，改变化学反应活性增加水溶性，增加与受体结合力，改变化学反应活性醚和硫醚醚和硫醚氧原子有亲水性，碳原子有亲脂性，有利于药物运转与定氧原子有亲水性，碳原子有亲脂性，有利于药物运转与定向分布向分布磺酸基、羧基磺酸基、羧基可成盐，增加水溶性，引入解离度小的羧基会导致生物活可成盐，增加水溶性，引入解离度小的羧基会导致生物活性增加性增加酰胺酰胺易与生物大分子形成氢键，易与受体结合，参与机体或病易与生物大分子形成
23、氢键，易与受体结合，参与机体或病原体的酰化反应原体的酰化反应硝基硝基具有亲寄生生物的特性，水溶解度降低，脂溶性增加，具有亲寄生生物的特性，水溶解度降低，脂溶性增加，pKapKa降低等降低等常见官能团对药效的影响常见官能团对药效的影响 共价键共价键 共价键键能最大，药物和受体以共价键结合时，共价键键能最大，药物和受体以共价键结合时，形成不可逆复合物；除非被体内特异性地酶解可使共形成不可逆复合物；除非被体内特异性地酶解可使共价键断裂外，很难恢复原形。因而这样的药物产生的价键断裂外，很难恢复原形。因而这样的药物产生的作用比较强而持久，但如有毒性，也是不可逆的。如作用比较强而持久，但如有毒性，也是不可
24、逆的。如多数抗感染药物与微生物的酶以共价键结合，产生不多数抗感染药物与微生物的酶以共价键结合，产生不可逆的抑制作用，从而发挥高效和持续的治疗作用。可逆的抑制作用，从而发挥高效和持续的治疗作用。再有烷化剂类抗肿瘤药的作用机理亦是如此。再有烷化剂类抗肿瘤药的作用机理亦是如此。键合特性对药效的影响键合特性对药效的影响氢键氢键 氢键是药物与受体最普遍的结合方式。药物氢键是药物与受体最普遍的结合方式。药物分子中的分子中的O O、S S、N N、F F等原子中的孤对电子，可以等原子中的孤对电子，可以和受体上与和受体上与N N、O O、S S、F F共价结合的共价结合的H H形成氢键。形成氢键。氢键的键能约
25、为共价键的氢键的键能约为共价键的1/101/10，但氢键的存在数，但氢键的存在数量往往较多，对药物的活性产生的影响较大。量往往较多，对药物的活性产生的影响较大。电荷转移复合物电荷转移复合物 电荷转移复合物（电荷转移复合物（CTCCTC）又称电荷迁移络合）又称电荷迁移络合物，是在电子相对丰富与电子相对缺乏的分子间物，是在电子相对丰富与电子相对缺乏的分子间发生键合形成的化合物。电荷转移复合物的键能发生键合形成的化合物。电荷转移复合物的键能较低，与氢键键能相似，复合物相对比较稳定。较低，与氢键键能相似，复合物相对比较稳定。电荷转移复合物的形成可增加药物的稳定性及溶电荷转移复合物的形成可增加药物的稳定
26、性及溶解度，增强药物与受体的结合作用。解度，增强药物与受体的结合作用。金属螯合作用金属螯合作用 金属离子和提供电子的配位体可形成金属络合物，金属离子和提供电子的配位体可形成金属络合物，含有两个以上的配基（供电基）的配位体称螯合剂。螯含有两个以上的配基（供电基）的配位体称螯合剂。螯合物是由两个或两个以上的配位体和一个金属离子通过合物是由两个或两个以上的配位体和一个金属离子通过离子键、共价键或配位键等形成的环状结构化合物。一离子键、共价键或配位键等形成的环状结构化合物。一般五元环以上较稳定。般五元环以上较稳定。金属螯合作用主要用于重金属中毒的解毒或形成杀金属螯合作用主要用于重金属中毒的解毒或形成杀
27、菌剂。目前在抗肿瘤药物研究中也较为活跃，常见的为菌剂。目前在抗肿瘤药物研究中也较为活跃，常见的为铂配合物。铂配合物。相关链接相关链接金属螯合作用应用临床的实例金属螯合作用应用临床的实例u消旋青霉胺可与铜离子形成消旋青霉胺可与铜离子形成2:12:1螯合物，含有两个可离解螯合物，含有两个可离解 的羧基，水溶性很好。因此作为铜的解毒剂，用于治疗因的羧基，水溶性很好。因此作为铜的解毒剂，用于治疗因铜排泄作用降低，产生铜蓄积引起的肝豆状核变性。铜排泄作用降低，产生铜蓄积引起的肝豆状核变性。u8-8-羟基喹啉与高铁离子可形成羟基喹啉与高铁离子可形成2:12:1螯合物，作用于细菌表螯合物，作用于细菌表面而呈
