1、Molecular BiologyImmune system免疫系统&基本分子机制Immune System Immune System u第一道防线第一道防线：物理屏障物理屏障粘膜粘膜(400 m2)、皮肤、皮肤(2 m2)u第二道第二道防线防线：先天免疫系统先天免疫系统(Innate immunity)u第三道第三道防线防线：获得性免疫系获得性免疫系统统(Adaptive immunity)机体防御病原体的三道防线机体防御病原体的三道防线 扁桃体扁桃体淋巴结淋巴结淋巴管淋巴管胸腺胸腺脾脏脾脏派尔结派尔结骨髓骨髓阑尾阑尾Physical Barriers to InfectionInnate
2、 and adaptive immunity u先天免疫：先天免疫：非抗原依赖、无时间延迟、没有抗原特异性非抗原依赖、无时间延迟、没有抗原特异性、一般没有、一般没有免疫记忆免疫记忆u 获得性免疫获得性免疫：抗原：抗原依赖、需要反应时间、抗原特异性、免疫记忆依赖、需要反应时间、抗原特异性、免疫记忆Innate and adaptive immunity u司职先天免疫的细胞：司职先天免疫的细胞：巨噬细胞巨噬细胞(Macrophage)、自然杀伤细胞、自然杀伤细胞(NK cell)、树突状细胞树突状细胞(DC cell)、补体系统、肥大细胞、补体系统、肥大细胞(Mast cell)等等等等u司司职
3、获得性免疫的细胞职获得性免疫的细胞：T细胞、细胞、B细胞细胞等等Innate and adaptive immunity 淋巴系干细胞淋巴系干细胞髓系干细胞髓系干细胞粒细胞粒细胞(白细胞白细胞)淋巴淋巴细胞细胞前前B细胞细胞前前T细胞细胞前前NK细胞细胞中性粒中性粒细胞细胞嗜酸性嗜酸性粒细胞粒细胞嗜碱性嗜碱性粒细胞粒细胞肥大细胞肥大细胞单核细胞单核细胞DC细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞浆细胞浆细胞记忆记忆B细胞细胞辅助性辅助性T细胞细胞杀伤性杀伤性T细胞细胞多能干细胞多能干细胞(骨髓骨髓)u 先天免疫先天免疫系统如何系统如何识别入侵病原？识别入侵病原？u 执行先天免疫应答的细胞及其功能。执行先天免疫
4、应答的细胞及其功能。巨噬细胞巨噬细胞中性粒细胞中性粒细胞自然杀伤细胞自然杀伤细胞补体系统补体系统Innate Immune System Pathogen-Associated Molecular Patterns(PAMPs)u病原相关分子模式（病原相关分子模式（PAMP）是模式识别受体（）是模式识别受体（PRR）识别结合的）识别结合的配体，配体，主要主要是指病原微生物表面某些共有的高度保守的分是指病原微生物表面某些共有的高度保守的分子结构子结构，通常为病原微生物所特通常为病原微生物所特有，而宿主细胞不产生；为微生物的生存或致病性所必需有，而宿主细胞不产生；为微生物的生存或致病性所必需；是是
5、宿主宿主先天先天免疫细免疫细胞泛特异性识别的分子胞泛特异性识别的分子基础基础。PAMP数量有限，但在病原微生物中分布广泛数量有限，但在病原微生物中分布广泛。G-菌菌的的脂多糖脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)G-菌菌的肽的肽聚聚糖糖(Peptidoglycan,PGN)细菌表面的磷壁酸细菌表面的磷壁酸(Techoic acid)真菌的酵母多糖真菌的酵母多糖(b-Glucan)宿主宿主凋亡细胞表面某些共有的分子结构，如磷酯酰凋亡细胞表面某些共有的分子结构，如磷酯酰丝氨酸丝氨酸(PS)病毒感染产生的特殊结病毒感染产生的特殊结构构的核酸的核酸(如如dsRNA)u模式识别受体模式识
