1、病病 例例 讨讨 论论1 1一、病历补充：一、病历补充：1.1.病史病史:患儿因反复皮肤淤点患儿因反复皮肤淤点4 4+月月,鼻衄鼻衄6 6次，次，湿湿疹伴脓疱疹伴脓疱1010天天入院。入院。生后生后1 1月月开始反复开始反复大大便带血丝便带血丝，并有湿疹伴反复皮肤感染并有湿疹伴反复皮肤感染。2.2.家族史家族史:患儿为患儿为双胎之大双胎之大，小双有类似表现小双有类似表现。第一胎第一胎男孩有类似男孩有类似 出血、湿疹、感染病出血、湿疹、感染病史，史，7 7月死于月死于“败血症败血症”；一；一舅舅舅舅幼年幼年死亡，死因不明。死亡，死因不明。3.3.体检体检:面部、躯干较多面部、躯干较多湿疹湿疹样皮
2、疹样皮疹，散在散在脓脓点点。口腔口腔粘膜有粘膜有出血点。出血点。浅表淋巴结未浅表淋巴结未扪及。扪及。二、实验室检查：二、实验室检查：1.1.血常规血常规:MPV MPV测不出（正常测不出（正常6.4310.27fl6.4310.27fl）。）。2.2.血块退缩不良。血块退缩不良。3.3.免疫学检测免疫学检测:1)1)淋转淋转:PHA:PHA刺激刺激SI=SI=10.810.8(正常正常15)15)LPS LPS 刺激刺激SI=3.0 (SI=3.0 (正常正常1.5)1.5)2)2)淋巴细胞分类：淋巴细胞分类：CDCD3 3 32 32%(59.4-84.6),%(59.4-84.6),CDC
3、D4 4 29%(28.5-60.5),29%(28.5-60.5),CDCD8 8 6 6%(11.1-38.3),CD(11.1-38.3),CD4 4/CD/CD8 8 4.834.83(0.9-3.6),(0.9-3.6),CDCD1919 16%(6.4-22.6),16%(6.4-22.6),CDCD5656 5252%(5.6-30.9)%(5.6-30.9)4.4.扫描电镜扫描电镜:患者外周血淋巴细胞患者外周血淋巴细胞很少很少，T T细胞表面细胞表面微微 绒毛绒毛较健康对照明显较健康对照明显减少、短小减少、短小，并有微，并有微绒毛绒毛缺乏缺乏（光头淋巴细胞）。（光头淋巴细胞）。
4、患者血小板少，直径明显患者血小板少，直径明显小小于健康对照于健康对照（正常（正常2424 mm），血小板表面），血小板表面微绒毛少微绒毛少。三、初步诊断：三、初步诊断：WiskottWiskott-Aldrich-Aldrich综合征（综合征（WASWAS）依据：依据：男性婴儿，自幼出现瘀斑、瘀点，湿男性婴儿，自幼出现瘀斑、瘀点，湿疹和反复感染，起病缓，病史长。疹和反复感染，起病缓，病史长。有类似家族史。有类似家族史。血小板持续减少，血小板体积小，免血小板持续减少，血小板体积小，免疫功能异常。疫功能异常。扫描电镜有典型的淋巴细胞微绒毛减扫描电镜有典型的淋巴细胞微绒毛减少或缺乏，血小板直径小。少
5、或缺乏，血小板直径小。四、基因诊断四、基因诊断:WiskottWiskott-Aldrich-Aldrich综合征的病变基因综合征的病变基因位于位于 Xp11.22-23 Xp11.22-23，称，称WASPWASP基因，基因，由由1212个外显子组成。经个外显子组成。经PCRPCR扩增基扩增基因组因组DNADNA中各个外显子，并进行序中各个外显子，并进行序列测定，可确定列测定，可确定WASPWASP的突变位点，的突变位点，从基因水平诊断从基因水平诊断WASWAS综合征，并筛综合征，并筛选携带者。选携带者。PHGBDPRRARP 1 8 105 230 257 312 404 430 489
6、502 1 8 105 230 257 312 317 444 PHGBDDNA DNA 氨基酸氨基酸 突变突变 改变改变双胎双胎 950delC 317fs444 317 CCACAC 444 CTG TGA PH L stop 正常正常本病例本病例WASPWASP基因的第基因的第1010外显子，外显子，950950位核苷酸的位核苷酸的“C C”缺失，从缺失，从317317位氨基酸位氨基酸 开始发生开始发生移码移码突变（突变（P P，CCACCACACCAC，H H），并于），并于444444位氨基酸提前终止翻译过程（位氨基酸提前终止翻译过程（L L，CTG CTG TGA TGA，stop