28、现细胞毒作用，而面而呈现细胞毒作用，而3:13:1螯合物却无效。其中羟基或螯合物却无效。其中羟基或喹啉氮原子被甲基化，都因失去螯合作用，无杀菌活性。喹啉氮原子被甲基化，都因失去螯合作用，无杀菌活性。u丙亚胺与阿霉素都是抗肿瘤药，合用可降低由阿霉素引丙亚胺与阿霉素都是抗肿瘤药，合用可降低由阿霉素引起的心肌毒性，原因是丙亚胺与起的心肌毒性，原因是丙亚胺与FeFe3+3+螯合，减少了阿霉素螯合，减少了阿霉素与与FeFe3+3+复合物的形成。复合物的形成。药物的分子容积和原子间距离药物的分子容积和原子间距离对药效的影响对药效的影响u药物与受体是以三维结构形式结合的，其三维结构与药物与受体是以三维结构形
29、式结合的，其三维结构与受体是否匹配，对药物的作用影响较大。受体是否匹配，对药物的作用影响较大。u因此药物分子容积大小及原子间距离，特别是一些与因此药物分子容积大小及原子间距离，特别是一些与受体作用部位相关的官能团间的距离，能影响药物受体作用部位相关的官能团间的距离，能影响药物-受体复合物的互补性。受体复合物的互补性。u一般药物和受体之间有两个以上的结合点，而药物结一般药物和受体之间有两个以上的结合点，而药物结构中结合点相互之间的距离与受体中结合点相互之间构中结合点相互之间的距离与受体中结合点相互之间的距离相同或相近时，药物与受体才可以相互结合。的距离相同或相近时，药物与受体才可以相互结合。旋光
30、异构旋光异构u具有手性中心的药物称为手性药物。具有手性中心的药物称为手性药物。u手性药物的光学异构体，除了旋光性不同之外，它们有着手性药物的光学异构体，除了旋光性不同之外，它们有着相同的物理性质和化学性质，少数手性药物的光学异构体相同的物理性质和化学性质，少数手性药物的光学异构体的药理作用相同，但在更多的手性药物中，左旋体与右旋的药理作用相同，但在更多的手性药物中，左旋体与右旋体的生物活性并不相同。体的生物活性并不相同。u药物光学异构体生理活性的差异药物光学异构体生理活性的差异,反映了药物与受体结合反映了药物与受体结合时的较高的立体要求，反映出受体对药物的立体选择性。时的较高的立体要求，反映出
31、受体对药物的立体选择性。药物的立体异构药物的立体异构 对对 药药 效效 的的 影影 响响 药理活性的差异类型药理活性的差异类型 具光学异构体的药物举例具光学异构体的药物举例光学异构体具有等同的药理活光学异构体具有等同的药理活性和活性强度性和活性强度抗组胺药异丙嗪抗组胺药异丙嗪 光学异构体具有相同的药理活光学异构体具有相同的药理活性，但强弱不同性，但强弱不同抗组胺药氯苯那敏，活性为右旋体抗组胺药氯苯那敏，活性为右旋体 左左旋体旋体光学异构体一个有活性，另一光学异构体一个有活性，另一个没有活性个没有活性抗生素氯霉素，仅抗生素氯霉素，仅1R1R，2R-2R-（-）苏阿糖）苏阿糖型有活性型有活性光学异
32、构体具有相反的活性光学异构体具有相反的活性 （较少见）（较少见）利尿药依托唑啉：左旋体利尿，右旋体利尿药依托唑啉：左旋体利尿，右旋体抗利尿抗利尿光学异构体具有不同类型的药光学异构体具有不同类型的药理活性理活性S S（+）氯胺酮有麻醉作用，）氯胺酮有麻醉作用，R R（-）氯胺）氯胺酮为兴奋作用酮为兴奋作用 光学异构对药理活性的影响光学异构对药理活性的影响 几何异构几何异构 几何异构是由于双键等刚性或半刚性结构的几何异构是由于双键等刚性或半刚性结构的存在，导致分子内旋转受到限制而产生的。一般存在，导致分子内旋转受到限制而产生的。一般来说，几何异构体官能团间距离相差较大，引起来说，几何异构体官能团间