6、别受体(pattern-recognition receptors，PRR)是一类主要表达是一类主要表达于于先先天天免疫细胞免疫细胞表面非克隆性分布、可识别一种或多种表面非克隆性分布、可识别一种或多种PAMP的识别分子。的识别分子。Pattern-recognition receptors(PRRs)Change in gene expression in response to invasive microbesToll-样受体样受体C型凝集素受体型凝集素受体RIG-I样受体样受体NOD样样受体受体Pattern-recognition receptors(PRRs)u Toll-like
7、receptor是是型跨膜蛋白型跨膜蛋白u 在脊椎动物、无脊椎动物、细菌在脊椎动物、无脊椎动物、细菌和和植物等各种生物界中均发现植物等各种生物界中均发现有有Toll样受体样受体。Toll样受体是最古老最样受体是最古老最保保守的先天免疫识别受体。守的先天免疫识别受体。Toll-like receptorsToll-like Receptor 4:The first human TLR discovered LPS-nonresponsive mouse strains shown to harbor defective TLR4 gene.TLR4:The long-sought signal
8、transducer of LPS,cell wall component of Gram-negative bacteriaCell membraneLBPLPSCD14TLR4MD2IRAKTRAF6TAK1IKKComplexIkBp65p50MyD88NF-kBFinal product of cascade is the transcription factor NF-B which leads to production of cytokines.Bruce BuetlerToll-like receptorsNOD-like receptorsNLR:The nucleotide
9、-binding oligomerization domain receptors炭疽毒素胞壁酰二肽D-gamma-Glu-mDAPRIG-I like receptors-are cytosolic-family of cytoplasmic RNA helicases-are exclusively viral sensors-complement the TLR viral sensor system of DCs made up by TLR3,TLR7,TLR8 and TLR9-RIG-I=retinoic-acid-inducible protein 1-MDA-5=melano
10、ma-differentiation-associated gene 5维甲酸应答蛋白维甲酸应答蛋白1黑色素瘤黑色素瘤分化相关基因分化相关基因-5C-type lectin receptors-bind to carbohydrates in a calcium-dependent manner-lectin activity is mediated by conserved carbohydrate-recognition domains(CRDs)-involved in fungal recognition and the modulation of the innate immune
11、response-expressed by most cell types including macrophages and DCs-Dectin-1 is a specific receptor for-glucans 巨噬细胞(Macrophage)uMacro 意指巨大意指巨大;Phage源自希腊语源自希腊语,意指意指吃或噬吃或噬,因此巨噬细胞就因此巨噬细胞就是一个很大的猎食者是一个很大的猎食者。uMacrophage分布在全身各种组织和器官中分布在全身各种组织和器官中,是免疫系统的是免疫系统的”警戒哨兵警戒哨兵”。u事实上，除了抵抗入侵者，巨噬细胞的功能还包括了收集组织内的垃事实上，
