1、小容量注射剂生产的质量控制01020304小容量注射剂介绍小容量注射剂介绍生产过程异常应急措施生产过程异常应急措施小容量注射剂生产的控制点小容量注射剂生产的控制点生产过程中生产过程中质量控制质量控制小容量注射剂生产的质量控制小小容量注射容量注射剂介绍剂介绍小容量注射剂每支装量低于50毫升的注射剂，分为小容量水针剂及冻干粉针剂。小容量水针剂：系将药物配制成溶液（包括水溶液、油溶液）、混悬液或乳浊液，装入安瓿或其他容器中而成的制剂。冻干粉针剂：在无菌环境下将药液冷冻，将原料药“掺”在某些辅料或溶在某些溶媒中，经过一定的加工处理制成不同形式的制剂。小容量注射剂生产的质量控制小小容量注射容量注射剂介绍
2、剂介绍制备工艺制备工艺最终灭菌小容量注射剂非最终灭菌小容量注射剂小容量注射剂生产的质量控制21022102车间小容量注射剂介绍车间小容量注射剂介绍安瓿装最终灭菌小容量注射剂规格规格品种品种1ml罂粟碱2ml氯胺酮5ml速卡、维瑞特10ml恒洛小容量注射剂生产的质量控制21022102车间小容量注射剂介绍车间小容量注射剂介绍预灌注装小容量注射剂（FDA项目）类型类型品种品种最终灭菌方达帕鲁非最终灭菌帕利哌酮小容量注射剂生产的质量控制安瓿生产介绍岗位分工岗位分工洗烘瓶配制灌装灭菌检漏灯检包装小容量注射剂生产的质量控制安瓿生产准备工作1、第一个进入洁净区人员记录洁净区温湿度、压差；2、清场检查：确认
3、设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料。设备处于已清洁状态房间清场经QA检查并发放清场合格证。小容量注射剂生产的质量控制安瓿生产准备工作1、确认介质供应正常2、确认介质滤芯在有效期内3、确认设备模具与当天生产相匹配4、更换设备、房间等状态标识小容量注射剂生产的质量控制洗烘瓶岗位1、内包材的接收和复核2、包材质量的抽检3、设备相应程序的调用4、洗烘瓶参数的核对5、洗瓶流程 循环水清洗两次 压缩空气吹一次 新鲜注射用水清洗一次 压缩空气吹两次小容量注射剂生产的质量控制配制岗位1）原辅料的接受与核对；2）按照工艺要求进行产品的配制；3）药液的过滤；4）配制过滤系统的在线清洗
4、、灭菌；5）滤芯的完整性测试；6）消毒剂的配制、发放；7）厂房、设备及工具的清洁卫生小容量注射剂生产的质量控制灌装岗位1）环境的清洁消毒；2）器具的组装；3）产品装量的调节；4）灌装过程中环境的监控确认；5）灌装过程的控制（包括封口外观、装量、可见异物）；6）灌装时间的控制；7）厂房、设备及工具的清洁卫生小容量注射剂生产的质量控制灭菌检漏岗位1）按照文件规定摆放产品入灭菌柜2）根据工艺参数进行灭菌；3）灭菌流程；升温 灭菌 排压 检漏 清洗 干燥 小容量注射剂生产的质量控制灯检岗位1）日本卫材自动灯检机；2）人工对产品外观缺陷进行检查；3）自动灯检机对内容物进行检查；4）人工对合格品进行抽检；
5、5）人工对不良品进行分类统计；6）产品的清点和设备的清洁；小容量注射剂生产的质量控制包装岗位1）贴标；2）制托入托；3）装盒；4）裹包；5）赋码；6）装箱；小容量注射剂生产的质量控制无菌预灌注生产工艺流程图小容量注射剂生产的质量控制无菌保障的控制点设备物料转移人员环境生产工艺小容量注射剂生产的质量控制无菌保障的控制点设备物料转移人员环境生产工艺培训更衣确认小容量注射剂生产的质量控制人员经微生物专业知识、无菌操作的培训进入无菌灌装区的人员数量和频率的控制严格的更衣程序，手部与无菌衣表面微生物的监测操作习惯应减少对洁净区气流的干扰参加成功的培养基模拟灌装试验小容量注射剂生产的质量控制更衣确认事先经