33、距离相差较大，引起理化性质，如理化性质，如pKapKa、溶解度、脂水分配系数等都、溶解度、脂水分配系数等都不同，使药物的吸收、分布和排泄速率不同，因不同，使药物的吸收、分布和排泄速率不同，因而药物活性有很大差异，例如顺反己烯雌酚的雌而药物活性有很大差异，例如顺反己烯雌酚的雌激素活性不同。激素活性不同。HOOHCCOHOH反式己烯雌酚反式己烯雌酚 活性强活性强顺式己烯雌酚顺式己烯雌酚活性很弱活性很弱构象异构构象异构 分子内各原子或基团的空间排列因单键旋转而发分子内各原子或基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象，为构象异构（生动态立体异构现象，为构象异构（conformersconform
34、ers）。）。自由能低的构象由于稳定，出现几率高，为优势构象。自由能低的构象由于稳定，出现几率高，为优势构象。药物与受体相互作用时，能为受体识别并与受体结构药物与受体相互作用时，能为受体识别并与受体结构互补结合的药物的构象称为药效构象。药效构象并不互补结合的药物的构象称为药效构象。药效构象并不一定是药物的优势构象。通过寻找药效构象可以确定一定是药物的优势构象。通过寻找药效构象可以确定与受体结合的情况，为新药设计提供信息。与受体结合的情况，为新药设计提供信息。重点提示重点提示u药物的基本结构、溶解度和脂水分配系数、解药物的基本结构、溶解度和脂水分配系数、解离度、电子云密度、官能团、键合特性、立体
35、离度、电子云密度、官能团、键合特性、立体异构对药效的影响等异构对药效的影响等药药 物物 的的 化化 学学 结结 构构 与与 药药 效效 的的 关关 系系药物作用方式药物作用方式 影响药物活性影响药物活性的因素的因素结构特异性药结构特异性药物（多数）物（多数）结构非特异性结构非特异性药物（少数）药物（少数）有基本结构有基本结构无基本结构无基本结构影响药效的主要因素影响药效的主要因素:结构因素结构因素(与受体结合的能力与受体结合的能力)影响药效的主要因素影响药效的主要因素:理化性质理化性质结构因素结构因素电荷密度电荷密度官能团官能团分子容积分子容积原子间距离原子间距离键合特性键合特性立体异构立体异
36、构旋光、几何、旋光、几何、构象异构构象异构共价键共价键氢键氢键电荷转移电荷转移复复合物合物金属螯合作用金属螯合作用理化性质理化性质溶解度溶解度脂水分配系数脂水分配系数解离度解离度P PCo/CwCo/Cw同步测试同步测试单项选择题单项选择题1 1阿司匹林为酸性药物，其吸收部位是（阿司匹林为酸性药物，其吸收部位是（）。）。A.A.胃中易吸收胃中易吸收 B.B.小肠中易吸收小肠中易吸收 C.C.胃、肠中都易吸收胃、肠中都易吸收 D.D.胃、肠中都不吸收胃、肠中都不吸收A.A.胃中易吸收胃中易吸收 2 2由于含手性碳原子而产生的立体异构是（由于含手性碳原子而产生的立体异构是（）。）。A.A.光学异构
37、光学异构 B.B.几何异构几何异构 C.C.差向异构差向异构 D.D.构象异构构象异构3.3.己烯雌酚分子中具有双键刚性结构，具有的立体异己烯雌酚分子中具有双键刚性结构，具有的立体异构是（构是（）。）。A.A.光学异构光学异构 B.B.顺反异构顺反异构 C.C.差向异构差向异构 D.dD.d，l l构型之分构型之分 A A.光学异构光学异构 B.B.顺反异构顺反异构4 4决定药物药效的主要因素是（决定药物药效的主要因素是（）。）。A.A.药物必须以一定的浓度到达作用部位，并与受体互药物必须以一定的浓度到达作用部位，并与受体互补结合补结合 B.B.药物是否稳定药物是否稳定 C.C.药物必须完全水
