1、病病 历历 摘摘 要要 1n患者：女，患者：女，30岁，岁，2000年无明显诱因出年无明显诱因出现双手及双关节疼痛，但无红肿，曾自行现双手及双关节疼痛，但无红肿，曾自行治疗，症状暂时缓解，治疗，症状暂时缓解，1.5年后无明显诱因年后无明显诱因出现发热、体温波动在出现发热、体温波动在37.440，伴有，伴有脱发，颧部红斑，皮疹，且日照后加重，脱发，颧部红斑，皮疹，且日照后加重，抗核糖体抗体阳性，抗抗核糖体抗体阳性，抗Sm抗体阳性。抗体阳性。病病 历历 摘摘 要要 2 患者：女，患者：女，44岁，反复发作、进行多岁，反复发作、进行多关节包括手指，手，手腕，手肘，肩，膝，关节包括手指，手，手腕，手肘
2、，肩，膝，脚踝和脚疼痛、肿大，晨僵超过脚踝和脚疼痛、肿大，晨僵超过8小时，易小时，易疲劳；疲劳；体格检查：关节出现弥散性、对称性滑膜体格检查：关节出现弥散性、对称性滑膜炎、皮下结节；炎、皮下结节；X线片显示：手骨关节边缘出现早期病变。线片显示：手骨关节边缘出现早期病变。第十五章第十五章 自身免疫和自身免疫性疾病自身免疫和自身免疫性疾病 (Autoimmunity&Autoimmune Disease)第一节第一节 概述概述第二节第二节 自身免疫病的发病机制自身免疫病的发病机制第三节第三节 自身免疫病的免疫病理自身免疫病的免疫病理第四节第四节 临床典型自身免疫病临床典型自身免疫病第五节第五节 自
3、身免疫病诊治原则自身免疫病诊治原则第一节第一节 概概 述述(一一)基本概念基本概念自身免疫（自身免疫（autoimmunityautoimmunity）是指机体针对自身抗原产生的免疫应答。是指机体针对自身抗原产生的免疫应答。自身免疫病（自身免疫病（autoimmune diseaseautoimmune disease，AIDAID）由于自身免疫引起自身组织损伤并表现出由于自身免疫引起自身组织损伤并表现出临床症状的疾病。临床症状的疾病。自身抗体与自身反应性自身抗体与自身反应性T T细胞细胞 针对自身组织的免疫应答过程中产生抗体针对自身组织的免疫应答过程中产生抗体和效应和效应T细胞细胞.（二）自
4、身免疫的生理意义（二）自身免疫的生理意义n维持机体生理自稳作用：通过清除受损维持机体生理自稳作用：通过清除受损 伤组织及其分解产物。伤组织及其分解产物。n免疫调节作用：独特型网络，免疫调节作用：独特型网络，MHC的限的限 制性。制性。（三）（三）自身免疫病的共同特征自身免疫病的共同特征1 1、病程迁延，发作与缓解交替、病程迁延，发作与缓解交替2 2、存在自身抗体和（或）自身反应性、存在自身抗体和（或）自身反应性T T细胞细胞3 3、自身免疫造成的损伤或功能障碍、自身免疫造成的损伤或功能障碍4 4、免疫抑制剂治疗有一定疗效、免疫抑制剂治疗有一定疗效5 5、女性易感，疾病常有重叠性，有遗传倾向、女
5、性易感，疾病常有重叠性，有遗传倾向6 6、可制造动物模型，也可被动转移、可制造动物模型，也可被动转移1 1 按自身抗原分布范围分类：按自身抗原分布范围分类：器官特异性与非器官特异性器官特异性与非器官特异性2 2 原发或继发性自身免疫病原发或继发性自身免疫病3 3 按病程分类：急性局部性按病程分类：急性局部性/全身性全身性 慢性局部性慢性局部性/全身性全身性（三）自身免疫病的分类（三）自身免疫病的分类第二节第二节 自身免疫病的发病机制自身免疫病的发病机制l 抗原改变抗原改变 激活免疫活性细胞激活免疫活性细胞 对自身抗原产生应答对自身抗原产生应答 自身免疫病自身免疫病l 免疫系统的异常改变免疫系统