12、除了抵抗入侵者，巨噬细胞的功能还包括了收集组织内的垃圾，它几乎能吞噬所有的机体圾，它几乎能吞噬所有的机体废物，是机体的废物，是机体的“清道夫清道夫”。巨噬细胞(Macrophage)造血造血干细胞干细胞粒细胞粒细胞/巨噬巨噬细胞集落单元细胞集落单元巨噬细胞巨噬细胞集落单元集落单元原单核细胞原单核细胞前前单核细胞单核细胞炎性单核细胞炎性单核细胞 定居定居单核细胞单核细胞破骨细胞 小胶质细胞肺泡巨噬细胞Kupffer细胞组织细胞白髓巨噬细胞红髓巨噬细胞内缘带巨噬细胞嗜金属巨噬细胞脾巨噬细胞巨噬细胞(Macrophage)小胶质细胞肺泡巨噬细胞Kupffer细胞破骨细胞 脾巨噬细胞肠巨噬细胞我在休息
13、我被打扰了我生气了LPSIFNrLPS+IFNrTNF,IL1,IL12.巨噬细胞(Macrophage)反应性氧分子(H2O2)溶酶体数量吞噬作用(Phagocytosis)趋化作用导致病原与被M捕获(黏附)M通过胞吞将病原摄入形成吞噬小体吞噬小体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体摄入的病原被酶降解不能被酶解的物质形成溶酶体残余小体溶酶体残余小体释放废物至胞外中性粒细胞(Neutrophli)u尽管在功能多样性方面巨噬细胞是无可比拟的，但最重要的专职尽管在功能多样性方面巨噬细胞是无可比拟的，但最重要的专职吞噬细胞是吞噬细胞是中性粒细胞中性粒细胞(Neutrophli)。u中性粒细胞约占血液循环中白细
14、胞的中性粒细胞约占血液循环中白细胞的70，在我们的骨髓中每天约产生，在我们的骨髓中每天约产生1000亿个这种细胞，显然它们非常重要，否则我们就无需产生如此多的中性粒细亿个这种细胞，显然它们非常重要，否则我们就无需产生如此多的中性粒细胞胞了。了。Neutrophil中性粒细胞(Neutrophli)1.中性粒细胞主要贮存于血液中，在血管内部，中性粒细胞以非活性的状态存在，它们在血液中以很高的速度游走，大约每秒1000微米。2.病原(如细菌)入侵某处组织时，细菌首先激活了担任警卫的巨噬细胞，被激活的巨噬细胞释放“警报”细胞因子IL-1和TNF，从而发出了这里有入侵的警报信号3.当邻近的血管内皮细胞
15、收到这些警报信号后，它们开始在表面表达一种称为选择素(Selection)的新蛋白质4.选择素是选择素配体的黏附伴侣，因此当选择素在血管内皮细胞表面表达时，它可捕获从旁边急驰而过的中性粒细胞5.选择素和配体之间的相互作用只有足够的强度才让中性粒细胞慢下来，并沿着血管内表面滚动漂流。中性粒细胞(Neutrophli)6.在中性粒细胞漂流时，它能缓慢地嗅察组织中有无“战斗”（炎症反应）进行的信号(如补体片段C5a和细菌细胞壁成分LPS)。7.一旦在漂流的中性粒细胞收到这种信号，中性粒细胞就可以快速发送一种新蛋白整合素(Integrin)至其细胞表面。8.当整合素出现在中性粒细胞表面时，就与表达在内
16、皮细胞表面的ICAM发生相互作用，这种相互作用非常强烈，它可以使中性粒细胞停止漂流。9.一旦中性粒细胞停下来，它就受到一些化学趋化因子(甲酰甲硫氨基酸f-met、补体系统的C5a等)的影响，避开血管内皮细胞的监视，进入组织并迁移到炎症的位置发挥作用。中性粒细胞的抗病原作用u吞噬作用吞噬作用(Phagocytosis)u脱粒作用脱粒作用(Degranulation)u中性粒细胞胞外中性粒细胞胞外诱捕网诱捕网(neutrophil extracellular traps,NETs)自然杀伤细胞(Natural killer cell)u 自然杀伤细胞（自然杀伤细胞（NK）最初被称为大颗粒淋巴细胞，
