1、 糖尿病肾病（糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease）糖尿病肾病糖尿病肾病 概述概述 发病机理发病机理 病理病理 临床表现临床表现 诊断和早期筛查诊断和早期筛查(2007NKF-KDOQI指南指南)预防和治疗预防和治疗(2007NKF-KDOQI指南指南)病例病例1 男性，男性，70岁，岁，C112414 诊为诊为2型糖尿病型糖尿病27年年 1998年前有间断蛋白尿，糖尿病眼底病变年前有间断蛋白尿，糖尿病眼底病变II级。级。98年年后持续性蛋白尿、高血压。后持续性蛋白尿、高血压。2003年尿蛋白年尿蛋白3.4g/24hr,Scr128umol/l 冠心病冠心病20年，近年，
2、近3年频发心绞痛，心房纤颤，贫血，双年频发心绞痛，心房纤颤，贫血，双眼视物模糊，多次激光光凝治疗眼视物模糊，多次激光光凝治疗 2008年年9月月Scr720umol/l，肺部感染，少尿，左心衰竭，肺部感染，少尿，左心衰竭，急诊急诊HD治疗，因低血压，房颤行治疗，因低血压，房颤行CVVH治疗治疗 感染、心衰纠正后改为感染、心衰纠正后改为CAPD维持治疗维持治疗全球糖尿病患病人数最多的国家全球糖尿病患病人数最多的国家I型和型和II型糖尿病型糖尿病IGT II型型 DMI型型 DM胰岛素需要量胰岛素需要量II型：胰岛素型：胰岛素抵抗抵抗/分泌下降分泌下降I型：型：细胞破坏细胞破坏糖尿病肾病糖尿病肾病
3、 糖尿病慢性微血管并发症之一，指糖尿病引起的肾小球基底膜增厚，系膜扩张及基质增生。早期表现为微量白蛋白尿，继之出现临床蛋白尿，可致进展性肾功能损害。糖尿病肾病包括糖尿病肾病包括:1.1.感染性病变感染性病变 肾盂肾炎肾盂肾炎 肾乳头坏死肾乳头坏死2.血管性病变血管性病变 大血管病变大血管病变:肾动脉硬化肾动脉硬化 微血管病变（肾小球硬化）微血管病变（肾小球硬化）（1 1）结节性硬化）结节性硬化 （2 2）渗出性硬化）渗出性硬化 （3 3）弥漫性硬化）弥漫性硬化透析患者的病因透析患者的病因糖尿病糖尿病50.1%高血压高血压27%肾小球肾炎肾小球肾炎13%其他其他10%United States
4、Renal Data System.Annual data report.2000.患者数患者数预计预计95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240患者数患者数(千千)糖尿病肾病危害性糖尿病肾病危害性 出现出现DKDDKD标志着标志着DMDM患者生活中一个转折点患者生活中一个转折点 DKDDKD患者心血管并发症较患者心血管并发症较DMDM无肾脏受累者高无肾脏受累者高4-84-8倍倍 DKDDKD透析费用比非透析费用比非DMDM透析患者高透析患者高 ESRD仅次于心肌梗塞在
5、仅次于心肌梗塞在DM死亡原因中占死亡原因中占第二位（美国）第二位（美国）知晓率低、治疗率低、达标率低知晓率低、治疗率低、达标率低糖尿病肾病的危险因素糖尿病肾病的危险因素1.1.遗传遗传 肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统(RAS)糖代谢系统糖代谢系统 脂代谢系统脂代谢系统 基质代谢系统基质代谢系统 炎性介质等炎性介质等2.2.血糖控制不良血糖控制不良3.3.血压控制不良血压控制不良4.4.吸咽（吸咽（T1DM,T2DMT1DM,T2DM)（对血管内皮细胞有损伤作用）（对血管内皮细胞有损伤作用）5.5.高蛋白饮食？高蛋白饮食？(证据证据not very strong)not very str