6、的异常改变 免疫系统选择性识别自身抗原免疫系统选择性识别自身抗原 对自身抗原产生应答对自身抗原产生应答 自身免疫病自身免疫病 自身抗原性质的改变自身抗原性质的改变 分子模拟分子模拟 隐蔽抗原的释放隐蔽抗原的释放（一）抗原方面的因素（一）抗原方面的因素1 1、自身、自身AgAg性质的改变：感染、辐射、药物性质的改变：感染、辐射、药物（A）正常）正常（B）交叉反应）交叉反应 旁路激活旁路激活（C）加入药物）加入药物 抗原性质改变抗原性质改变 旁路激活旁路激活（2）nA 族链球菌胞壁族链球菌胞壁/胞膜胞膜Ag 人肾小球基底膜人肾小球基底膜 心瓣膜心瓣膜n 大肠杆菌大肠杆菌 O14 结肠粘膜结肠粘膜n
7、 热休克蛋白热休克蛋白（HSP），是存在一切生物是存在一切生物细胞的高度保守蛋白，其他物种来源（各细胞的高度保守蛋白，其他物种来源（各种病原体）的种病原体）的HSP与人与人HSP有很大的相似有很大的相似性，感染诱导自身免疫病。性，感染诱导自身免疫病。2 2、分子模拟、分子模拟 3.隐蔽抗原的释放隐蔽抗原的释放 外伤引起交感性眼炎外伤引起交感性眼炎:受伤眼发病在先，经半受伤眼发病在先，经半个月到一月后另一眼也发病。个月到一月后另一眼也发病。发病机制：刺伤引起葡萄膜色素抗原释放发病机制：刺伤引起葡萄膜色素抗原释放 致敏致敏T T细胞，经增殖扩散细胞，经增殖扩散 对另一眼的葡萄膜发生免疫攻击对另一眼
8、的葡萄膜发生免疫攻击（二）机体免疫功能的异常（二）机体免疫功能的异常1 1、MHC-IIMHC-II类分子异常表达类分子异常表达 某些自身免疫病受累器官细胞表面异常表达某些自身免疫病受累器官细胞表面异常表达或高表达或高表达MHC-II类抗原。因此，这些细胞可能具类抗原。因此，这些细胞可能具有向有向Th细胞提呈自身抗原的潜能，从而导致自身细胞提呈自身抗原的潜能，从而导致自身免疫病的发生。免疫病的发生。提呈自身抗原提呈自身抗原 自身反应性淋巴细胞激活自身反应性淋巴细胞激活 自身免疫病自身免疫病2 2、调节性、调节性T T细胞亚群异常细胞亚群异常 *CD4CD4+CD25CD25+调节性调节性T T
9、细胞异常细胞异常 *CD8CD8+CD28CD28-调节性调节性T T细胞异常细胞异常 *Tr1 Tr1、Th3Th3调节性调节性T T细胞异常细胞异常 *NKT NKT细胞异常细胞异常 调节性调节性T T细胞异常细胞异常 不能有效抑制自身反应性不能有效抑制自身反应性T T细胞细胞 自身免疫病自身免疫病 如：如：BALB/cBALB/c鼠、鼠、SLESLE、EAEEAE、NODNOD加剧糖尿病等。加剧糖尿病等。Th1 Th1和和Th2Th2细胞功能失衡细胞功能失衡*Th1功能亢进功能亢进某些器官特异型某些器官特异型自身免疫病（自身免疫病（IDDM、MS）*Th2功能亢进功能亢进某些器官非特异某
10、些器官非特异型自身免疫病（型自身免疫病（SLE）3 3、协同刺激分子异常表达、协同刺激分子异常表达 B7B7分子异常表达分子异常表达 提供活化信号提供活化信号2 2 自身反应性淋巴细胞激活自身反应性淋巴细胞激活 自身免疫病自身免疫病 CTLA-4CTLA-4分子异常表达分子异常表达 不能抑制活化信号不能抑制活化信号2 2 自身反应性淋巴细胞激活自身反应性淋巴细胞激活 自身免疫病自身免疫病 4 4、多克隆刺激剂的旁路激活、多克隆刺激剂的旁路激活 *超抗原超抗原自身反应性自身反应性T T细胞活化细胞活化 *TI TI抗原抗原自身反应性自身反应性B B细胞活化细胞活化超抗原激活超抗原激活T细胞示意图