17、）最初被称为大颗粒淋巴细胞，因为类似于专职吞噬细胞，它们的胞内充满了包含因为类似于专职吞噬细胞，它们的胞内充满了包含化学物质和酶的颗粒化学物质和酶的颗粒u 和其他血细胞一样，和其他血细胞一样，NK细胞也是从干细胞分化而来细胞也是从干细胞分化而来.u NK细胞约占外周血淋巴细胞的细胞约占外周血淋巴细胞的5-15%u 和中性粒细胞相同，和中性粒细胞相同，NK细胞也运用细胞也运用“漂移、停止、漂移、停止、离开离开”这一策略来离开血液并进入感染部位的组织。这一策略来离开血液并进入感染部位的组织。u NK细胞能杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞、细菌、寄细胞能杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞、细菌、寄生虫和真菌生虫和
18、真菌。u NK细胞主要通过细胞主要通过促使被感染细胞自杀来行使其杀伤促使被感染细胞自杀来行使其杀伤功能功能。u NK细胞通过两种信号识别靶细胞：细胞通过两种信号识别靶细胞：“杀伤杀伤”信号和信号和“不杀伤不杀伤”信号信号。自然杀伤细胞(Natural killer cell)淋巴系干细胞淋巴系干细胞前前NK细胞细胞静息静息NK细胞细胞活化活化NK细胞细胞记忆记忆NK细胞细胞Self MHC+self peptideSelf MHC+foreign peptideforeign MHC+foreign peptideNo MHCpeptideMHCcellNK细胞如何识别靶细胞(missing
19、self)NK“不杀伤不杀伤”信号：表达信号：表达MHC类分子的细胞通常不会被类分子的细胞通常不会被NK细胞杀死。细胞杀死。NK细胞如何识别靶细胞“杀伤杀伤”信号通常被认为是由信号通常被认为是由NK细胞的表面蛋白和靶细胞表面的特异性细胞的表面蛋白和靶细胞表面的特异性糖类分子或蛋白分子之间的相互作用来传递的。这些不平常的表面分子可能糖类分子或蛋白分子之间的相互作用来传递的。这些不平常的表面分子可能类似于一面旗子，表明细胞受到病毒感染或已成为肿瘤类似于一面旗子，表明细胞受到病毒感染或已成为肿瘤细胞。细胞。？ADCC(Antibody DependentCell Mediated Cytotoxic
20、ity)CD16TRAIL(TNF-RelatedApoptosis-Inducing Ligand)TNFa aNKtargetDirectcytotoxicitytargettargettargetNKNKNKNK细胞杀伤靶细胞的4种作用方式穿孔素/蛋白酶.抗体介导的细胞毒作用(ADCC)NK受体介导的细胞毒作用p 1、穿孔素、颗粒酶作用途径：穿孔素是储存于胞浆颗粒内的细胞毒性物质，其生物学效应与补体膜攻击复合物类似。在钙离子存在的条件下，可在靶细胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”，使水电解质迅速进入胞内，导致细胞崩解破坏。颗粒酶就是丝氨酸蛋白酶，可循穿孔素在靶细胞膜上形成的“孔道”进入胞内，通
21、过激活凋亡相关的酶系统导致靶细胞凋亡。p 2、Fas与FasL作用途径：活化的NK细胞表面可表达FasL，当NK细胞表达的FasL与靶细胞表面的相应受体Fas（CD95）结合后，可在靶细胞表面形成Fas三聚体，从而使其胞浆内的死亡结构域相聚成簇，后者与Fas相关死亡结构域蛋白（FADD）结合，进而通过募集并激活caspase8，通过caspase级联反应，最终导致靶细胞死亡。p 3、TNF-与TNFR-I作用途径:TNF-与FasL的作用类似，它们与靶细胞表面的相应受体，即I型TNF受体（TNFR-I）结合后，可使之形成TNF-R三聚体，从而导致胞浆内的死亡结构域相聚成簇，募集死亡结构域蛋白（
