1、2022-8-6细菌耐药及应对策略细菌耐药及应对策略细菌耐药及应对策略细菌耐药及应对策略Contents 难治细菌感染特点-抗生素选择 新型抗生素药代-适应症 医院获得性下呼吸道感染病原菌分布 -抗生素经验治疗 NI预防及细菌耐药控制策略细菌耐药及应对策略Introduction(1)抗生素-耐药危机:抗生素大量面市-正常菌群失调,耐药菌群层出不穷 医院感染常见细菌对抗生素敏感性下降:细菌针对抗生素选择性压力突变有关 医生使用抗生素习惯有关 广谱抗生素广,滥-天然耐药细菌成为临床常见菌 出现超耐药菌(MRSA,VRE,S.m)200 种抗生素都有相应耐药菌 耐药细菌间,世界范围内传播 耐药株引
2、起院内感染:住院时间 医疗费用 人类面临感染威胁日益严重细菌耐药及应对策略Introduction(2)选药难度大,治疗棘手,病死率高 G-b超广谱-内酰胺,头孢菌素酶,碳青酶烯酶-治疗困境 研究耐药性及抗菌手段 连续监测细菌变迁药敏,临床和实验室足够认识高度重视:三代头胞耐药动态 抗生素使用的量,频率与耐药有直接关系 减缓抗菌药物对细菌耐药选择性压力,延缓耐药性产生 稳定高敏的药物,控制医院感染 提高临床感染治疗水平提高临床感染治疗水平 合理用药和减少药源性疾病是提高医疗质量系统工程 微生物与抗微生物的关系细菌耐药及应对策略难治细菌感染特点及抗生素选择细菌耐药及应对策略肠球菌-Enteroc
3、occus 条件致病菌-组织脏器严重感染 为医院感染致病菌 NISS将其列为医院感染第二病原菌 位居金葡,凝固酶阴性葡萄球菌,大肠埃希氏菌后 泌尿道(尿路置管),皮肤软组织(腹部,骨盆),生殖道,胆道 引起下呼吸道感染比例上升(7升至2)严重:菌血症(其-引起3-心内膜炎),脑膜炎和腹腔 患有危重基础疾病和免疫功能低下 -发病,病死率高 分离菌为多重耐药菌(ARE,HLAR,VRE)治疗难题细菌耐药及应对策略肠球菌感染特点 主要存在于人类/动物肠道 广分布于自然界:水,空气,尘埃 4组:鸟肠,粪肠和屎肠,耐久肠球菌,E.sulfureus 致病:最常见粪肠 8595%;屎肠球菌 510%感染途
4、径:-自身肠道菌群引起内源性感染 -医护:手,器械(静脉插管,心电监护仪,听诊器,呼吸机)-环境,患者用品 细菌附着力强,传播广泛,患者间交叉传播是引起感染主因细菌耐药及应对策略肠球菌-常见危险因素常见危险因素肠球菌属感染肠球菌属感染 耐万古酶素肠球菌感染耐万古酶素肠球菌感染(VRE)免疫功能低下 应用万古霉素(30d)肿瘤 广谱抗生素:头胞他定,亚安培南糖尿病 氨基糖甙类,氟喹多酮类肾功能不全 住院时间应用糖皮质激素 住血液病房和住非隔离ICU天数多发性创伤 病情严重性外科手术 中性粒细胞下降入住ICU(死亡率 12.6-57%)骨髓移植*侵袭性操作,机械通气(下呼吸道感染)细菌耐药及应对策
5、略肠球菌属细菌耐药性 较其它G+-具有更强的固有耐药性 尤屎肠球菌 对头胞菌素,克林霉素,磺胺类,氨基糖甙类呈天然耐药 头胞类,氯霉素,红霉素普遍耐药 可单独存在/多重耐药(屎肠球菌)高度耐庆大,及氨基糖甙类(HLAR)高度耐氨苄PN(ARE)耐万古霉素(VRE)VRE 占肠球菌总数3-5%MRSA和MRCNS-万古霉素 -VRE细菌耐药及应对策略肠球菌属细菌耐药性 屎肠球菌对几乎所有抗生素耐药 粪肠球菌对氨苄西林和PN耐药率相对低 固有耐药:细胞壁坚厚,通透性低 产生青霉素接合蛋白,亲和力减弱 产生氨基酸糖甙类钝化酶(ARE)-中度耐药:PN/糖肽类+氨基酸糖甙类敏感 -高度耐药:联合用药的