6、过无菌操作的培训更衣的实践表面监控用在3 次更衣程序频率：初次受训者经3 次更衣试验达标 合格人员每年重复一次更衣试验 发现合格人员违反更衣程序时，应重复1-3 次更衣试验 更衣合格标准：证明受训人掌握了更衣程序 更衣试验的程序正确3 次试验的表面微生物检测结果在合格标准内小容量注射剂生产的质量控制无菌保障的控制点设备物料转移人员环境生产工艺储存于密闭无菌容器中的传递A级保护下的传递清洁消毒灭菌后转移小容量注射剂生产的质量控制无菌保障的控制点设备物料转移人员环境生产工艺一定的换气次数和风速动态的粒子监控和微生物监测气流方向，烟雾试验小容量注射剂生产的质量控制生产工艺生产工艺原料药：控制微生物、
7、细菌内毒素内包装材料：清洗、灭菌、去热原工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤生产设备：在线或离线清洗灭菌工器具：灭菌或消毒消毒剂：除菌过滤过滤器：完整性测试小容量注射剂生产的质量控制无菌操作要求无菌操作要求进入无菌生产洁净区应用无菌的消毒剂消毒双手应使用无菌工器具接触无菌物料缓慢和小心移动保持整个身体在单向气流通道之外不得在产品上游方向进行无菌操作每次接触物品后应对双手进行消毒无菌生产洁净区内所有开、关门的操作应尽量避免用手直接接触，避免交叉污染小容量注射剂生产的质量控制设备设备配制过滤系统灌装加塞系统小容量注射剂生产的质量控制3、生产过程中质量控制及应急措施原辅料0101药液配制0202无菌灌
8、装0303灯检0404包装0505小容量注射剂生产的质量控制2 2、按批检查微生、按批检查微生物限度、细菌内毒物限度、细菌内毒素，并确保物料的素，并确保物料的储存条件。储存条件。3 3、对供应商实行动对供应商实行动态态 管理，关注供应商管理，关注供应商内部变更可能对产品质内部变更可能对产品质量的影响。量的影响。1 1、原辅料的购进、原辅料的购进均按均按GMP GMP 要求把关要求把关 ，供应商保持稳定供应商保持稳定 质量控制小容量注射剂生产的质量控制药液配制配液过程中的风险控制避免残留污染采用避免残留污染采用 CIP CIP、SIPSIP过滤器完整性测试过滤器完整性测试采用合适的除菌过滤方采用
9、合适的除菌过滤方式进行药液微生物污染式进行药液微生物污染水平控制水平控制配液结束后对药液品质配液结束后对药液品质的监控（含量、的监控（含量、PHPH）配制过程中采用自动称配制过程中采用自动称量系统量系统原料药的微生物限度控制原料药的微生物限度控制小容量注射剂生产的质量控制风险控制加强人员的生产操作以及微生物知识培训。为了避免残留污染以及人工操作带来的差错，配制系统采用CIP（在线清洗）、SIP（在线灭菌）。排气管和排污管应分开以防止交叉污染。通过验证规定药液的储存温度、储存时间，从而控制药液的微生物污染水平。清洗、灭菌后的工器具的存放和转运应避免二次污染，应规定使用有效期。加强配制过程的控制，
10、确保配制过程的准确（中间体检测）。小容量注射剂生产的质量控制质量控制点称量称量室对相邻区域保持相对负压或采用负压称量罩，以减少粉尘对其它区域的污染。称量室的粉尘污染的风险控制。（称量除尘系统）称量室环境要求:C 级洁净区 并定期进行监测。原辅料进入称量室以前，对其原有的外包装进行清洁处理，对用于存放原辅料的容器进行消毒处理，避免对物料造成污染。称量器具应有相应的计量精度并进行校验。每批原辅料称量前检查称量仪器是否在校验有效期内，并用标准砝码进行校准，确保称量仪器的准确性。原辅料的称量需进行复核，并贴上相应的标识。小容量注射剂生产的质量控制质量控制点 配制配液前检查，每批产品生产前对以下内容进行
11、确认：1、配液设备及工器具的清洁灭菌标识都在有效期内。2、测试仪器已经过校验，并在使用状态。3、确认所投原辅料的品名、数量。投入物料：确保配制顺序正确，投料顺序、方式、参数符合规定。工艺参数控制：溶解过程注意药液温度的控制、搅拌时间、搅拌速度，药液的溶解状态、中间体药液的含量、pH、性状等小容量注射剂生产的质量控制质量控制点除菌过滤前药液微生物污染水平10CFU/100ml。过滤模式：采用双级过滤0.22 m 除菌过滤。过滤器使用前后进行完整性测试。过滤过程的压力、温度、过滤时间的范围均经验证，生产过程有任何出现偏离工艺规定的都进行记录并调查。过滤器验证（细菌截留、析出物、兼容性等）。可见异物