7、)stop)，产产 生异常、失功能生异常、失功能的的WASPWASP。其母亲为异常基因的携带者。其母亲为异常基因的携带者(wt/mt(wt/mt)。WASP基因分析 WASP WASP 基因突变和基因突变和WASWAS 950delCIVIS+1GTE452X WiskottWiskott-Aldrich-Aldrich综合征综合征(WAS)(WAS)一、概述一、概述:WAS WAS为性连锁隐性遗传的原发性免疫缺陷病。为性连锁隐性遗传的原发性免疫缺陷病。发病率：发病率：1/11/1百万百万1/41/4百万，百万，6 6月以内男婴。月以内男婴。二、临床表现：二、临床表现：血小板减少性出血：持续性
8、，难治性，致死性。血小板减少性出血：持续性，难治性，致死性。湿疹和过敏：轻重不一，可有食物、药物过敏。湿疹和过敏：轻重不一，可有食物、药物过敏。反复感染：类型、程度各异，上感、中耳炎、鼻反复感染：类型、程度各异，上感、中耳炎、鼻 窦炎、肺炎、感染性腹泻、脑膜炎、败血症、窦炎、肺炎、感染性腹泻、脑膜炎、败血症、各种病毒感染。各种病毒感染。自身免疫性疾病：血管炎、自身免疫性疾病：血管炎、HSPHSP、肾炎等。、肾炎等。恶性疾病：青少年、成人患者（平均恶性疾病：青少年、成人患者（平均9.59.5岁）。岁）。三、实验室检查三、实验室检查血小板：血小板：1040104010109 9/L/L，PLTPL
9、T小小,MPV,MPV6.43flT E45211 1388GT E452 无义无义 无无 7 7 内含子内含子1 IVIS+1 GT L441 IVIS+1 GT L44后拼接错误后拼接错误 拼接错误拼接错误 母亲母亲 4 4例例WASWAS患者及其母亲患者及其母亲WASPWASP基因序列分析基因序列分析 五、发病机理：五、发病机理：现已发现现已发现WASWAS与与XLTXLT均是均是WASPWASP基因突变基因突变所致所致 ，故认，故认WASWAS和和XLTXLT是同一疾病的不同表是同一疾病的不同表现形式。其现形式。其 确切的发病机理不清楚。确切的发病机理不清楚。1 1）WASPWASP的
10、结构与功能：的结构与功能：WASPWASP基因含基因含15431543 个硷基，编码个硷基，编码502502个氨基酸的蛋白质。在个氨基酸的蛋白质。在 造血细胞各系列中表达，是一种胞浆蛋白造血细胞各系列中表达，是一种胞浆蛋白,参与细胞信号传导，调节细胞骨架组织和参与细胞信号传导，调节细胞骨架组织和 血小板聚集功能。见图血小板聚集功能。见图1 1。Cell surfacemembraneLFA1/CR3/uPA-RFynNckWASPGrb2ActincytoskeletonCdc42G-proteinCoupledreceptorTCR/BCR图图1 WASP1 WASP与细胞信号传导与细胞信号
11、传导 六、治疗和预后：六、治疗和预后：治疗：抗生素抗感染、治疗：抗生素抗感染、IVIGIVIG预防感染；多数预防感染；多数 用激素、输血小板、用激素、输血小板、IVIGIVIG治疗血小板减治疗血小板减 少效果不佳。新近报道用长春新碱、甲少效果不佳。新近报道用长春新碱、甲 基强的松龙、基强的松龙、IVIG 1IVIG 1次次/月治疗月治疗7 7年有效的年有效的 1 1 例报道。例报道。根本的治疗方法是骨髓根本的治疗方法是骨髓(干细干细 胞胞)移植。移植。预后：多数预后：多数WASWAS病人预后差，未进行骨髓移病人预后差，未进行骨髓移 植者植者多在多在6 6岁内死亡，岁内死亡，以严重感染、颅内以严
12、重感染、颅内 出血为常见死因。出血为常见死因。外祖母生育情况：外祖母生育情况：G1P1G1P1：男男，19651965年出生，年出生，7 7个月时出个月时出“麻疹麻疹”死亡。死亡。G2P2G2P2：男男，19661966年出生，年出生，4 4岁时腿痛、发烧，诊断岁时腿痛、发烧，诊断 “小儿麻痹症小儿麻痹症”，一侧腿瘫痪，一侧腿瘫痪，5 5+岁患岁患“重感冒重感冒”生病生病1 1天死亡。天死亡。G3P3G3P3：女女（患者母亲），（患者母亲），19681968年出生，健康。年出生，健康。G4P4G4P4：男男，19701970年出生，年出生，1 1岁时腹痛、呕吐，服药岁时腹痛、呕吐，服药 1 1