6、协同作用消失 *测定氨基酸糖甙类 MIC(500mg/L)-指导抗生素 美国ICU 肠球菌感染15%为VRE 分为:VanA,VanB,VanC,和VanD 万古,替考拉宁耐药程度不同细菌耐药及应对策略肠球菌属抗生素选择 首选氨苄西林-敏感率80-85%万古霉素耐药率 5%重症感染/氨苄西林中敏时 选择万古霉素/联合氨基糖甙 耐万古霉素VanA型(万古及替考拉宁高耐药)PN/氨基糖甙类有敏感性-氨苄西林+后者 青霉素耐药:头胞曲松,噻污+氨基糖甙/环丙沙星 VanB型(万古低耐,替考拉宁敏感)替考拉宁+氨基糖甙/环丙沙星 耐万古霉素窄谱:利奈唑胺,链阳霉素类,达托霉素及泰利霉素 细菌耐药及应对
7、策略肠球菌属耐药性变迁 1999-2003 氨苄西林,青霉素保持较稳定的抗菌活性,耐药率 50%.活性最强:替考拉宁,万古霉素 VRE90%具多种能量依赖性药物主动外排泵和低通透性外膜屏障并协同作用-外排泵抑制剂 对亚胺培南,头胞他定,奈替米星耐药率相对不高 使用亚安培南引起铜绿假单胞菌对碳青酶烯类及其它-内酰胺类抗生素耐药 23 倍 控制使用后耐药率随之下降 ICU是下呼吸道PA感染高发区细菌耐药及应对策略铜绿假单胞菌-抗菌素选择 治疗院内晚发性肺炎主要针对其,对其它也具活性 多选择:五类药间交叉耐药不重-内酰胺类:哌拉西林,哌拉西林/他唑巴坦,头胞哌酮,头胞哌酮/舒巴坦,头胞他定,头胞匹污
8、,亚安培南,美罗培南,替卡西林/克拉维酸 加酶抑制剂vs.不加酶显示抑菌优势;美罗培南亚安培南 喹诺酮(*环丙沙星),氨基糖甙类(阿米卡星少单多联)对其而言:高耐药潜能:头胞他定,亚安培南,环丙沙星.庆大霉素 低耐药潜能:哌拉西林,阿米卡星,头胞哌酮,头孢匹污,美 罗培南细菌耐药及应对策略The resistant rate of PAE to some antibiotics from 1999-2003 Agent 1999 2000 2001 2002 2003 Ampicillin 100 100 100 100 100Piperacillin 48 48 48 46 56Pipera
9、cillin/tazobactam 29 27 20 24 27Amoxicillin/clavulanic acid 99 99 98 100 100Cefoperazone/sulbactam 38 37 26 28 30Imipenem 26 15 24 27 40Cefuroxin sodium 99 99 99 99 100Cefotaxime 96 94 92 94 99Ceftazidime 41 25 24 25 29Amikacin 40 39 16 23 27Ciprofloxacin 42 40 38 42 40 许红涛等,Chin J Clin Pharmacol 20
10、:219-221,2004细菌耐药及应对策略1994-2001年铜绿假单孢菌耐药变迁(32家医院ICU,10279 株G-b)敏感性 MIC 90亚安培南 96-75%16 fold头孢他汀 92-79%8 fold替卡西林/克拉维酸 83-58%4 fold阿米卡星 83%哌拉西林/三唑巴坦 81%头孢哌酮/舒巴坦 72%头孢匹污 71%环丙沙星 75-63%王辉,陈民均.代表中国 NPRS(nosocomial pathogens resistance surveillance)细菌耐药及应对策略铜绿假单胞菌-抗菌素选择 重症主张联合用药(耐药率高):氨基糖甙类/喹诺酮+-内酰胺类(耐药率