12、、不溶性微粒检查。除菌过滤小容量注射剂生产的质量控制无菌灌装1.日常监测风险控制点2.动态粒子监测3.在线浮游菌取样4.采用隔离操作技术，最大限采用隔离操作技术，最大限度降低操作人员对无菌灌装的影响5.采用自动进出料设备来实现产品与人员隔离，最大限度降低产品污染的概率小容量注射剂生产的质量控制安瓿瓶的清洗灭菌控制点自我介绍 1.通过设备确认来设定超声水浴温度、喷淋水压、压缩空气的压力、循环次数 洗瓶速度 水压等参数 并在每批产品生产过程中进行监测记录，确保洗瓶效果。2.空气及水的过滤器滤芯定时更换。3.清洗后的安瓿瓶进行可见异物 等的检查。4.隧道烘箱定期确认和验证，保证灭菌效果。5.灭菌过程
13、的温度观察与记录。小容量注射剂生产的质量控制无菌灌装质量控制点1.1.灌装前准备：灌装前准备：直接接触药品的设备部件应经过灭菌、检查洁净区的压差、计量仪器的控制和校准等。2.灌装过程：灌装过程：设定灌装的速度、灌装针头的调整、装量的调节与测定、加塞高度的检查等。3.无菌生产环境的保证是无菌药品生产的前提，悬浮粒子、沉降菌、浮游菌采用动态监测的方式，悬浮粒子在线监测并设有报警装置。4.质量控制要点：质量控制要点：灌装速度、药液的装量、可见异物、灌装时间等。5.生产环境：生产环境：B 级背景下的局部A 级。6.定期对环境进行消毒。7.无菌灌装过程所用的工器具、无菌衣均需经过灭菌后在验证有效期内使用
14、，使用的消毒液和清洁用水须经过除菌过滤。8.加强员工在无菌操作和微生物知识方面的培训，避免不规范操作。对进入无菌室的人员进行无菌衣和手套表面的监测。小容量注射剂生产的质量控制自动进出料设备自动进出料设备，可实现产品隔离生产，在A级层流的保护下自动进行，最大限度降低了污染的概率，保证了产品的无菌要求。采用采用 隔离操作技术隔离操作技术，能最大限度降低操作人员的影响 并大大降低无菌生灌装设备操作人员的影响，并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。安瓿灌装封口机安瓿灌装封口机预灌注灌装机预灌注灌装机小容量注射剂生产的质量控制措施：采取手套箱的形式操作，如必须进入时，将轨道里的开门左右边的 3
15、 倍针头灌装量的瓶子清除。措施：如需较长时间开门维修半敞口的工位，应将药液先转移或清除，维修后清洁消毒自净 10-20min，方可恢复生产。1.倒瓶、炸瓶倒瓶、炸瓶2.设备维修设备维修设备突发情况的应急措施小容量注射剂生产的质量控制口口浮游菌取样口浮游菌取样口在线环境监控设备小容量注射剂生产的质量控制环境监测粒子超标的应急措施静态超标动态超标连续超标l暂停生产，检查该区域送风、回风、排风情况：检查、评估房间的完整性；检查尘埃粒子采样器情况 回顾检查前清场清洁情况；回顾前3天相关数据。l暂停生产，查看人员操作及生产情况、生产前静态数据；检查该区域送风、回风、排 风 情 况 检 查 评估房间的完整性；检查尘埃粒子采样器情况等等。l尘 埃 粒 子 采 样 器 情 况（传感器异常或硅胶管泄漏）：用离线的粒子设备比较，也可以在原采样头上加过滤器看在线设备数据是否恢复为0来判断。l送风、回风、排风情况：从空调的风量、房间的压差可以判断。l评估房间的完整性：从压差或其他粒子测试点的数据可以判断。l高效泄露：用离线设备进行扫描。小容量注射剂生产的质量控制灌装过程中突发停电情况的应急措施灌装过程中突发停电情况的应急措施突然停电：突然停电：l停电时间较长时清除设备上的空瓶和已经灌装好的药液；l将罐体内的药液密闭保存；l视停电时间长短，重新进行风险评估，决定是否恢复生产。