13、天死亡。病前身体好。天死亡。病前身体好。G5P5G5P5：男男，19731973年出生，年出生，1+1+个月开始发热、咳嗽，个月开始发热、咳嗽，患患“肺炎肺炎”，1 1次次/月，月，8 8岁时因发热、咳嗽死亡。岁时因发热、咳嗽死亡。G6P6G6P6：女女（患者小姨），（患者小姨），19751975年出生，健康。年出生，健康。已婚，已婚，生育一子生育一子，1 1岁，有反复感染史。岁，有反复感染史。？11岁 9月 5岁7月 5岁 1岁 8岁 XLA患者家谱患者家谱？2.2.住院经过：住院经过：入院当天发现入院当天发现T40.2T40.2，P160P160次次/分，分，R48R48次次/分，呼吸急分
14、，呼吸急促，鼻翼轻扇动，唇周发绀，有吸气性三凹征，双肺可闻及促，鼻翼轻扇动，唇周发绀，有吸气性三凹征，双肺可闻及较多中细湿罗音，左下肺为甚，双下肢明显跛行，右侧显著，较多中细湿罗音，左下肺为甚，双下肢明显跛行，右侧显著，右髋皮温较高，无红肿，轻压痛。左下肢肌力正常。诊断：右髋皮温较高，无红肿，轻压痛。左下肢肌力正常。诊断：重症肺炎，败血症，中毒性心肌炎，右髋关节炎，轻度营养重症肺炎，败血症，中毒性心肌炎，右髋关节炎，轻度营养不良，营养性贫血，转入内不良，营养性贫血，转入内2 2病房治疗。次日发热，咳嗽、病房治疗。次日发热，咳嗽、气急，发绀加重，心音低钝，肝肋下气急，发绀加重，心音低钝，肝肋下3
15、cm3cm，血象高，给氧、，血象高，给氧、加强抗感染、输加强抗感染、输IVIGIVIG、降低心脏前后负荷、降低心脏前后负荷,纠酸补液等治疗，纠酸补液等治疗，痰培养痰培养+涂片：涂片：铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌，用，用泰能泰能治疗治疗1 1天转入天转入ICUICU，P170P170次次/分，分，R71R71次次/分，分，BP80/50mmHgBP80/50mmHg，面色青灰，口唇发，面色青灰，口唇发绀，气急明显，反应差，双肺散在中细湿鸣，肝肋下绀，气急明显，反应差，双肺散在中细湿鸣，肝肋下3cm3cm，考虑有呼吸衰竭，考虑有呼吸衰竭，上呼吸机上呼吸机辅助呼吸，气管导管内痰多，痰辅助呼吸，气管导管内
16、痰多，痰液粘稠，黄色为主，多次灌洗、吸痰后气急缓解。有过球结液粘稠，黄色为主，多次灌洗、吸痰后气急缓解。有过球结合膜水肿，腹泻、腹胀，考虑有多器官功能衰竭。合膜水肿，腹泻、腹胀，考虑有多器官功能衰竭。1212天后改鼻导管给氧，有气急、阵咳、有痰，无发绀，天后改鼻导管给氧，有气急、阵咳、有痰，无发绀，肺部有细湿鸣及轻微呼气性喘鸣。经抗感染（肺部有细湿鸣及轻微呼气性喘鸣。经抗感染（马斯平马斯平+丁卡丁卡）、输红细胞悬液）、输红细胞悬液5050100ml/100ml/次，次，3 3次；白蛋次；白蛋白白25ml/25ml/次，次，4 4次；次；B B型型血浆血浆5050100ml/100ml/次，次，
17、1212次；全次；全血血100ml/100ml/次，次，2 2次；次；IVIG 5g/IVIG 5g/次，次，6 6次次）等综合治疗。）等综合治疗。住院住院3434天病情基本控制家属要求出院。天病情基本控制家属要求出院。出院诊断：出院诊断：1.1.右侧髋关节炎，右侧髋关节炎，2.2.重症肺炎，重症肺炎，3.3.呼吸系统功能衰竭，呼吸系统功能衰竭，4.4.中毒性心肌炎，中毒性心肌炎，5.5.中毒性肝炎，中毒性肝炎，6.6.低钾血症，低钾血症，7.7.低低钙血症，钙血症，8.8.代谢性酸中毒，代谢性酸中毒，9.9.败血症，败血症，10.10.营养不良，营养不良，11.11.感染性贫血，感染性贫血，
18、12.X12.X连锁无丙种球蛋白血症（连锁无丙种球蛋白血症（XLAXLA），13.13.心血管系统功能衰竭，心血管系统功能衰竭，14.14.低钠血症，低钠血症，15.15.低镁血症，低镁血症，16.16.低蛋白血症，低蛋白血症，17.17.胸腔积液。胸腔积液。二二.初步诊断：初步诊断：X X连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症(XLA)(XLA)1.1.临床诊断依据：临床诊断依据：自幼（自幼（生后生后4-124-12月月）反复严重的细菌感染：）反复严重的细菌感染：肺炎、髋关节炎肺炎、髋关节炎血清免疫球蛋白显著减少血清免疫球蛋白显著减少B B细胞缺乏（细胞缺乏（1%1%）B B细胞功能障碍：