11、降7%)联合氨基糖甙类黄金治疗方案 优选喹诺酮联合-内酰胺类(.降10%)难治:联合大环内脂类破坏BF 等有意义 优选作用相当低耐药潜能 限制高耐药潜能而控制耐药率 治疗失败率30-70%病死率高细菌耐药及应对策略多药耐药铜绿假单胞菌-危险因素:对亚安培南,头胞他啶,哌拉西林环丙沙星4药耐药 接受亚安培南/美罗培南史15d前-独立危险因素 危险因素最大(RCPA),且包括对另三种也耐药 机械通气,人工气道建立 尤ICU内MDRP传播:包括住院时间长 是否能恢复相应抗生素敏感性为判断预后指标 未恢复为死亡危险因素 治疗依然困难 王辉等,中华结核呼吸 2004,27(1):31-35细菌耐药及应对
12、策略鲍曼不动杆菌Acinetobacter baumannii 一非发酵G-杆菌 广分布于水,人体皮肤,口腔黏膜,呼吸道,泌尿道,尤医院环境 条件致病菌 耐受肥皂,医务者手上最常分离的G-菌 重要院内感染致病菌:非发酵菌第二,不动杆菌属首位 可选择抗生素窄,耐药速度产生快且多重耐药 常合并严重基础疾病 泛耐菌出现:美罗培南对其耐药率12.5%生命力很强,易造成爆发流行 较高的病死率细菌耐药及应对策略鲍曼不动杆菌-危险因素 可引起呼吸道,泌尿道,菌血症严重感染 下呼吸道感染为主:尤ICU内医院获得性肺炎(NP)及VAP 高危因素:ICU/RICU 机械通气:气管插管,气管切开,吸痰管 供氧湿化瓶
13、储水染菌,鼻导管给氧-感染 高耐药潜能三代头胞菌素,高档抗生素使用史 介入性导管留置天数 ICU 住院天数,疾病严重性 免疫抑制剂,和机体抵抗力低下者细菌耐药及应对策略鲍曼不动杆菌-耐药性 在医院感染标本中检出 耐药速度产生相当快,多重耐药株,对三代头孢:噻污,曲松,他啶高抗性 耐亚胺培南较低:美罗培南对其耐药率12.5%其它多重耐药在增加:-内酰胺类,喹诺酮类,氨基糖甙类 哌拉西林/他唑巴坦及其它50%医院间传播的亚胺培南耐药不动杆菌出现:泛耐株/革兰阴性MRSA细菌耐药及应对策略1994-2001常用抗生素对不动杆菌属抗菌活性-32 hospital,450 strains of nosc
14、omial nonfermenting,Agent Year R%I%S%MIC值值亚安培南亚安培南 1994 12 3 85 0.6 2001 3 1 96 0.5头孢他啶 1994 9 15 76 6.1 2001 44 4 52 18.4头孢吡污 2000 44 8 49 12.0 2001 9 54 9.9头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 1996 5 7 88 2.5 2001 16 15 69 6.1替卡西林/克拉维酸 1994 11 29 60 18.9 2001 45 9 51 34.7阿米卡星 1996 19 1 80 6.3 2001 42 3 65 11.4环丙沙星 199