22、FADD）结合，进而通过募集并激活caspase8，最终使细胞死亡。NK受体介导的细胞毒作用补体系统(Complement)补体系统：血浆中引起免疫性细胞溶解的不耐热因子的总和；是至少由30种截然不同的血清蛋白组成的完整功能相关系统。补体系统主要的功能：是通过在病原体表面的作用，破坏其细胞膜或者“调理”病原体表面，此外还能引起发炎反应。补体是非常古老的免疫系统，即便是进化了7亿年的海胆也有这一系统。促炎症作用破坏靶细胞膜免疫调理作用膜攻击复合物C3a、C5a等作为趋化因子招募炎性细胞调理抗原,引导免疫清除免疫调理作用(Opsonization)p 调理作用是指抗体、补体与抗原结合形成复合物，能
23、通过Fc段、C3b与吞噬细胞表面的Fc受体、C3b受体结合，从而固定在吞噬细胞表面，有利于吞噬细胞对抗原抗体/补体复合物的靶向吞噬、清除。p Opsonization 源于德语，意为源于德语，意为”为吃掉某物作准备为吃掉某物作准备”，这个词，这个词可理解为可理解为”修饰修饰”。膜攻击复合物(Membrance attack complexes)补体激活的三条途径p 1、经典途径（classical pathway）p 2、甘露糖结合凝集素途径（mannose-binding lectin pathway）p 3、旁路途径（alternative pathway）补体激活的级联反应C1有三个单位
24、Clq、Clr和Cls在经典途径中：C1q与单个IgM分子或相邻两个IgG分子结合。二分子的IgG“二联体”与细胞表面同种抗原决定簇结合，并与C1q反应激活C1，继而激活C1r和C1s。活化的C1s具有酯酶活性。在凝集素途径中：甘露糖结合凝集素(MBL)在补体激活过程中扮演的角色类似经典途径的C1q蛋白质，另与MASP-1和MASP-2两种蛋白（类似C1r和C1s）组成激活补体的复合物Step1:C1 的活化的活化补体激活的级联反应1.Cl经过经典途径或凝集素途径被激活2.活化C1将C4裂解为两个片段,C4a游离于液相中,C4b固定于细胞膜。3.C2与C4b结合形成C4bC2复合物,然后被Cl
25、酶裂解为两个片段:游离相的C2a和固相的C4bC2b4.C4bC2b又称C3转化酶,将C3裂解成C3a和C3bStep2:C3转化酶的形成转化酶的形成补体激活的级联反应5.C3b具有反应性的,能与细胞表面的氨基或羟基结合6.一旦C3b结合于细胞表面，补体蛋白B就结合到C3b上，随后补体蛋白D参与反应并切下一部分B，从而产生C3Bb。7.C3Bb的作用就类似一条“链锯”，所以C3Bb一旦形成就能切开其他C3蛋白并把C3蛋白转变成C3b,形成正反馈环路(级联放大开始)8.C3Bb同时裂解另一个补体蛋白 C5为C5a和C5b。9.C5b能和其他补体蛋白（C6，C7，C8和C9）结合形成膜攻击复合物。
26、Step3:级联反应引发级联反应引发MAC形成形成正常宿主细胞表面为何不受补体攻击补体补体系统的系统的2个重要个重要特征：特征：第一第一，补体系统的作用非常快。补体蛋白以高浓度存在于血液和组织中，它们时刻装备，补体系统的作用非常快。补体蛋白以高浓度存在于血液和组织中，它们时刻装备抗御表面带有多余羟基或氨基的入侵者。第二，如果细胞表面没有受到保护，它将受到抗御表面带有多余羟基或氨基的入侵者。第二，如果细胞表面没有受到保护，它将受到补体的攻击。补体的攻击。1.衰变加速因子(DAF/CD55):可与血液中其他蛋白质一起作用，加快转化酶C3Bb的失活.2.CD59:(也称保护素,protectin)在
27、MAC钻孔之前就能把几乎形成的MAC全部“踢开”.先天免疫系统中的协同作用u 脊椎动物为什么需要获得性免疫？脊椎动物为什么需要获得性免疫？u 执行获得性免疫应答的细胞及其功能。执行获得性免疫应答的细胞及其功能。B细胞与抗体细胞与抗体抗原递呈抗原递呈T细胞细胞Adaptive Immune System 脊椎动物为什么需要获得性免疫u先天先天系统能用来抵抗胞外病毒的一些武器。例如，补体蛋白能调理病毒，有利于巨系统能用来抵抗胞外病毒的一些武器。例如，补体蛋白能调理病毒，有利于巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬作用；通过在病毒表面构建膜攻击复合物，补体蛋白能噬细胞和中性粒细胞的吞噬作用；通过在病毒表面构建膜