19、抗体反应缺乏。细胞功能障碍：抗体反应缺乏。2.2.分子诊断：分子诊断：BtkBtk蛋白及其蛋白及其mRNAmRNA表达表达BtkBtk基因分析基因分析 BtkBtk基因基因:定位于定位于Xq21.3-Xq22,Xq21.3-Xq22,包括包括1919个外显个外显子（子（exonexon），编码），编码659659个氨基酸，分子个氨基酸，分子量为量为7777kDkD的蛋白，含的蛋白，含五五个功能区。该酶个功能区。该酶属胞浆酪氨酸激酶家族，属胞浆酪氨酸激酶家族，除除T T细胞、浆细细胞、浆细胞外胞外，几乎所有骨髓来源的细胞均表达，几乎所有骨髓来源的细胞均表达此酶。此酶。BtkBtk基因序列分析可明
20、确基因序列分析可明确XLAXLA诊断，诊断，发现携带者、进行产前诊断。发现携带者、进行产前诊断。A347PIVS14 2 AG XLAXLA病例病例1 1，5 5岁岁 XLAXLA病例病例2 2，4 4岁岁 XLAXLA病例病例3 3，1919岁岁 XLAXLA病例病例3 3，1919岁，关节炎岁，关节炎 XLAXLA病例病例3 3，1919岁，脑脓肿、咽喉壁、椎前脓肿岁，脑脓肿、咽喉壁、椎前脓肿病人病人 目前目前 起病起病诊断诊断 Ig Ig(g/L)g/L)免疫球蛋白免疫球蛋白 B B细胞细胞 编号编号 年龄年龄 年龄年龄年龄年龄IgGIgGIgMIgMIgAIgA (%)(%)临床表现临
21、床表现 P1P1 11 y 2 y 11 y 2 y4 y4 y0.350.350.10.10.05 00.05 0 反复肺炎，关节炎反复肺炎，关节炎P2 11 yP2 11 y 1 y 1 y7 y7 y0.10.10.010.010.03 00.03 0 反复肺炎，关节炎反复肺炎，关节炎P3P3 8 y 8 y 3 y 3 y7 y7 y0.20.20.30.30.49 00.49 0 反复肺炎，关节炎反复肺炎，关节炎P4P4 16 y 16 y 8 m 8 m4 y4 y2.92.90.160.160.08 00.08 0 反复肺炎，中耳炎反复肺炎，中耳炎 肠炎肠炎,骨髓炎骨髓炎,脊髓灰
22、质炎脊髓灰质炎P5 7 y 1yP5 7 y 1y7 y7 y1.21.20.160.160.21 00.21 0 反复肺炎，脑膜炎反复肺炎，脑膜炎P6P6 20 y 20 y 3 m 3 m9 y9 y0.880.880.020.020.17 00.17 0 反复肺炎，脑膜炎反复肺炎，脑膜炎P7P7 10 y 10 y 1 y 1 y6 y6 y3.03.00.210.210.31 00.31 0 反复肺炎，皮肤感染反复肺炎，皮肤感染Abbreviations:y;year(s),m;months.可疑可疑XLAXLA病人临床特征病人临床特征 XLAXLA患儿临床特征患儿临床特征Patien
23、t Patient No.No.Present Present ageageAge of Age of onsetonsetAge of Age of diagnosdiagnosis isIg Ig level(g/L)level(g/L)CD19+CD19+B cellsB cellsFamily Family historyhistoryIgGIgGIgAIgAIgMIgM1 1 10y10y4y4y9y9y0.0.33330.6-14g/L6-14g/L，无感染，无咳嗽，咯痰。，无感染，无咳嗽，咯痰。2.2.抗生素：抗生素：预后：预后：1.1.正规正规IVIGIVIG治疗：已有活到成年
24、报道。治疗：已有活到成年报道。2.2.未接受正规未接受正规IIVIGIIVIG治疗：治疗：50%50%慢性肺部感慢性肺部感 染，常有阻塞性肺部疾病或肺心病等。染，常有阻塞性肺部疾病或肺心病等。三、治疗及预后三、治疗及预后 一、病史特点：一、病史特点：1.1.男，男，3y5m3y5m，因反复全身多部位感染，因反复全身多部位感染3 3+年，间断年，间断发热发热8 8月住我院。起病早，病程长、病情反复、月住我院。起病早，病程长、病情反复、迁延。迁延。2.2.自生后自生后3 3+mm接种卡介苗后反复出现腋下、颈部、接种卡介苗后反复出现腋下、颈部、臀部、腹股沟包块，有的破溃、流脓，肛周、臀部、腹股沟包块
