1、月经周期与卵泡发育周期-生殖内分泌基础 月经周期的概念：月经来潮第一天到下一次月经来潮前一天 月经周期包括以下各期：卵泡期：从月经来潮到排卵 排卵期：黄体期：排卵到下一次月经来潮 月经周期长短的差异：卵泡期长短不一 黄体期相对恒定 14 天经典的月经周期概念卵泡发育周期的概念 广义：从卵泡离开静止状态（原始卵泡）始到排卵或凋亡闭锁 狭义：卵泡发育从 FSH 依赖阶段始到排卵 狭义的卵泡发育周期分为：卵泡期：基础 FSH（rFSH）上升到 LH 峰，一般 13 天黄体期：LH 峰到月经来潮黄体 卵泡过渡期：真正的卵泡期的开始初始募集初始募集周期募集周期募集FSHSCFAMH卵泡生长的初始募集和周
2、期募集初始募集初始募集周期募集周期募集内膜周期内膜周期卵泡周期卵泡周期内分泌周期内分泌周期rFSH两两 种种 细细 胞胞、两两 种促种促 性腺激性腺激 素学素学 说说 卵泡的发育及雌二醇(estradiol,E 2)的生成需两种细胞,即颗粒细胞和卵泡内膜细胞,以及两种促性腺激素,即 FSH和 LH 的合作 卵泡内膜细胞,在 LH 刺激下产生雄激素包括雄烯二酮(androstenedione,A)及睾酮(testosterone,T)颗粒细胞上有 FSH 受体,FSH 活化芳香化酶系统,使雄激素转化为 E 2双细胞和双促性腺激素Walter Vegetti:RBM Online,2006,12(
3、6):684-694卵泡膜细胞卵泡膜细胞颗粒细胞颗粒细胞17 羟孕羟孕稀醇酮稀醇酮17 羟孕酮羟孕酮11 去氧皮质醇去氧皮质醇皮质醇皮质醇孕酮孕酮17、20 碳链裂解酶碳链裂解酶胆固醇胆固醇孕烯醇酮孕烯醇酮17 羟化酶羟化酶雄稀二酮雄稀二酮睾酮睾酮双氢睾酮双氢睾酮类固醇生物合成途径：去氢表雄酮去氢表雄酮5 还原酶还原酶雌酮雌酮17 雌二醇雌二醇芳香化酶芳香化酶11 去氧皮质酮去氧皮质酮21 羟化酶羟化酶醛固酮醛固酮皮质酮皮质酮11 羟化酶羟化酶卵泡周期的启动rFSH 阈值和窗卵泡早期的卵泡早期的 FSH 值：值：卵泡发育持续的阈值；优势卵泡形成：卵泡发育持续的阈值；优势卵泡形成：窗口关闭窗口关
4、闭Walter Vegetti:RBM Online,2006,12(6):684-694自然周期和促排卵周期的 FSH 阈值和窗Fauser:Human Reprod,2010,25(11):2678-2684自然周期常规促排卵周期温和促排卵周期1.102 位健康有规律月经周期妇女（19-52 岁，平均 36.5岁）的 836 个周期的观察2.结果显示：在正常月经周期，FSH 在经前 4 天升高3.FSH 升高直接与 E 下降相关FSH 升高的时点Human Reprod,2005,20(1):96-100初始募集：AMH,AMH,Kit(SCF)Kit(SCF)周期募集：垂体FSHFSH卵
5、巢颗粒细胞旁分泌和自分泌，抑制素，激活素，IGFIGF卵母细胞 GDF9,GDF9,BMP15BMP15卵泡发育周期起始的调控在卵泡发育的各个关键点，哪种因子是“操盘手”？自然周期月经前后的激素变化1.inhibin-A 在黄体期末（D-3 4）降低，E和 P 与 inhibin-A 的同步下降2.FSH 随之升高（月经前 3天）3.FSH 在月经周期第三天达到峰值JCEM,1993,77：439-442ER 阻断组ER 阻断组：1.早卵泡期 FSH 较对照组高2.晚卵泡期 inhibin B,A 和 E较对照组高3.FSH 和 LH 峰值较对照组高4.黄体期 FSH 较对照组高5.两组黄体期
6、长度没有差异JCEM,2003,88(4):1766-1771ER 阻断组 ，对照组 o1.LH 峰值后第 10 天（或周期第 25 天）开始使用经皮E0.2mg/天，直至月经第 3天早晨停药。2.Inhibin-A 和 P 没有受影响，月经如期来潮，3.FSH 保持低值直至停药，FSH 升高并在月经第 6 天达峰值FSH 升高时点的决定因素JCEM,1993,77：439-442 26 例有规律排卵和月经的不孕妇女 月经第 25 天开始使用 E(补佳乐）2mg，Bid,直至下一次月经来潮后 1-15 天，在停药第 0、3、9 天测激素水平和 B 超 月经周期如期来潮（E 没有推迟开始用药周期