15、4 22 7 72 0.6 2001 37 0 58 1.7王辉,陈民均.代表中国 NPRS细菌耐药及应对策略鲍曼不动杆菌-抗生素选择 敏感性较好抗生素:依米配能,氨基糖甙类,特美汀 首选对亚安培南-耐药率低 亚安培南比美罗培南对其更高抗 舒巴坦具直接的抗不动杆菌活性 很强的抑酶增效作用,杀菌剂/非一酶抑制剂使用 氨苄西林/舒巴坦,头胞派酮/舒巴坦仍有很强抗菌作用 可经验性治疗耐药的不动杆菌 治疗铜绿假单孢菌的药物可能对其无效(他啶)二,三代头孢,安曲南不宜用其抗感染治疗 氨苄西林天然耐药细菌耐药及应对策略鲍曼不动杆菌-抗生素选择 耐药率:ICU患者外科普通内科 普通内科:亚安培南,头孢他啶,
16、氨基糖甙类和喹诺酮类联合用药仍然有效 ICU患者亚安培南使用率高 细菌耐药及应对策略鲍曼不动杆菌-相关措施 增强患者体质,改善一般状况 尽量缩短住院时间 规范医护人员无菌操作技术 加强病房环境卫生和感控力度 接触患者后彻底消毒洗手,防止交叉感染 严格执行无菌操作,医疗器械消毒 呼吸机管道,氧化湿化瓶定期更换消毒,气管插管,吸痰管一次使用 避免大量长期使用同一类型抗菌药物-多重耐药 医院感染的潜在传染源,应对其耐药性监测 一旦发现,应采取消毒隔离措施细菌耐药及应对策略碳青酶烯类耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)主要医院内感染,尤ICU 与碳青酶烯类广泛使用有关 合理使用碳青酶烯类 耐药机制为产生碳青霉
17、烯酶-院内爆发流行 含舒巴坦的复合制剂敏感性仍高 多黏菌素 及时切断克隆株传播 密切监测耐药株的变迁与发展 细菌耐药及应对策略肠杆菌属细菌感染-Enterobacteriaceae 大肠埃希菌,克雷伯菌属,肠杆菌属,枸橼酸菌属,粘质沙雷菌及变形杆菌.占院内肺炎30%-40%肠杆菌属科细菌产ESBLs(180):-78 TEM,28 SHV,10 OXA,CTX-M及其它来源不明 中国部分地区主要为头孢噻物酶(CTX-M)60-90%肺炎克雷伯产ESBLs,头孢耐药 高产AmpC株对大多数-内酰氨酶类耐药 碳青酶烯类具高度抗菌活性 预报ESBLs应头孢噻污,曲松为主.他啶为辅细菌耐药及应对策略肠
18、杆菌属细菌感染 喹诺酮类:引起泌尿系感染(耐药2%),院内肺炎 头孢哌酮/舒巴坦(协同)/含 各种肠杆菌科引起细菌感染 产ESBLs耐头孢他啶的肺炎克雷伯 头孢曲松1/d 治疗复杂泌尿系感染 哌拉西林/他唑巴坦替代泰能治疗大肠埃烯菌 头孢他啶,头孢吡污对噻污耐药株保持敏感 严重感染选用碳青酶烯类 *铜绿中下降,嗜麦芽窄食天然耐药 王辉,陈民均.代表中国 NPRS 细菌耐药及应对策略肠杆菌属细菌感染 对产ESBLsG-b 株选择加酶抑制剂复合抗生素 头孢霉素 据药敏结果选择喹诺酮类或联合氨基糖甙类 严重感染选用碳青酶烯类 *铜绿中下降,嗜麦芽窄食天然耐药细菌耐药及应对策略嗜麦芽窄食假单孢菌Pse
19、udomonas Stenotrophomonas(S.m)广泛耐药:治疗棘手 青霉素,二,三代头孢菌素抗生素耐药 水解碳青酶烯类药物,对其天然耐药 广谱头孢菌素碳青酶烯类使用史,发生率更著 碳青酶烯类药物使用过后感染要高度考虑此菌感染 往往为混合感染中之一:加强毒力,相互传播耐药基因 高危因素:主要呼吸道感染 多种基础病和合并症,尤其并发呼吸衰竭机械通气患者 恶性肿瘤,严重营养不良,免疫机能低下 血液透析 院内感染,多使用糖皮质激素,亚安培南,三代头孢菌素细菌耐药及应对策略嗜麦芽窄食假单孢菌 广泛分布于自然界,人类,动物体内,水及牛奶中 引起呼吸道感染,泌尿道,消化道及心内膜炎 产生青霉素酶