6、ong)6.6.脂质异常脂质异常?糖尿病肾病发病机理糖尿病肾病发病机理 RAS 大分子糖化终末产物（大分子糖化终末产物（AGEs）形成）形成 蛋白激酶蛋白激酶C（PKC）活化）活化 TGF-使细胞外基质降解减少、合成增多，使细胞外基质降解减少、合成增多，AngIIAngII、ET、PDGF等促进等促进TGF-的作用的作用 细胞周期调控蛋白异常，细胞停滞在细胞周期调控蛋白异常，细胞停滞在G G0 0期，导期，导致系膜细胞肥大致系膜细胞肥大 多元醇代谢途径异常（醛糖还原酶活性增强）多元醇代谢途径异常（醛糖还原酶活性增强）纤溶酶原激活物抑制物纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）增加）增加 病理和病
7、生理改变病理和病生理改变早期早期1.1.肾脏体积增大约肾脏体积增大约30%30%2.GFR2.GFR增高增高20%-40%20%-40%3.3.肾血浆流量和滤过肾血浆流量和滤过分数也大多增高分数也大多增高4.4.肾小球肾小球GBMGBM弥漫增厚弥漫增厚5.5.弥漫系膜区增宽弥漫系膜区增宽（系（系膜细胞增生，基质积膜细胞增生，基质积聚）聚）6.6.足细胞病变足细胞病变晚期晚期1.1.结节性肾小球硬化结节性肾小球硬化（KimmelstielKimmelstiel-Wilson)-Wilson)肾小球系膜区可见嗜伊红肾小球系膜区可见嗜伊红结节，结节呈圆形，椭圆结节，结节呈圆形，椭圆形或锥形，直径为形
8、或锥形，直径为20-20020-200毫微米，毫微米，PASPAS染色阳性，染色阳性，可累及数个肾小球。可累及数个肾小球。2.2.渗出性病变渗出性病变球囊滴、纤维蛋白帽球囊滴、纤维蛋白帽肾小球病变肾小球病变糖尿病肾病小血管病变糖尿病肾病小血管病变糖尿病肾病的经典病理学特征表现糖尿病肾病的经典病理学特征表现 结节性肾小球硬化：结节性肾小球硬化：Kimmelstil-Wilson结节结节 多数情况，结节性硬化发生于弥漫性硬多数情况，结节性硬化发生于弥漫性硬化的基础上。化的基础上。GBM普遍增厚普遍增厚 渗出性改变渗出性改变 纤维素样帽状沉积和肾小囊滴状病变纤维素样帽状沉积和肾小囊滴状病变 临床表现
9、临床表现1.1.GFRGFR增高增高2.2.蛋白尿蛋白尿(微量白蛋白尿）微量白蛋白尿）3.3.肾病综合征肾病综合征4.4.高血压高血压5.5.肾功能衰竭肾功能衰竭6.6.其它脏器受累表现其它脏器受累表现微血管微血管糖尿病视网膜病变，神经病变（外周神经和植物神经）糖尿病视网膜病变，神经病变（外周神经和植物神经）大血管大血管心血管病变，脑血管病变（中风心血管病变，脑血管病变（中风),),外周动脉阻塞性病变外周动脉阻塞性病变神经、血管神经、血管糖尿病足糖尿病足 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 微量白蛋白尿（微量白蛋白尿（MAU）的定义）的定义 尿的白蛋白排泄率（尿的白蛋白排泄率（UAE）超过正常范围）超过
10、正常范围,但低于但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平常规方法可检测到的尿蛋白水平 其具体数值据尿液标本收集方法略有不同其具体数值据尿液标本收集方法略有不同 多用放免法或酶免法检测多用放免法或酶免法检测 反映反映IR、内皮细胞功能异常、内皮细胞功能异常 与与DM、HTN、脂质代谢异常、中心型肥胖等、脂质代谢异常、中心型肥胖等相关相关尿白蛋白排泄率的正常范围尿白蛋白排泄率的正常范围测量方法测量方法定义定义试纸试纸法法24hr尿尿蛋蛋白定量白定量（mg）24hr白蛋白蛋白白尿定量尿定量（mg）定时留尿定时留尿(AER)（g/min）次尿次尿A/C(g/mg;mg/mmol)尿白蛋尿白蛋白肌酐比率白肌酐