7、的月经）E 可以有效地控制 FSH 的上升：停用 E,FSH 即上升 停药日没有优势卵泡 73%（19/26）的受试者的 LH 峰值在停药第 13 天出现Fertil&Steril,1999,72(1):77-82外源性给药 -程序化排卵 提示可以在月经周期中用外源性 E 来程序化卵泡发育（programming ovulation）月经来潮的控制月经来潮的控制 卵泡期：雌激素 黄体期：雌激素+孕激素哪哪 种种 激素激素 是是“操操 盘盘 手手”？在接收赠卵的患者（卵巢无功能）单用雌激素 14 天 接用孕激素 6-10 天（相当于月经 20-24 天）诊刮内膜为分泌期内膜 黄体期单独孕酮可以控
8、制月经来潮JCEM 1992,74:322-331提示黄体期 E 对内膜的作用不是月经来潮所必需的月经来潮的调控 双事件：月经来潮(标志月经周期开始)；基础 FSH 升高（rFSH）（标志卵泡周期开始）双激素：孕酮撤退引起月经来潮；雌激素下降引起基础 FSH 升高 两件事和对应的两种激素是各自分别独立作用，又是互相关联的，两件事件的发生并非一定同时。“双事件，双激素作用”“Two event,two hormone process”卵泡募集：卵泡募集：基础 FSH 升高（rFSH），黄体晚期 2-5mm 的卵泡对 rFSH 敏感（J J Soc.Gynecol.Investig,2000,7(
9、suppleSoc.Gynecol.Investig,2000,7(supple No.1,581No.1,581）优势卵泡选择优势卵泡选择:在周期的第 7-8 天，就已经决定了对排卵卵泡的选择。月经第 7 天前给予外源性 FSH 仍可挽救将闭锁的卵泡（HumanHuman ReprodReprod update,2000,6:307-312update,2000,6:307-312）卵泡成熟：卵泡成熟：晚期卵泡成熟（13mm）需要卵泡上有 LHR(JCEM,1999,84:228-232)卵泡期的三个阶段rFSH 阈值和窗（Human Reprod update,2000,6:307-312
10、）优势卵泡 直径 10mm,相应的雌激素升高 LH 峰前 7 天起卵泡生长平均 1.1mm/d 排卵前最大卵泡直径中位数 20.5mm LH 峰后 36 小时排卵 LH 峰提前或过晚(D13-14)与不良生殖结局有关 LH 峰的控制实际上有两个突出的影响机制：1、晚卵泡期高浓度的 E 的正反馈促发 LH 峰2、卵巢产生对抗 LH 峰的物质 LH 峰平抑（衰减）因子（GonadotrophinGonadotrophin surge-attenuatingsurge-attenuating factor,factor,GnSAFGnSAF）上述机制的对话（cross-talk）、平衡（balanc
11、e）决定LH 峰的出现Human Reprod,2006,21,645-650LH 峰刺激因子雌激素LH 峰提前排卵控制因素的平衡抑制因子GnSAF无排卵自然排卵Gn 超排卵,多卵泡发育卵泡波的理论卵泡募集理论Human Reproduction Update,2012.18（1）.73 91,持续性募集持续性募集（理论 1）周期性募集周期性募集（理论 2）多个募集波多个募集波（理论 3）新的理论新的理论在一个月经周期中有在一个月经周期中有 2-3 个个窦卵泡波募集，排卵卵泡仅窦卵泡波募集，排卵卵泡仅在最后一个募集波中产生，在最后一个募集波中产生，余下的均为非排卵波。余下的均为非排卵波。Blo
12、ck,1951;Baerwaldet al.,2003a,b窦卵泡募集模式-卵泡波（理论 3）“波波”：是指 一群直径 5mm 的卵泡数量先增加然后减少，同时“波”中卵泡生长至少有 2 只直径达到 6mm “波波”出现日：出现日：是指“波”中最大卵泡直径达到 4 5mm 之日.排卵间期：排卵间期：是指两次排卵之间的间隔（interovulatory interval,IOI）Baerwald et al.,2003卵泡波理论的有关名词概念卵泡波募集的发现：5mm 的卵泡的个数：一个波中最大卵泡的直径的变化卵泡波的特点：人群中分布及排卵间期长度 月经周期规律的月经周期规律的 50 名女性名女性B