38、溶药物必须完全水溶 D.D.药物必须具备较大的脂溶性药物必须具备较大的脂溶性5.5.某酸性药物的某酸性药物的pKapKa为为 3.53.5，则其吸收较合适的环境，则其吸收较合适的环境为（为（）。）。A.pH 7 B.pH 4.5A.pH 7 B.pH 4.5 C.pH 14 D.pH 12 C.pH 14 D.pH 12 A.A.药物必须以一定的浓度到达作用部位，并与受体互药物必须以一定的浓度到达作用部位，并与受体互 补结合补结合B.pH 4.5B.pH 4.56 6弱酸性药物在体内的解离度取决于药物本身的弱酸性药物在体内的解离度取决于药物本身的pKapKa和介质的和介质的pHpH，两者关系为
39、，两者关系为 （）。）。HAApKa=pHlgpKa=pHpKa=pHpKapHlgHAAlgAHA=lgAHAABCD7 7若某种铵盐的若某种铵盐的pKapKa=7.4=7.4，非离子态对离子态的比，非离子态对离子态的比例是例是10:110:1，测得溶液的，测得溶液的pHpH为多少？为多少？（）。）。A.5.9 B.6.4 A.5.9 B.6.4 C.7.5 D.8.4 C.7.5 D.8.48.8.药物与受体结合的构象称为（药物与受体结合的构象称为（）A.A.顺式构象顺式构象 B.B.优势构象优势构象 C.C.最低能量构象最低能量构象 D.D.药效构象药效构象D.8.4D.8.4D.D.药
40、效构象药效构象多项选择题多项选择题 1 1受体包括（受体包括（）。）。A.A.蛋白质蛋白质 B.B.酶酶 C.C.核酸核酸 D.D.膜聚合体膜聚合体 E E糖糖A.A.蛋白质蛋白质B.B.酶酶C.C.核酸核酸D.D.膜聚合体膜聚合体 2 2对于结构特异性药物来说，影响药效的因素包对于结构特异性药物来说，影响药效的因素包括（括（）A.A.药物与受体的结合药物与受体的结合 B.B.无法预测无法预测 C.C.药物的脂水分配系数是否适当药物的脂水分配系数是否适当 D.D.药物是否稳定药物是否稳定 E.E.药物必须以一定的浓度到达作用部位药物必须以一定的浓度到达作用部位A.A.药物与受体的结合药物与受体
41、的结合 C.C.药物的脂水分配系数是否适当药物的脂水分配系数是否适当 E.E.药物必须以一定的浓度到达作用部位药物必须以一定的浓度到达作用部位3 3药物与受体若以共价键形式结合，其特点是药物与受体若以共价键形式结合，其特点是（）。）。A.A.是药物与受体的一种弱的结合作用形式是药物与受体的一种弱的结合作用形式B.B.是药物与受体的最多见的结合作用形式是药物与受体的最多见的结合作用形式C.C.是药物和受体的不可逆结合方式是药物和受体的不可逆结合方式D.D.是药物和受体的可逆结合方式是药物和受体的可逆结合方式E.E.是药物与受体的一种很强的结合作用形式是药物与受体的一种很强的结合作用形式C.C.是
42、药物和受体的不可逆结合方式是药物和受体的不可逆结合方式E.E.是药物与受体的一种很强的结合作用形式是药物与受体的一种很强的结合作用形式4 4以下哪些说法不正确（以下哪些说法不正确（）。）。A A具有相同基本结构的药物，药理作用一定相同具有相同基本结构的药物，药理作用一定相同B B具有相同基本结构的药物，药理作用可能相同，也具有相同基本结构的药物，药理作用可能相同，也 可能不相同可能不相同C C具有相同基本结构的药物，药理作用的强弱与取代具有相同基本结构的药物，药理作用的强弱与取代 基没有关系基没有关系D D具有相同基本结构的药物，其光学异构体的药理作具有相同基本结构的药物，其光学异构体的药理作