11、比率(ACR)正常正常150302030（2.5）微量白蛋白尿微量白蛋白尿300200300(25)一旦出现一旦出现临床蛋白尿临床蛋白尿，绝大多数患者的肾功，绝大多数患者的肾功能逐渐减退，最终出现肾功能不全。而在肾衰能逐渐减退，最终出现肾功能不全。而在肾衰进展过程中，尿蛋白排泄量并不减少，进展过程中，尿蛋白排泄量并不减少，与肾病与肾病综合征同时存在综合征同时存在，患者常合并贫血、营养不良、，患者常合并贫血、营养不良、心脑血管并发症，内科心脑血管并发症，内科治疗非常困难。治疗非常困难。糖尿病肾病蛋白尿特点高血压 1型型DM：几乎总是肾实质性高血压：几乎总是肾实质性高血压 2型型DM：原发性高血压
12、（代谢综合症相关性）：原发性高血压（代谢综合症相关性）伴肾实质性高血压伴肾实质性高血压 伴收缩期高血压（与心血管危险性相关，更伴收缩期高血压（与心血管危险性相关，更难控制）难控制）非非DN患者出现高血压预示蛋白尿患者出现高血压预示蛋白尿 机制：胰岛素抵抗致水钠潴留、局部机制：胰岛素抵抗致水钠潴留、局部RAS、交、交感神经活性增加、内皮细胞功能失调感神经活性增加、内皮细胞功能失调I 型糖尿病肾病的临床分期型糖尿病肾病的临床分期分期 名称 结构改变 血压 白蛋白排泄率 GFRI 期 肾小球高滤过 肾脏体积增大 正常 正常 达150ml/m （DM初期）II 期 正常白蛋白尿 基底膜增厚 可轻度 正
13、常，约130150 系膜基质增加 运动后可 ml/mIII 期 微量白蛋白尿 II期病变明显 20-200ug/m 90ml/m （早期DN）部分小球结节硬化 期 临床糖尿病肾病 肾小球硬化 200ug/m 30-90 ml/m 肾小动脉玻璃样变 期 终末期 肾单位闭锁 进行性 肾小球 荒废 晚期 300 mg/g 3次检测中至少有2次符合标准方可诊断检测微量蛋白检测微量蛋白尿尿白蛋白阳性白蛋白阳性存在影响尿蛋白排泌的情况存在影响尿蛋白排泌的情况是是去除影响因素再次检测去除影响因素再次检测白蛋白阳性白蛋白阳性否否3-6个月内重复检测个月内重复检测2次次是是3次中有次中有2次阳性次阳性确诊微量蛋
14、白尿，开始治疗确诊微量蛋白尿，开始治疗否否是是否否否否1年内复查年内复查是是白蛋白尿水平白蛋白尿水平GFR(mL/min)CKD分期分期正常正常微量蛋白尿微量蛋白尿大量蛋白尿大量蛋白尿601+2存在风险存在风险可能为可能为DKDDKD30-603不太可能为不太可能为DKD可能为可能为DKDDKD304+5不太可能为不太可能为DKD不太可能为不太可能为DKDDKD以下情况慢性肾病可诊断为糖尿病肾病：以下情况慢性肾病可诊断为糖尿病肾病：存在大量蛋白尿存在大量蛋白尿(B)或以下情况存在微量蛋白尿：或以下情况存在微量蛋白尿：存在糖尿病视网膜病变存在糖尿病视网膜病变(B)1型糖尿病病程超过型糖尿病病程超
15、过10年年(A)以下情况以下情况CKD应考虑为非糖尿病原因所致应考虑为非糖尿病原因所致:(B)GFR较低且不伴有蛋白尿较低且不伴有蛋白尿GFR迅速下降；迅速下降；蛋白尿急剧增多或短期出现肾病综合征；蛋白尿急剧增多或短期出现肾病综合征；顽固性高血压；顽固性高血压；活动性尿沉渣（肉眼血尿）；活动性尿沉渣（肉眼血尿）；其它系统性疾病的症状或体征；其它系统性疾病的症状或体征；ACEI或或ARB开始治疗后开始治疗后23个月内个月内GFR下降超过下降超过30%鉴别诊断鉴别诊断 原发性原发性GN 畸形红细胞尿或红细胞管型尿，肉眼血尿畸形红细胞尿或红细胞管型尿，肉眼血尿 既往肾脏病史，糖尿病病程既往肾脏病史，