11、细胞示意图5 5、表位扩展、表位扩展（epitope spreading）优势表位（优势表位（dominant epitopedominant epitope）：）：初始接触免疫细胞时刺激免疫应答的表位。隐蔽表位隐蔽表位(cryptic epitope(cryptic epitope)：后续免疫应答中刺激免疫应答的表位。表位扩展：表位扩展：免疫系统对病原体进行持续性免疫应答的过程中，可对隐蔽抗原表位相继发生免疫应答。初次应答初次应答(膜膜Ag)Ag)再次再次(组蛋白组蛋白)三次三次(DNA)(DNA)抗核抗体抗核抗体（ANAANA）SLESLE发生中的表位扩展示意图发生中的表位扩展示意图6 6
12、、免疫忽视的打破、免疫忽视的打破 免疫忽视（免疫忽视（immunological ignoranceimmunological ignorance）：）：指对低水平自身抗原不发生自身免疫应指对低水平自身抗原不发生自身免疫应答的现象。答的现象。多克隆刺激剂进入、协同刺激因子多克隆刺激剂进入、协同刺激因子和细胞因子水平异常表达和细胞因子水平异常表达 打破免疫忽视打破免疫忽视 引发自身免疫病引发自身免疫病7 7、细胞凋亡途径异常、细胞凋亡途径异常 Fas/FasLFas/FasL表达异常表达异常 *表达过少表达过少 AICDAICD机制障碍机制障碍 自身反应性自身反应性T T细胞清除障碍细胞清除障碍
13、 自身免疫病自身免疫病 *表达过多（胰岛细胞）表达过多（胰岛细胞）CTLCTL通过通过Fas/FasLFas/FasL途径杀伤靶细胞途径杀伤靶细胞 （如胰岛（如胰岛细胞）细胞）自身免疫病自身免疫病 如：如：IDDMIDDM、多发性硬化、桥本氏甲状腺炎等。、多发性硬化、桥本氏甲状腺炎等。AICD机制抑制机制抑制T细胞过度活化细胞过度活化CTLCTL表达表达FasLFasL诱导靶细胞凋亡诱导靶细胞凋亡活化的活化的CTL表达表达FasLFas-FasL相互作用相互作用诱导靶细胞凋亡诱导靶细胞凋亡FasL病毒感染的靶细胞病毒感染的靶细胞（三）遗传因素（三）遗传因素 机体对特定自身抗原能否产生应答及机体
14、对特定自身抗原能否产生应答及应答的强度受应答的强度受MHCMHC遗传调控；遗传调控；许多基因编码的免疫分子参与免疫应许多基因编码的免疫分子参与免疫应答、免疫耐受、免疫细胞的凋亡答、免疫耐受、免疫细胞的凋亡。*Fas/FasLFas/FasL、IL-2IL-2、CTLA-4CTLA-4、C1C1、C2C2、C4C4遗传因素遗传因素-家族史倾向家族史倾向一卵双生和双卵双生发生同样疾病的几率一卵双生和双卵双生发生同样疾病的几率（%）自身免疫病的名称自身免疫病的名称 一卵双生一卵双生 双卵双生双卵双生 类风湿关节炎类风湿关节炎 32 11 SLE 57 5糖尿病糖尿病（胰岛素（胰岛素）50 5 甲亢甲
15、亢 47 3 多发性硬化症多发性硬化症 25 2 患自身免疫病的风险一半来自遗传因素患自身免疫病的风险一半来自遗传因素 HLA型别与自身免疫病的关系型别与自身免疫病的关系nHLA-B27强直性脊椎炎强直性脊椎炎 90%#nHLA-DR4类风湿关节炎类风湿关节炎nHLA DR5慢性甲状腺炎慢性甲状腺炎nHLA-DR3重症肌无力重症肌无力晚期强直性脊椎炎患者（三）其他因素（三）其他因素1 1、年龄、年龄2 2、性别、性别3 3、神经、神经-内分泌因素内分泌因素第三节第三节 自身免疫病的免疫病理自身免疫病的免疫病理自身免疫病组织损伤大多由自身免疫病组织损伤大多由II、III、IV型超敏型超敏反应所致