20、,头孢菌素酶和金属-内酰胺酶.水解超广谱抗生素亚安培 无针对药敏试剂 如何预防发生急待问题 消毒 明确病原体 避免滥用三代头孢,亚安培南细菌耐药及应对策略嗜麦芽窄食假单孢菌 亚安培南完全耐药 复方新诺明敏感性最高 其它常用:替卡西林/克拉维酸.头孢哌酮/舒巴坦,环丙沙星,曲伐沙星 安曲南作用不一(耐药率87%)替卡西林/克拉维酸+安曲南有协同作用 安曲南克拉维酸+安曲南+新的喹诺酮类 -SMZco治疗失败的病例 以避其出现-暂无法判定重症感染病原菌,主张经验使用碳青酶烯类3-5d后据培养结果更改抗生素细菌耐药及应对策略新型抗生素抗菌谱及药代细菌耐药及应对策略新喹诺酮类 左氧氟,斯帕杀星;加替,
21、莫西沙星,曲伐.对G+特别肺链的抗菌活性增强,金葡,凝固酶阴性的葡萄球菌,化链抗菌活性较环丙高4-5倍,对肠球菌提高2-4倍.对G+厌氧菌抑菌活性增强:曲伐杀星 vs.甲硝唑 10倍 对常见呼吸道病原体:支原体,衣原体都有增高 奠定考虑将其作为CAP经验性一线用药 口服利用度高,吸收快,半衰期长(10h)具有较长PAE细菌耐药及应对策略PAE(Postantibiotic effect)抗生素药效学新指标 细菌与抗生素短暂接触后,药物清除后细菌生长仍受到抑制效应.时间衡量 用于评价联合用药方案(FIC)氨基糖甙类大环内脂类,氟喹诺酮类,碳青酶烯类,可考虑1次/d 如呈协同作用或相加作用提高疗效
22、,减少各药的给药剂量,增加间隔时间 氨基糖甙类(剂量)+-内酰胺类细菌耐药及应对策略新喹诺酮类 三代:左氧在二代基础上增加了G+球菌活性.四代:莫西,加替在三代基础上增加了厌氧菌活性 肺链:曲伐=克林=莫西 加替左氧环丙 左氧,莫西,加替对铜绿均低于环丙.左氧:对其它G-b=环丙,对铜绿环丙 加替vs.环丙:对铜绿,变形杆菌,枸橼酸杆菌,肠杆菌及肺炎克雷伯抗菌活性低:MIC50,MIC902-4倍.斯帕vs.环丙:对铜绿,变形杆菌,枸橼酸杆菌,肠杆菌及肺炎克雷伯12种抗菌活性低:MIC50,MIC902-8倍.细菌耐药及应对策略新喹诺酮类 呼吸喹诺酮:针对CAP主要病原体:肺链.支原体,衣原体
23、 穿透力强有效杀灭胞内繁殖细菌 较大环内脂类对非典型病原体有相似甚更强杀灭 作用 较-内酰胺类抗菌谱广同时覆盖细菌与非典型支原体 呼吸道气管内浓度高;痰血液*ATS将CAP I组未列为喹诺酮为经验目标I线细菌耐药及应对策略糖肽类-万古霉素 Vancomycin 快效杀菌剂:改变细菌细胞壁合成,细胞膜渗透性和RNA合成 没有交叉抗药性 血浆半衰期 4-6h,75%/24h肾排泄.肾功异常,老年人减缓 脑膜受感染时可扩散入脑脊液 有效杀灭葡萄球菌(MRSE,MRSA),链球菌:化脓,肺炎(PRSP)及肠球菌(粪,屎).G-耐药 抗菌谱:多种G+有效:葡萄,溶链,肺链,肠球菌,棒状杆菌,难辩梭状杆菌
24、细菌耐药及应对策略糖肽类-万古霉素 适应症:严格掌握(VRE)严重的G+感染.其它耐药/不好MRSE,MRSA,肠球菌 对-内酰胺类过敏上述严重感染 血液透析严重的G+感染 用药浓度 5mg/l,速度亚胺培南 对厌氧菌的抗菌活性与亚胺培南相似 美罗培南对革兰阳性菌抗菌活性稍13-50%china):大肠埃希氏菌和肺炎克雷白(SHV1)对三代头孢敏感性下降为其特征 NCCLS:应避免使用氧亚氨基-内酰胺类抗生素 即使体外药敏实验敏感(失败率:58%)头胞哌酮/舒巴坦,哌拉西林/三唑巴坦敏感,但MIC 临界.需加大复合制剂的量.碳青酶烯类对其为最稳定的-内酰胺类抗生素 对喹诺酮,氨基糖甙类耐药高,