28、攻击复合物，补体蛋白能在包膜病毒（如在包膜病毒（如HIV-1）上打孔。）上打孔。u但是但是，一旦病毒进入细胞，先天免疫，一旦病毒进入细胞，先天免疫系统的防御作用相当系统的防御作用相当有限了。有限了。NK细胞和激活的细胞和激活的巨噬细胞巨噬细胞分泌分泌IFN-,IFN-和和TNF等细胞因子等细胞因子，在某些情况下，这些细胞因子能减，在某些情况下，这些细胞因子能减少感染细胞产生的病毒少感染细胞产生的病毒量，特定量，特定病毒感染细胞也能直接被病毒感染细胞也能直接被NK细胞或激活的巨噬细胞细胞或激活的巨噬细胞杀死杀死。但是病毒。但是病毒一旦进入细胞，它们就能很好地保护一旦进入细胞，它们就能很好地保护自
29、己，自己，这是一个重要的问题，这是一个重要的问题，因为，每个病毒感染的细胞都能产生上千个新病毒因为，每个病毒感染的细胞都能产生上千个新病毒。u几乎几乎99的动物都只需要自然屏障和先天免疫系统就足以保其安全，但对于脊椎的动物都只需要自然屏障和先天免疫系统就足以保其安全，但对于脊椎动物（例如人类），还将有第三道防卫体系动物（例如人类），还将有第三道防卫体系获得性免疫系统。这个实际上能够获得性免疫系统。这个实际上能够使我们获得保护的防卫系统几乎能抵御所有的入侵使我们获得保护的防卫系统几乎能抵御所有的入侵病原体病原体尤其是先天免疫系尤其是先天免疫系统无法有效防御的病毒感染。统无法有效防御的病毒感染。先
30、天免疫 v.s.获得性免疫先天免疫 v.s.获得性免疫uB细胞细胞uT辅助细胞辅助细胞(Th)u杀伤性杀伤性T细胞细胞(CTL)u调节性调节性T细胞细胞(Treg)获得性免疫涉及的主要细胞T细胞和B细胞的发育过程淋巴系干细胞淋巴系干细胞早期训练早期训练特化训练特化训练分泌抗体激活巨噬细胞炎症反应激活B细胞杀伤感染细胞T细胞和B细胞的功能抗体(antibody)抗 体 又抗 体 又 称 免 疫 球 蛋 白称 免 疫 球 蛋 白（immunoglobulin，简称，简称Ig），），是一种由是一种由B细胞细胞分泌，被免疫系统分泌，被免疫系统用来鉴别与中和外来物质如细菌、用来鉴别与中和外来物质如细菌、
31、病毒等的大型病毒等的大型Y形蛋白质，仅被发形蛋白质，仅被发现存在于脊椎动物的血液等体液中，现存在于脊椎动物的血液等体液中，及其及其B细胞的细胞膜细胞的细胞膜表面。表面。抗体能抗体能识别特定外来物的一个独特特征，识别特定外来物的一个独特特征，该外来目标被称为抗原。该外来目标被称为抗原。抗体的类型u抗体的类型抗体的类型:IgG、IgM、IgA、IgEIgGIgEIgMIgA抗体的类型抗体的产生:VDJ基因重排u 在每一个B细胞中，编码抗体重链基因的染色体具有4种类型DNA元件（基因片段）的多个拷贝存在，这4种片段分别称为V、D、J和C。而每一种片段的每一个拷贝之间可有一定的差异。u 在人类B细胞中
32、，V片段大约有不同的50余种，D片段大约有不同的20余种，J片段大约有不同的6种等。u 每一个B细胞就是通过选择（或多或少是随机的）每类片段中的一种并将它们组合在一起，以组装一个成熟的重链基因Rag1/Rag2 重组酶重组酶u 编码抗体分子轻链的基因是由选取不同基因片段再加以组合从而构成的。因为具有如此众多的不同基因片段可供混合排列，所以大约可以产生1千万个不同的抗体。u 当基因片段组合在一起后，还会有额外的碱基插入或去除。加上这种结合，可产生1亿种不同的B细胞和抗体。这种利用组合设计和结合多样性的方式，仅需要少量的基因片段（大约300个）。抗体的产生:VDJ基因重排u 抗体由重链（H）和轻链