25、，有的破溃、流脓，肛周、阴囊红肿，破溃；反复发热、咳嗽，咯痰；反阴囊红肿，破溃；反复发热、咳嗽，咯痰；反复口腔溃疡、上腹痛、腹泻、尿痛。复口腔溃疡、上腹痛、腹泻、尿痛。3.3.多次多次胸片胸片示示“双肺门淋巴结结核双肺门淋巴结结核”，左腋下淋，左腋下淋巴结钙化，两下肺条片状实质浸润影或巴结钙化，两下肺条片状实质浸润影或“多团多团块状改变块状改变”。多次。多次B B超超：肝大，脾大，脾内有：肝大，脾大，脾内有低密度回声区，胰头低密度回声区，胰头“淋巴结淋巴结”增大，右中腹增大，右中腹数个数个1cm1cm肠系膜肠系膜“淋巴结淋巴结”；少量心包积液。少量心包积液。病病 例例 讨讨 论论3 3 大便：
26、大便：脓细胞。脓细胞。尿培养：尿培养：白色念株菌生长。白色念株菌生长。颈颈淋巴结活检：淋巴结活检：结核性淋巴结炎。结核性淋巴结炎。骨髓：骨髓：感染性感染性骨髓象。骨髓象。结核抗体结核抗体（-）。曾诊断：）。曾诊断：“尿布皮尿布皮疹疹”，“卡介苗接种后合并症卡介苗接种后合并症”，“臀部注臀部注射后感染射后感染”，“肺炎肺炎”，“颈淋巴结炎颈淋巴结炎”，“颈淋巴结结核颈淋巴结结核”，“淋巴瘤待排淋巴瘤待排”，“真真菌感染（肺、尿道，败血症）菌感染（肺、尿道，败血症）”，“口腔溃口腔溃疡疡”，“卡氏肺囊虫肺炎卡氏肺囊虫肺炎”。“原发性免疫缺原发性免疫缺陷病陷病”，“缺铁性贫血缺铁性贫血”，“营养不良
27、营养不良I I 度度”。采取抗痨、抗生素、抗真菌、采取抗痨、抗生素、抗真菌、IVIGIVIG等治疗，效等治疗，效果不理想。果不理想。4.4.家族史：有家族史：有1 1正常哥哥。正常哥哥。其母亲有其母亲有1 1兄兄1 1弟早年弟早年夭折（均在新生儿期死亡），其外祖母大约有夭折（均在新生儿期死亡），其外祖母大约有2-32-3兄弟早年夭折，年龄、死因不明。兄弟早年夭折，年龄、死因不明。5.5.入院体检：入院体检：T36.7T36.7，P120P120次次/分，分，R38R38次次/分，分，W 12KgW 12Kg，H 85cmH 85cm。营养发育稍差，。营养发育稍差，神清，精神清，精神可，面色稍神
28、可，面色稍苍白苍白，头、颈、四肢、躯干、肛头、颈、四肢、躯干、肛周、阴囊有多处疤痕，直径周、阴囊有多处疤痕，直径12.5cm12.5cm。浅表淋浅表淋巴结数个，活动。气管居中。眼、耳（巴结数个，活动。气管居中。眼、耳（-），），轻微鼻塞，少许脓性分泌物。轻微鼻塞，少许脓性分泌物。口腔粘膜光滑，口腔粘膜光滑，口角有小溃疡，口角有小溃疡，咽稍充血，扁桃体咽稍充血，扁桃体I I。双肺呼。双肺呼吸音稍粗，无罗音，心音有力，腹软，肝肋下吸音稍粗，无罗音，心音有力，腹软，肝肋下2cm2cm，剑下，剑下3.5cm3.5cm，质软，缘锐，质软，缘锐，脾肋下脾肋下5cm5cm，质中。四肢活动自如。质中。四肢活动
29、自如。有包茎有包茎。神经系统（。神经系统（-）。）。血常规：血常规：WBC 11.3WBC 11.310109 9/L,N0.36,L0.61,E0.03,/L,N0.36,L0.61,E0.03,HGB105 HGB105g/L,PLT 238 g/L,PLT 238 10109 9/L/L。EBV-IgGEBV-IgG（+），），CMV-IgGCMV-IgG（+）。）。痰培养：痰培养：铜绿假单胞菌。铜绿假单胞菌。痰培养：痰培养：副流感嗜血杆菌，卡他布兰汉氏菌。副流感嗜血杆菌，卡他布兰汉氏菌。B B超：超：1.1.脾脏肿大脾脏肿大，其内结构未见明显异常。，其内结构未见明显异常。胸片：两肺广泛
30、间质性改变并少量胸膜影；心影（）。胸片：两肺广泛间质性改变并少量胸膜影；心影（）。胸、腹胸、腹CTCT：1.1.两肺（以右肺为主）以中央区为主间质性两肺（以右肺为主）以中央区为主间质性改变，改变，沿肺周边带见散在细小结节沿肺周边带见散在细小结节及小结段肺充气过度。及小结段肺充气过度。2.2.胸内淋巴结大胸内淋巴结大及及左腋窝钙化淋巴结左腋窝钙化淋巴结。3.3.脾大，脾下极内脾大，脾下极内多发小结节影多发小结节影，性质待定。，性质待定。4.4.肝、双肾、胰未见形态及肝、双肾、胰未见形态及密度异常，腹腔内未见肿大淋巴结影，唯部分小肠淤胀、密度异常，腹腔内未见肿大淋巴结影，唯部分小肠淤胀、积气、积液