13、aerwald et al.,2003物种IOIs预测卵泡波形式可重现性2-3个卵泡波的比例卵泡波募集日st1波nd2波(2-波形式)nd2波(3-波形式)rd3波Jaiswal,2009牛类aYY100%0bNMNMNMBaerwald,2003b人类YNM100%0141218McCorkell2006美洲赤鹿YNM85%010916Jaiswal,2004未生育的小母牛YNM100%09917Malhi,2005奶牛YY100%010916在动物或人类中的卵泡波募集模式特点注注:a Y:是是;b NM:未提及未提及;day 0=排卵日排卵日在不同季节和年在不同季节和年龄，小母牛的月龄，小
14、母牛的月经周期呈现出经周期呈现出2-3 个募集波的个募集波的比例变化比例变化Jaiswal,2009在牛类中卵泡波的可重现性随着牛类月经周期长短的变化，随着牛类月经周期长短的变化，2 个卵泡波个卵泡波(n=62 IOIs)及及 3 个卵泡个卵泡波的频率分布波的频率分布(n=29 IOIs)；越年长；越年长 3 波形的比例越高波形的比例越高.Jaiswal,2009IOIs 能预测卵泡波的形式卵泡波募集示意图女性月经周期中女性月经周期中 2-3 个卵泡波募集示意图个卵泡波募集示意图(Baerwald et al.,2003a)卵泡发育的同步性卵泡发育的同步性-药物抑制黄体卵泡转换期 FSH 的上
15、升-在 Gn 启动前增加 Gn 的循环浓度 人类黄体期的卵泡募集人类黄体期的卵泡募集 指导对不规则子宫出血原因判断指导对不规则子宫出血原因判断卵泡募集理论在临床实践中的应用和意义卵泡发育同步化E2FSH(年长年长)FSH（年轻）（年轻）P4高龄的妇女黄体高龄的妇女黄体-卵泡期过渡孕激素水平低，导致卵泡期过渡孕激素水平低，导致 GnRH 分泌频分泌频率的增加；雌激素水平低促使率的增加；雌激素水平低促使 FSH 升高，提前卵泡募集。升高，提前卵泡募集。GnRH年长女性的卵泡募集与选择提早卵泡发育同步化的控制rFSHE2,Ocs,GnRHantrFSH黄体期卵泡波的利用黄体期的卵泡发育受限黄体期的卵
16、泡发育受限黄体期激素浓度的抑制作用黄体期激素浓度的抑制作用女性黄体期卵泡波募集传统观念传统观念Pache et al.,1990女性黄体期卵泡波募集释放孕酮的节育环释放孕酮的节育环放置节育环或者皮下放置节育环或者皮下埋置避孕的埋置避孕的 15 名卵名卵细胞捐赠者细胞捐赠者111 名名普通的捐赠者普通的捐赠者VS卵巢对卵巢对 COH 的反应并没有受到孕酮的影响的反应并没有受到孕酮的影响Moulin J.Abst 27th Annual Meeting of ESHRE,2011女性黄体期卵泡波募集黄体期取卵及黄体期取卵及 IVM：化疗前为肿瘤患者：化疗前为肿瘤患者紧急保留生育功能的一种选择紧急保
17、留生育功能的一种选择获卵数，成熟卵率，受精率和总的可冷冻卵或胚胎数没有差异获卵数，成熟卵率，受精率和总的可冷冻卵或胚胎数没有差异Ettie Maman,2011黄体期的卵泡募集黄体期的卵泡募集女性黄体期卵泡波募集可能原因：可能原因：FSH 升高达阈值以上升高达阈值以上尽管有黄体的存在及尽管有黄体的存在及 P 对不规则子宫出血原因的判断排卵波以外的卵泡波周期募集的存在女性月经周期中女性月经周期中 2-3 个卵泡波募集示意图个卵泡波募集示意图(Baerwald et al.,2003a)rFSHrFSH 双细胞双促性腺激素理论是理解生殖内分泌的基础理论双细胞双促性腺激素理论是理解生殖内分泌的基础理论 双事件双激素理论是理解临床操控的另一基础理论双事件双激素理论是理解临床操控的另一基础理论 多个卵泡波募集理论是对传统理论的冲击并带来革命性进步多个卵泡波募集理论是对传统理论的冲击并带来革命性进步 启始卵泡周期募集的 rFSH 主要由雌激素控制。决定月经来潮的主要是孕酮撤退 在月经周期中只要有 rFSH 出现，就有可能出现卵泡募集 了解上述进展指导临床的辅助生育、异常子宫出血诊治和生育力保存总结