33、（L）组成，都是由VDJ重排形成的基因编码u 最终形成H基因的基因片段定位于14号染色体上，每个B细胞有两条14号染色体，一条来自父亲，另一条来自母亲。因为有两套H片段，为了防止B细胞产生两种不同的H蛋白就必须“沉默”1条14号染色体的片段。u 图释为两条染色体作为玩家玩牌的游戏，这是一种“胜者至上”的游戏，在这个游戏中，每条染色体都要设法重排基因片段，直到这种排列能够工作。最先完成的玩家将是胜利者。u 其中一条染色体最终发生了产生性重排，成功产生了H蛋白，并被转运到细胞表面，在该处把“游戏结束”的信号传递给另一条失败的染色体，导致后者被沉默。抗体的产生:VDJ基因重排抗体的功能u 1、抗体的
34、中和作用：通过特异性结合到病毒特定的功能性表位，阻碍病毒的结合细胞、进入细胞、入胞后衣壳释放、或病毒释放等重要过程，从而起到阻止病毒感染和扩散的作用。抗体的功能u 2、抗体的免疫调理作用：通过特异性识别表达靶抗原的病原体或细胞(被感染的细胞)，介导补体系统活化、或引导NK执行ADCC、或引导吞噬细胞(如巨噬细胞,中性粒细胞)执行吞噬作用，从而起到清除游离病原和被感染细胞的作用。B细胞如何被激活？B细胞如何被激活？-BCRIgIgBCRproton channel HVCN1u B细胞受体的功能犹如细胞的眼睛，实际上由两部分组成：识别部分（由重链和轻链蛋白构成）和信号部分（由Ig和Ig构成）。u
35、 就这些受体而言，将其所看到的信息转换成信号需要大量BCR簇集。通过交联方式将与重链相关联的Ig和Ig信号分子拉近。据此，当有足够量的Ig和Ig信号分子相互交联并达到酶促活性阈值时，“受体介导”的信号就可被转运至B细胞核内。B细胞如何被激活？-BCRB细胞如何被激活？-共刺激信号u 原初型B细胞的激活需要两个要素，其一是B细胞受体的交联；其二是共刺激信号，后者通常由Th提供，且发生细胞细胞间的接触，在该过程中，位于Th表面的CD40L分子与B细胞表面的CD40蛋白相结合B细胞活化后的命运记忆B细胞的功能抗原递呈：MHC-类分子和分子u MHC类、MHC类分子是抗原递呈细胞（APC)表面具体执行
36、提呈过程的蛋白u MHC类分子：1条链+1条2-微球蛋白；MHC类分子：1条链+1条链u MHC类分子：递呈内源性蛋白质；MHC类分子：递呈外源性蛋白质；抗原递呈：MHC-类分子和分子u 所有细胞表面均表达MHC类分子，所有细胞内源产生蛋白样本均由可MHC类分子所展示。因此MHC类分子像公告牌一样公示了细胞内正在合成的所有蛋白质的“抽样结果”。u MHC类分子只表达在免疫细胞上(主要是APC)，它只识别并展示来源于细胞外部蛋白的肽段，而不会与细胞内源性蛋白肽段相结合。MHC类分子同样也可以作为“公告牌”，其公示的是细胞外正在发生的事件，他们的作用是对辅助T细胞发出警报u 每个人都有3个MHC类
37、分子的编码基因，即HLA-A、HLA-B和HLA-C(6号染色体)。u 人类有两条6号染色体，分别来自父/母亲，故我们每个人都有6个MHC类基因。u 在人群中，3个类HLA蛋白的编码基因存在轻微的变异形式，如，HLA-A编码基因至少有125个变异体，称为HLA“多态性”。但所有的个体都有相同的2-微球蛋白，这是“单态性”。u 因其多态性，MHC类分子具有不同的结合基序，能提呈具有不同氨基酸末端的多肽。u 如同MHC类分子一样，由6号染色体HLA-D区基因(HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR)编码的MHC类分子也具有广泛的多态性。MHC/HLA多态性HLA多态性与器官移植u 除在抗原提呈过