25、参照药敏.细菌耐药及应对策略下呼吸道感染抗生素对策-Ampc 酶 头孢菌素酶,染色体及质粒介导 染色体介导:产生菌属广 肠杆菌属,不动杆菌属 铜绿假单孢 质粒介导:大肠埃希氏菌和肺炎克雷白 水解青霉素类,一,二,三代头胞菌素和单环类 持续高产Ampc 酶对一二三代头孢菌素耐药,舒巴坦,他唑巴坦抑制效果有限 对四代(?),碳青酶烯类有较好活性 氨基糖甙类,喹诺酮类依药敏试验选用 细菌耐药及应对策略下呼吸道感染抗生素对策-产生物被膜耐药细菌 产生多糖蛋白复合物和藻酸盐围绕菌体形成菌膜 和相互粘联细菌群体的菌层 易形成细菌:铜绿,大肠杆菌及肺炎克雷伯 大环内酯类损伤BF,使其有效抗生素渗透深入 铜绿
26、BF治疗:大环内酯类+针对其三代头孢/泰能细菌耐药及应对策略下呼吸道感染抗生素治疗*问题 时间和浓度依赖性抗生素合理使用 氨基糖甙类提倡一次给药 喹诺酮类毒性浓度依赖性更显著-不提倡日剂量1次-内酰胺类杀菌作用取决于药物浓度MIC时间 与峰浓度无关:缩短间隔时间,减少每次用量 除四代,碳青酶烯类外,6h/8h间隔 抗生素3-4d显效;无效3-4d更改 重症肺炎经验治疗48-72无效应立即更改 疗效临床疗效为主要依据,辅以实验结果 细菌耐药及应对策略重视下呼吸道感染病原学检查-*口咽部寄居大量正常菌群(肠杆菌,假单孢5%)住院患者,G-b数量明显增多-移位 肺链和流感嗜血杆菌使用抗生素后检出率为
27、零 军团菌,支原体衣原体传统方法未能发现 漱口,咳深部痰,立即送检 涂片镜检上皮细胞/白细胞 50%感染部位达到足够的组织浓度 与静脉有类似抗菌活性/相同疗效(头孢呋辛-环丙沙星)氨基糖甙类/-内酰氨类-喹诺酮类 避免药物剂量不足导致治疗失败/严重耐药性 主要适合于CAP*转换时机,治疗安全性及药效-经济学要求 细菌耐药及应对策略控制抗生素应用 抗生素应用与耐药细菌产生和传播存在相关关系 IDSA建议:选择性避免,控制或限制某些/某类使用 轮换-替换原则 联合应用 提出控制方法:向医生反馈抗生素使用情况 同类药物替换 选择使用某些抗生素需经感染病专家会诊 抗生素敏感性报告 对G-b菌血症限制后
28、:并不影响生存率,不增加住院日 细菌耐药及应对策略控制抗生素应用 停止使用环丙沙星 保护性使用万古霉素 限制使用头孢他啶 小范围使用庆大霉素 有节制使用抗生素,复苏其药物敏感性 耐药性下降细菌耐药及应对策略建立细菌耐药监测系统立 NNIS:监测NI率,指导感染预防措施的实施 明确目的,标准定义操作程序,按照此操 作的医院 有效控制耐药问题:持续耐药性监测 耐药率上升时对分离菌进行分子生物学分型 采取清洁措施限制耐药菌株的传播 控制抗生素使用 监测控制措施实施执行情况,结果反馈病房和个人.细菌耐药及应对策略NI 预防及细菌耐药的控制-其它 控制院内感染的菌株耐药爆发的有效措施以少/无耐药性的抗生素代替耐药性大的抗生素 注意药敏动态变迁规律及交叉耐药的产生 同一医院避免在某时间内大量反复使用某一种药物 合理掌握抗菌药物的剂量和方法 更强调无创技术,消毒隔离,营养支持综合性预防2022-8-6细菌耐药及应对策略