43、 用也相同用也相同E E具有相同基本结构的药物，作用时间与取代基没有具有相同基本结构的药物，作用时间与取代基没有 关系关系A.A.具有相同基本结构的药物，药理作用一定相同具有相同基本结构的药物，药理作用一定相同C.C.具有相同基本结构的药物，药理作用的强弱与取代具有相同基本结构的药物，药理作用的强弱与取代 基没有关系基没有关系D D具有相同基本结构的药物，其光学异构体的药理作具有相同基本结构的药物，其光学异构体的药理作 用也相同用也相同E E具有相同基本结构的药物，作用时间与取代基没有具有相同基本结构的药物，作用时间与取代基没有 关系关系5 5为增加脂溶性，在化合物分子中可以引入的基团为增加脂
44、溶性，在化合物分子中可以引入的基团是（是（）。）。A A羧基羧基 B B卤素卤素 C C烃基烃基 D D羟基羟基 E E酰胺酰胺B B卤素卤素C C烃基烃基问答题问答题1 1举例说明为什么几何异构对药效的影响很大？举例说明为什么几何异构对药效的影响很大？几何异构的产生是因为分子中有双键或有刚性、几何异构的产生是因为分子中有双键或有刚性、半刚性的环状结构的存在。一般来说，几何异构体半刚性的环状结构的存在。一般来说，几何异构体官能团间距离相差较大，引起理化性质，如官能团间距离相差较大，引起理化性质，如pKapKa、溶解度、脂水分配系数等都不同，使药物的吸收、溶解度、脂水分配系数等都不同，使药物的吸
45、收、分布和排泄速率不同，因而药物活性有很大差异，分布和排泄速率不同，因而药物活性有很大差异，例如顺反己烯雌酚的雌激素活性不同。例如顺反己烯雌酚的雌激素活性不同。2 2药物的亲脂性与生物活性有什么关系药物的亲脂性与生物活性有什么关系?作用于人体不同部位的药物对药物的亲脂性有不作用于人体不同部位的药物对药物的亲脂性有不同的要求。如作用于中枢神经系统的药物，要透过血同的要求。如作用于中枢神经系统的药物，要透过血脑屏障，需要较强的亲脂性。另药物通过其它脂质的脑屏障，需要较强的亲脂性。另药物通过其它脂质的生物膜转运时，虽也需要有一定的亲脂性，但亲脂性生物膜转运时，虽也需要有一定的亲脂性，但亲脂性太强不利
46、于体液运输，使药物不能较好地分布，也不太强不利于体液运输，使药物不能较好地分布，也不利于产生药效。因此，药物的脂水分配系数应在一定利于产生药效。因此，药物的脂水分配系数应在一定的范围内才能显示最好的生物活性。的范围内才能显示最好的生物活性。分析题分析题 分析全麻药和磺胺类药物的特点，判断哪一个属于结构分析全麻药和磺胺类药物的特点，判断哪一个属于结构 特异性药物特异性药物?哪一个属于结构非特异性药物？说明原因。哪一个属于结构非特异性药物？说明原因。结构非特异性药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，结构非特异性药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物理化性质的影响，没有产生药效的基本结
47、构。全身主要受药物理化性质的影响，没有产生药效的基本结构。全身性麻醉药是这类药物的典型代表。从化学结构上看，有气体、性麻醉药是这类药物的典型代表。从化学结构上看，有气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等，其作用主要受药物的脂水低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等，其作用主要受药物的脂水分配系数的影响。分配系数的影响。结构特异性药物作用依赖于药物分子的特异的化学结构，结构特异性药物作用依赖于药物分子的特异的化学结构，其活性和化学结构的关系密切，药效产生于和体内特定受体的其活性和化学结构的关系密切，药效产生于和体内特定受体的相互作用，因此该类药物在结构上往往有某种相似性。本类药相互作用，因此该类药物在结构上往往有某种相似性。本类药物中化学结构相似的部分称为该类药物的基本结构。磺胺类药物中化学结构相似的部分称为该类药物的基本结构。磺胺类药物就属于这种类型。物就属于这种类型。