38、程中发挥“自然”功能之外，MHC分子在组织和器官移植“非自然状态”下，同样具有重要意义。u 杀伤性T细胞对“异源”MHC分子非常敏感，一旦识别“异源”MHC分子后，CTL便攻击、杀死表达该“外源”MHC分子的细胞。CTL最偏好的靶细胞那些供体器官内血管组成细胞。通过破坏血管，CTL切断移植器官的血液供应，结果通常导致其坏死。u 器官移植必须使供体与受体相匹配，使其具有相同的MHC分子。抗原递呈细胞(APC)u抗原提呈细胞的工作职责就是激活特异性的CTL和Th细胞。u三类抗原提呈细胞已被确定：激活的树突状细胞(DC)、激活的巨噬细胞和激活的B细胞。u树突状细胞是组织中哨兵细胞，如果有入侵，DC将
39、被激活，并游走至最近的淋巴结。此处，它们通过将从战区收集到的抗原提呈给原初T细胞，激发获得性免疫应答。激活的DC寿命很短，DC快速更新确保其携带至淋巴结的“信息”是最新的。抗原递呈细胞(APC)-DC诱导特异性免疫诱导特异性免疫自身抗原耐受自身抗原耐受T细胞的活化：TCRu T细胞受体有两种和。每一个受体由两种蛋白组成，即和或和，就像B细胞受体的重链和轻链一样、和的基因都是由混合配对的基因片段组合起来的。实际上，无论是T细胞还是B细胞中，均由同样的蛋白（RAG1和RAG2）通过在染色体DNA上形成双链缺口而起始基因片段的剪接。u 大约有超过95循环中的T细胞具有型T细胞受体，此外，还表达一个C
40、D4或CD8共刺激分子。绝大多数型T细胞不表达CD4或CD8，含受体的T细胞在与外界接触的区域如肠道、子宫、舌部富集。u 型TCR受体由 和CD3蛋白复合物组成，后者又由4个不同蛋白质组成,和T细胞的活化：TCRT细胞的活化uCD4+Th细胞的活化信号：1、TCR识别APC上呈递的同源抗原 2、Th细胞表面上调CD40L,并与APC上CD40相互作用，形成共刺激信号uCD8+CTL细胞的活化信号：1、TCR识别APC上呈递的同源抗原 2、CTL细胞上的CD28与APC上的B7(CD80/CD86)相互作用，形成共刺激信号 3、Th细胞的辅助活化Th细胞的类型和功能uTh1亚群：主要分泌IL-2
41、、IFN-和TNF Th1型细胞因子可以引导先天免疫系统和获得性免疫系统产生对抗病毒和细菌特别有效的细胞和抗体uTh2亚群：主要分泌IL-4、IL-5和IL-10 Th2型细胞因子是可以促使产生大量的抗体抵抗寄生虫（抗体为IgE）或黏膜感染（抗体为IgA）uTh17亚群：主要分泌TGF-、IL-17A、IL-17F、IL-22、IL23u Th17细胞产生的IL-17能有效地介导中性粒细胞的动员,从而有效地介导了前炎症反应,过量的Th17细胞会引发严重的自体免疫疾病活化CTL的细胞毒作用和机制u释放穿孔素和颗粒酶B杀伤靶细胞：由CTL上的黏附分子将靶细胞紧紧连在一起，同时，CTL细胞将穿孔素和
42、颗粒酶B的混合物运至靶细胞表面，并被后者摄入，导致后者凋亡uFas/FasL途径杀伤靶细胞：CTL还通过一种位于CTL表 面 的 蛋 白 F a s 配 体（FasL）行使其杀伤作用。当FasL与靶细胞表面的Fas蛋白结合，就可启动靶细胞的自杀程序，进而，靶细胞通过凋亡而死亡。uTNF途径杀伤靶细胞：CTL分泌TNF-,TNF-与FasL的作用类似，可通过与其靶细胞上TNFR受体作用，募集并激活caspase8，最终使细胞死亡。获得性免疫系统概括获得性免疫系统与先天免疫系统的协同作用要点和习题1.概括先天免疫应答和获得性免疫应答的特点和针对性。2.执行先天免疫应答和获得性免疫应答的细胞主要有哪些?3.先天免疫系统如何识别入侵病原，主要涉及哪些受体？4.定居于人体不同器官的巨噬细胞有哪些？5.简述吞噬作用的过程。6.中性粒细胞的抗病原作用主要有哪几种？7.比较NK细胞和特异性CTL细胞识别靶细胞和杀伤靶细胞的异同。8.简述补体激活的级联反应9.简述抗体的不同类型和相应功能10.MHC I类分子和II类分子的结构和功能的差异11.CD4+Th细胞和CD8+CTL细胞活化的信号12.活化Th细胞的类型和功能13.从获得性免疫防御的角度解释哺乳动物的母亲为什么要亲吻婴儿。