16、：反应所致：n 自身抗体介导的组织损伤；自身抗体介导的组织损伤；n 免疫复合物介导的组织损伤；免疫复合物介导的组织损伤；n 自身反应性自身反应性CD8+CTL和和Th1细胞细胞细胞细胞 及巨噬细胞、及巨噬细胞、NK细胞介导的组织损伤；细胞介导的组织损伤；自身免疫病患者体内主要自身抗体自身免疫病患者体内主要自身抗体l 抗核抗体（抗核抗体（ANAANA）l 抗变性抗变性IgGIgG、抗体、抗体 （类风湿因子，（类风湿因子，RFRF）l 抗磷脂抗体（抗磷脂抗体（APLAPL抗体）抗体）l 抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体 （ANACANAC）第四节第四节 临床典型自身免疫病临床典型自身免疫病
17、 （一）类风湿关节（一）类风湿关节 （二）系统性红斑狼疮（二）系统性红斑狼疮 （三）重症肌无力（三）重症肌无力 （四）（四）Graves Graves 病病 （五）多发性硬化（五）多发性硬化 类风湿关节类风湿关节Rheumatoid arthritis,RA *以关节组织慢性炎症病变为主要表以关节组织慢性炎症病变为主要表现的全身性疾病。现的全身性疾病。*基本病理改变是滑膜炎，常导致进行基本病理改变是滑膜炎，常导致进行性关节破坏、畸形。性关节破坏、畸形。RA RA 患者手指关节实质性损伤患者手指关节实质性损伤与发病有关的主要因素与发病有关的主要因素n遗传因素：中国患者遗传因素：中国患者HLA-D
18、R4HLA-DR4占占42-43%42-43%（正常（正常14%14%）n感染因素：感染因素：80%80%患者检出抗患者检出抗EBEB病毒抗体病毒抗体n内分泌激素：皮质激素减少，抗炎能力内分泌激素：皮质激素减少，抗炎能力RARA患者主要免疫学异常患者主要免疫学异常 1.1.体液免疫：关节腔中出现大量浆细胞；产体液免疫：关节腔中出现大量浆细胞；产 生多种自身抗体生多种自身抗体-RF-RF 2.2.细胞免疫：关节滑膜中浸润大量细胞免疫：关节滑膜中浸润大量T T细胞细胞,以以CD4CD4+T T细胞为主细胞为主 3.3.细胞因子：细胞因子：IL-1IL-1、IL-6IL-6、TNF-TNF-类风湿性
19、关节损伤类风湿性关节损伤关节软骨关节软骨滑液与滑液与滑膜腔滑膜腔滑膜滑膜滑膜增厚滑膜增厚骨质损伤骨质损伤炎性滑液炎性滑液关节软骨关节软骨受损变薄受损变薄(a)健康关节健康关节(b)类风湿性关节炎类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮(SLE)Systemic lupus erythematosus主要特征：主要特征：全身多系统受累，产生多种自全身多系统受累，产生多种自身抗体身抗体.SLE 患者患者 病因未明，系多种因素共同作病因未明，系多种因素共同作用的结果：用的结果：（遗传、性激素、感染、环境）（遗传、性激素、感染、环境）。发病机制发病机制#B B细胞功能亢进：血清中出现大量自身细胞功