31、。积气、积液。二、主要实验室检查二、主要实验室检查 血清血清 IgGIgG 18.74g/L 18.74g/L（6.69-10.39 g/L6.69-10.39 g/L）IgAIgA 2.42 g/L 2.42 g/L（0.58-1.09 g/L0.58-1.09 g/L）IgMIgM 3.09 g/L 3.09 g/L（1.10-1.8 0g/L1.10-1.8 0g/L）IgEIgE 52.4IU/ml 52.4IU/ml（150IU/ml1515）B B淋巴细胞内淋巴细胞内3 3H H标记标记 LPSLPS刺激刺激 SI=0.50SI=0.50（1.51.5）淋巴细胞分型：淋巴细胞分型：
32、CD%CD%美国参考值美国参考值 中国成人参考值中国成人参考值 CD3 62 59.4-84.6 50.0-84.0CD3 62 59.4-84.6 50.0-84.0 CD4 27 28.5-60.5 27.0-51.0 CD4 27 28.5-60.5 27.0-51.0 CD8 33 11.1-38.3 15.0-44.0 CD8 33 11.1-38.3 15.0-44.0 CD19 20 6.4-22.6 5.0-18.0 CD19 20 6.4-22.6 5.0-18.0 CD16+56 19 7.0-30.9 5.6-30.9 CD16+56 19 7.0-30.9 5.6-30
33、.9免疫学检查免疫学检查 NBTNBT结果结果 无刺激无刺激 LPSLPS刺激刺激 PMAPMA刺激（刺激（%）03.11.28 03.11.28 对照对照 32 9832 98 患儿患儿 0 00 003.12.1 03.12.1 对照对照 34 9434 94 患儿患儿 0 00 003.12.3 03.12.3 对照对照 15 36 9015 36 90 患儿父患儿父 43 57 9443 57 94 患儿母患儿母 20 40 5720 40 57 患儿外祖母患儿外祖母 5 33 395 33 39 患儿外祖母大妹患儿外祖母大妹 41 54 6341 54 63 患儿外祖母小妹患儿外祖母
34、小妹 32 65 7532 65 7503.12.5 03.12.5 对照对照 12 33 9412 33 94 患儿患儿 0 0 00 0 0 无刺激无刺激 患儿患儿 正常正常 对照对照 四唑氮蓝试验（四唑氮蓝试验（NBTNBT）PMAPMA刺激刺激 依据：依据：1.1.自幼出现自幼出现反复多部位化脓性细菌、真菌感染反复多部位化脓性细菌、真菌感染：皮下、淋巴结、肛周、肺、心包、脾脏、口腔、皮下、淋巴结、肛周、肺、心包、脾脏、口腔、尿道、消化道和败血症。尿道、消化道和败血症。2.2.有肉芽肿形成有肉芽肿形成：淋巴结（颈部、腋下、腹股沟、：淋巴结（颈部、腋下、腹股沟、肺门、纵隔、胸腔、腹腔），脾
35、内，泌尿道？。肺门、纵隔、胸腔、腹腔），脾内，泌尿道？。3.3.以以铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌、副流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、分支杆菌分支杆菌（TBTB？）、？）、白色念珠菌白色念珠菌、卡肺囊虫（？）等、卡肺囊虫（？）等细细菌或真菌为主要病原体。菌或真菌为主要病原体。4.4.家族中家族中4 45 5位位男性早年夭折史男性早年夭折史。5.T5.T、B B细胞无明显缺陷，高免疫球蛋白血症，细胞无明显缺陷，高免疫球蛋白血症，NBTNBT阴性（阴性（0 0）。）。三、初步诊断三、初步诊断：X X连锁慢性肉芽肿病（连锁慢性肉芽肿病（XCGDXCGD）四、基因分析四、基因分析 XCGDXCGD的病变基因的
36、病变基因细胞色素细胞色素b558b558 亚单位亚单位(CYBB)(CYBB)，位于位于Xp21.1Xp21.1,长约长约30kb30kb，含，含1313个外显子个外显子，编码，编码570570个氨基个氨基 酸蛋白，含酸蛋白，含四四个功能区，此蛋白在个功能区，此蛋白在 NADPHNADPH的氧化还原反的氧化还原反 应应中起重要作用。经中起重要作用。经PCRPCR扩增基因组扩增基因组DNADNA中各个外显子中各个外显子 ，进行序列测定，可确定，进行序列测定，可确定XCGDXCGD的突变位点，从基因水的突变位点，从基因水 平诊断平诊断XCGDXCGD，并筛选携带者。，并筛选携带者。本病例本病例外显