16、糖尿病病程5年年 无视网膜病变无视网膜病变 高血压肾损害高血压肾损害 高血压高血压15年以上年以上 早期以肾小管功能损害为主，蛋白尿比较轻，很早期以肾小管功能损害为主，蛋白尿比较轻，很少有肾病综合征少有肾病综合征 眼底改变主要为高血压动脉硬化视网膜病变眼底改变主要为高血压动脉硬化视网膜病变病例病例2 女性，女性，56岁，岁，1542372 2型糖尿病型糖尿病20年，高血压，冠心病年，高血压，冠心病20年年 2005年尿蛋白（年尿蛋白（-），），2007-9月出现下肢水肿，月出现下肢水肿，蛋白尿蛋白尿11g/24hr,镜下血尿，诊为肾病综合征，镜下血尿，诊为肾病综合征，Scr134umol/l
17、糖尿病眼底病变糖尿病眼底病变II级级 肾活检：糖尿病肾病合并膜性肾病肾活检：糖尿病肾病合并膜性肾病II期期 治疗治疗:CsA4-5mg/kg/d,ARB鉴别诊断（病理）鉴别诊断（病理）淀粉样肾病淀粉样肾病 眼底检查无眼底检查无DR M蛋白或轻链或有原发疾病蛋白或轻链或有原发疾病 肾活检示无细胞性结节肾活检示无细胞性结节,大小不一，大小不一，PAS染色后呈淡染色后呈淡粉红色粉红色,偏振光显微镜下刚果红染色呈红绿色偏振光显微镜下刚果红染色呈红绿色 电镜下见短的、无分支的、直径电镜下见短的、无分支的、直径810nm 的淀粉丝的淀粉丝 肥胖相关性肾病肥胖相关性肾病 肾小球肥大肾小球肥大 部分表现为局灶
18、节段性肾小球硬化部分表现为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)无无DN特征性的结节样病变特征性的结节样病变 糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗调整生活方式调整生活方式：饮食控制、减肥、控制体重（饮食控制、减肥、控制体重（BMI 1.5mg/dl时慎用因时慎用因乳酸性酸中毒、老年人等应加警惕乳酸性酸中毒、老年人等应加警惕-葡萄糖苷酶抑制剂：葡萄糖苷酶抑制剂：控制餐后高血糖控制餐后高血糖 ，在诺和灵，在诺和灵R R控制不好控制不好Scr2.0mg/dl时时噻唑烷二酮类：噻唑烷二酮类：轻中度肾功不全时可用，水肿患者可加重水钠潴留轻中度肾功不全时可用，水肿患者可加重水钠潴留胰岛素治疗胰岛素治疗 控制血糖能力
19、最强，迅速缓解高糖毒性控制血糖能力最强，迅速缓解高糖毒性 毒副作用最少，不会有任何毒性，不损伤肝肾毒副作用最少，不会有任何毒性，不损伤肝肾 何时开始使用胰岛素何时开始使用胰岛素:大剂量口服药物治疗，血糖仍控大剂量口服药物治疗，血糖仍控制不好或出现制不好或出现肾功能不全肾功能不全 肾功能严重受损患者，警惕低血糖发生，这时常需减肾功能严重受损患者，警惕低血糖发生，这时常需减少胰岛素剂量少胰岛素剂量 个体化个体化 一般人群 70岁者 空腹血糖空腹血糖 4.46.0mmol/L 6.08.0mmol/L 餐后血糖餐后血糖 4.48.0mmol/L 8.010.0mmol/L 糖化血红蛋白糖化血红蛋白
20、7%7.5%大多糖尿病并发大多糖尿病并发CKD患者存在高血压，降压治疗可患者存在高血压，降压治疗可延缓慢性肾病进展延缓慢性肾病进展合并高血压的糖尿病和合并高血压的糖尿病和CKD 14期患者期患者:目标血压：目标血压：130/80mmHg(B)应使用应使用ACEI或或ARB治疗，常与利尿剂合用治疗，常与利尿剂合用(A)高血压伴微量白蛋白尿的高血压伴微量白蛋白尿的1型或型或2型糖尿病患者，应用型糖尿病患者，应用ARB或或 ACEI可有效延缓肾脏病进展可有效延缓肾脏病进展(中中)ARB用于高血压伴大量白蛋白尿的用于高血压伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者，可型糖尿病患者，可有效延缓肾病进展，优于其他降压