20、能亢进：血清中出现大量自身抗体，抗体，Ag-AbICAg-AbIC参与组织损伤参与组织损伤#T T细胞功能异常：细胞功能异常：T T细胞数量减少，功能细胞数量减少，功能缺陷。缺陷。NKNK细胞毒细胞毒、IL-4IL-4、IL-6IL-6 SLESLE患者血清中常见自身抗体患者血清中常见自身抗体抗原阳性率临 床 意 义dsDNA80%在其他临床中罕见，与肾脏活动损害相关ssDNA90%在风湿病中常见，无特异性IgG(RF)30%常出现 RA 中SSA50%干燥综合征多见，与肾、肺、皮肤病变相关SSB干燥综合征多见Sm35%与 SLE 中枢神经病变相关，与疾病活动无关 RNP50%MCTD 中滴度
21、阳性，与雷诺现象相关组蛋白40%还可见于药物引起狼疮Rib10%罕见于其它疾病，与精神病变相关心磷脂40%与神经系统病变、血小板减少、反复动静脉血栓相关RBC10%-50%与 SLE 贫血相关 重症肌无力的发病机制Graves病的发病机制病的发病机制多发性硬化和实验变态性脑炎多发性硬化和实验变态性脑炎类型类型自身效应细胞自身效应细胞靶抗原靶抗原/靶细胞靶细胞常常 见见 疾疾 病病 型型超敏超敏反应反应型型超敏超敏反应反应抗血细胞表面抗血细胞表面 抗原的抗体抗原的抗体红细胞表面抗原红细胞表面抗原自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血血小板表面抗原血小板表面抗原血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜粒
22、细胞表面抗原粒细胞表面抗原中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症抗细胞表面受抗细胞表面受体的抗体体的抗体TSH受体（激动）受体（激动）毒性弥漫性甲状腺毒性弥漫性甲状腺神经肌肉接头乙酰神经肌肉接头乙酰胆碱受体（抑制）胆碱受体（抑制）重症肌无力重症肌无力胰岛素受体（激动）胰岛素受体（激动）低血糖低血糖抗细胞外抗原抗细胞外抗原的自身抗体的自身抗体基底膜基底膜型胶原型胶原肺出血肾炎综合症肺出血肾炎综合症型型超敏超敏反应反应抗核抗体抗核抗体核抗原核抗原系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮抗变性抗体抗变性抗体变性变性IgG类风湿性关节炎类风湿性关节炎CD8CTL胰岛胰岛细胞细胞胰岛素依赖性糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病（I
23、DDM）CD4Th1中枢神经内髓鞘蛋中枢神经内髓鞘蛋白白(MBP)小鼠实验性变态反应性脑脊髓膜小鼠实验性变态反应性脑脊髓膜炎（炎（EAEEAE），多发性硬化症），多发性硬化症n血清中有高水平的丙种球蛋白（血清中有高水平的丙种球蛋白（15g/L15g/L）n血清中有高效价的自身抗体血清中有高效价的自身抗体n组织损伤部位有组织损伤部位有IgIg沉积沉积n病变部位有明显的淋巴细胞和浆细胞的浸润病变部位有明显的淋巴细胞和浆细胞的浸润n对肾上腺皮质激素等免疫抑制剂药物治疗有对肾上腺皮质激素等免疫抑制剂药物治疗有反应反应n有其他自身免疫病同时存在有其他自身免疫病同时存在五、自身免疫病的诊治原则五、自身免疫病的诊治原则自身免疫病的诊断指标：自身免疫病的诊断指标：五、自身免疫病的诊治原则五、自身免疫病的诊治原则 消除诱因：预防和控制病原体的感染消除诱因：预防和控制病原体的感染 免疫抑制疗法：特异性与非特异性免疫抑制疗法：特异性与非特异性 抗炎疗法抗炎疗法 替代治疗替代治疗 免疫调节治疗免疫调节治疗 *口服自身抗原诱导耐受口服自身抗原诱导耐受 *造血干细胞移植造血干细胞移植