37、子外显子11 11，13411341缺失缺失“T”T”，从，从442442位酪氨酸（位酪氨酸（Y Y）开）开 始发生始发生移码移码突变，并于突变，并于452452位氨基酸提前出现位氨基酸提前出现终止密码终止密码 子子（Y442fsY442fs452452），产），产 生异常、失功能的生异常、失功能的CYBBCYBB蛋白。蛋白。其母亲、外祖母、外祖母的大妹和小妹均为此突变基因其母亲、外祖母、外祖母的大妹和小妹均为此突变基因 的携带者的携带者(wt/mt(wt/mt)。CGDCGD家谱图家谱图?N9y3+yvN1月月1月月N?曾外祖母辈曾外祖母辈外祖母辈外祖母辈母辈母辈子辈子辈?一、概述一、概述
38、XCGDXCGD是是X X连锁隐性连锁隐性遗传的原发性免疫缺陷病。遗传的原发性免疫缺陷病。由于由于细胞色素细胞色素b558b558 亚单位亚单位(CYBB)(CYBB)基因突变引起基因突变引起吞吞噬细胞还原型辅酶噬细胞还原型辅酶(NADPH)(NADPH)氧化酶缺陷氧化酶缺陷，不能，不能产生过氧化氢，使产生过氧化氢，使吞噬细胞不能杀伤过氧化物酶阳吞噬细胞不能杀伤过氧化物酶阳性的细菌和真菌性的细菌和真菌，引起严重感染。，引起严重感染。发病率发病率大约大约1 1/25/25万。万。大大多数患儿在多数患儿在1 1岁内起病岁内起病，男性患病。男性患病。二、病因和发病机制二、病因和发病机制 还原型辅酶还
39、原型辅酶（NADPHNADPH）氧化酶由四个亚单）氧化酶由四个亚单位组成位组成(gp91(gp91phoxphox，gp22gp22phoxphox，gp47gp47phox phox，gp67gp67phox phox）；其中任何一个亚单位基因突变，均可；其中任何一个亚单位基因突变，均可导致导致CGDCGD，以，以gp91phox gp91phox 突变所致突变所致XCGDXCGD最多。最多。X-X-连锁慢性肉芽肿病连锁慢性肉芽肿病(XCGD)(XCGD)细胞细胞 编码编码 基因基因 遗传遗传蛋白质蛋白质 分布分布 基因基因 定位定位 方式方式 疾病疾病 发病率发病率(%)(%)CGDCGD
40、病变基因病变基因还原型辅酶还原型辅酶（NADPHNADPH）氧化酶）氧化酶gp91gp91phox phox 细胞膜细胞膜 CYBB Xp21 XL XCGD 65CYBB Xp21 XL XCGD 65gp22gp22phox phox 细胞膜细胞膜 CYBACYBA 16q24 AR CGD 516q24 AR CGD 5gp47gp47phox phox 细胞浆细胞浆 NCF1 7q11.23 AR CGD 25NCF1 7q11.23 AR CGD 25gp67gp67phox phox 细胞浆细胞浆 NCF2 1q25 AR CGD 5NCF2 1q25 AR CGD 5 Vacul
41、olar and/or Extracelluar spacePhagocytic Cell/Granule MembraneFADheme 1heme 2p47phoxp40phoxp67phoxp67phoxp40phoxp47phoxACTIVATIONPPPMEMBRANETRANSLOCATIONp67phoxp40phoxp47phoxPPPPPPPSecond Activationsignal sequenceRacGTPRhoGDIp22phoxNADPHNADP+e-O2-O2OH-OOON-H2O2HOClNO2ClRacGTP?,phosphatidic acidarach
42、idonic acid,phosphatidylinisitols?,lipidmediated viaPhospholipase DNORMAL ACTIVITYRhoGDIRacGDPCytoplasmic spacegp91phoxp67phoxp40phoxp47phoxVaculolar and/or Extracelluar spacePhagocytic Cell MembraneCytoplasmic spaceACTIVATIONPPPMEMBRANETRANSLOCATIONPPSecond Activationsignal sequenceRacGTPRhoGDINADP