21、药物有效延缓肾病进展，优于其他降压药物(强强)ACEI用于高血压伴大量白蛋白尿的用于高血压伴大量白蛋白尿的1型糖尿病患者，可型糖尿病患者，可有效延缓肾病进展，优于其他降压药物有效延缓肾病进展，优于其他降压药物(强强)利尿剂可增强利尿剂可增强ARB和和ACEI对糖尿病肾病的治疗益处对糖尿病肾病的治疗益处 为达到血压目标，常需多个降压药物联合治疗为达到血压目标，常需多个降压药物联合治疗糖尿病肾病血压达标糖尿病肾病血压达标抗高血压药物联合用药方法抗高血压药物联合用药方法减少蛋白尿减少蛋白尿 ACEI/ARBACEI/ARB白蛋白尿靶值白蛋白尿靶值 0.3g/24h0.3g/24h防止或延缓糖尿病肾病
22、的发生或发展防止或延缓糖尿病肾病的发生或发展 机理机理阻止血浆及肾组织内阻止血浆及肾组织内Ang-II生成，扩张肾小球出球小动脉，生成，扩张肾小球出球小动脉，降降低肾小球内压，低肾小球内压，改善肾血流动力学改善肾血流动力学抑制抑制Ang-II从而抑制肾组织多种细胞因子（从而抑制肾组织多种细胞因子（PDGF、TGF-1)，改善滤过膜屏障作用改善滤过膜屏障作用抑制肾小球系膜细胞增生，抑制抑制肾小球系膜细胞增生，抑制GBM增厚及增厚及ECM 生成生成减少足细胞凋亡减少足细胞凋亡 糖尿病并发糖尿病并发CKD14期患者期患者 LDL-C目标值为目标值为 100 mg/dL 应接受他汀药物治疗应接受他汀药
23、物治疗(B)对于无心血管治疗指征的对于无心血管治疗指征的2型糖尿病接受维持性血透型糖尿病接受维持性血透患者，不推荐他汀药物治疗患者，不推荐他汀药物治疗(A)临床实践临床实践指南四指南四糖尿病糖尿病肾病肾病的血脂调节的血脂调节 糖尿病并发糖尿病并发CKD 14期患者的饮食蛋白摄人量为期患者的饮食蛋白摄人量为0.8g/kg/d 传统观念只注重血糖控制，限制蛋白摄入对并发传统观念只注重血糖控制，限制蛋白摄入对并发CKD14期的糖尿病患者同样重要期的糖尿病患者同样重要 除了限制蛋白入量外，还要注意质的控制，蛋白以高生物除了限制蛋白入量外，还要注意质的控制，蛋白以高生物价的优质蛋白为主，如瘦肉、鱼肉、豆
24、类和蔬菜价的优质蛋白为主，如瘦肉、鱼肉、豆类和蔬菜 在限制蛋白的同时应适量增加碳水化合物在限制蛋白的同时应适量增加碳水化合物临床实践临床实践指南五指南五糖尿病糖尿病肾病肾病的营养疗法的营养疗法积极治疗合并症保护肾功能积极治疗合并症保护肾功能 预防和积极治疗尿路感染 尽量避免使用肾毒性药物如造影剂、氨基糖甙类抗生素等 2型糖尿病患者出现DN时，常合并有心血管、脑血管及外周神经血管病变，这些肾外合并症的处理对于保护肾功能，减少患者的病死率同样具有重要的意义EDKD与非糖尿病ESRD明显不同 DKD危及生命的并发症的并发症较多危及生命的并发症的并发症较多 心肌梗死、充血性心衰、猝死等心肌梗死、充血性
25、心衰、猝死等 伴有小血管病变（眼底、神经系统、足）及感伴有小血管病变（眼底、神经系统、足）及感染和脂质代谢紊乱染和脂质代谢紊乱 替代治疗过程中血压及血糖波动幅度较大替代治疗过程中血压及血糖波动幅度较大 残余肾功能残余肾功能(RRF)也较非也较非DN丧失的更快丧失的更快 机体的营养状态普遍较差机体的营养状态普遍较差ESKD开始透析的指标开始透析的指标 Ccr20 ml/min准备实施准备实施RRT Ccr6 mg/dl开始透析开始透析 如有明显尿毒症症状，心力衰竭，难以控制的如有明显尿毒症症状，心力衰竭，难以控制的高血压易早透析（高血压易早透析（Ccr 15 20 ml/min）可选择血液透析或腹膜透析可选择血液透析或腹膜透析 肾移植或胰肾移植或胰-肾联合移植肾联合移植