43、HNADP+O2-O2OH-OOON-H2O2HOClNO2ClRacGTP?,phosphatidic acidarachidonic acid,phosphatidylinisitols?,lipidmediated viaPhospholipase DHOClOOON-OH-H2O2NO2ClInsufficient InhibitionInsufficient Inhibitionp47phoxp40phoxp67phoxp22phoxPPp67phoxp40phoxp47phoxPPPFADheme 1e-RhoGDIRacGDPDefectivegp91phox 三、临床表现：三、
44、临床表现：（见表（见表1 1）1.1.感染：反复化脓性炎症，感染：反复化脓性炎症，肉芽肿肉芽肿形成，伴局部淋巴结肿大；形成，伴局部淋巴结肿大；感染经久不愈，感染经久不愈，形成疤痕形成疤痕。部位：部位：皮肤、肺部、肛周组织，皮肤、肺部、肛周组织，慢性鼻炎、结膜炎也常发生。慢性鼻炎、结膜炎也常发生。脓肿形成脓肿形成是是CGDCGD的重要表的重要表现，常见于肝脏、脾脏、肺及骨骼。现，常见于肝脏、脾脏、肺及骨骼。曲霉菌曲霉菌引起的肺炎相引起的肺炎相当普遍，曲霉菌导致的脑脓肿往往是致命的。当普遍，曲霉菌导致的脑脓肿往往是致命的。病原体：病原体：过过氧化物酶阳性细菌、真菌（见表氧化物酶阳性细菌、真菌（见表
45、2 2）。）。香港研究表明香港研究表明XCGDXCGD患者结核患者结核感染发生率明显高于正常人群。感染发生率明显高于正常人群。肺部表现：肺部表现：肺炎、肺门淋巴结病、肺炎、肺门淋巴结病、脓胸、肺脓肿。脓胸、肺脓肿。消化系统表现：消化系统表现：溃疡性口腔炎、溃疡性口腔炎、齿龈炎、齿龈炎、腹泻腹泻（肠炎、结（肠炎、结肠炎）、肛瘘。肠炎）、肛瘘。2.2.阻塞性损害：胃窦狭窄、食管、小肠和阻塞性损害：胃窦狭窄、食管、小肠和输尿管输尿管阻塞。阻塞。3.3.生长发育：生长发育：矮小矮小（多在（多在2 2岁时发现）。岁时发现）。4.4.自身免疫性疾病：自身免疫性疾病：SLESLE和盘形红斑狼疮，和盘形红斑狼
46、疮，JRAJRA。表表1 XCGD1 XCGD临床表现临床表现 肺炎肺炎 70-80 70-80 淋巴结病淋巴结病 98 98 金葡菌金葡菌 30-5030-50淋巴结炎淋巴结炎 60-80 60-80 高丙球血症高丙球血症 60-90 60-90 大肠杆菌大肠杆菌 5-105-10皮肤感染皮肤感染/脓疱病脓疱病 60-70 60-70 肝脾大肝脾大 50-90 50-90 曲霉菌属曲霉菌属 10-2010-20肝肝/肝周脓肿肝周脓肿 30-40 30-40 脾大脾大 60-80 60-80 沙门氏菌属沙门氏菌属 5-105-10骨髓炎骨髓炎 20-30 20-30 慢性病贫血慢性病贫血 常见
47、常见 克雷白菌属克雷白菌属 5-105-10直肠周围脓肿直肠周围脓肿/瘘管瘘管 15-30 15-30 体重下降体重下降 70 70 表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌 5 5 败血症败血症 10-20 10-20 慢性腹泻慢性腹泻 20-60 20-60 沙雷氏菌属沙雷氏菌属 5-10 5-10 中耳炎中耳炎 15-20 15-20 身材矮小身材矮小 50 50 肠细菌属肠细菌属 3 3 结膜炎结膜炎 10-20 10-20 齿龈炎齿龈炎 50 50 链球菌链球菌 4 4肠道感染肠道感染 5-15 5-15 皮炎皮炎 35 35 变形菌属变形菌属 3 3 尿道感染尿道感染/肾盂肾炎肾盂肾炎 5-15
48、5-15 肾盂积水肾盂积水 10-25 10-25 白色念珠菌白色念珠菌 3 3 副鼻窦炎副鼻窦炎 10 10 溃疡性口腔炎溃疡性口腔炎 5-25 5-25 诺卡氏菌属诺卡氏菌属 2 2 肾肾/肾周脓肿肾周脓肿 10 10 肺纤维化肺纤维化 10 10 嗜血流感杆菌嗜血流感杆菌 1 1 脑脓肿脑脓肿 5 5 食道炎食道炎 10 10 卡氏肺囊虫卡氏肺囊虫 11心包炎心包炎 5 5 胃窦狭窄胃窦狭窄 10 10 偶发偶发分支杆菌分支杆菌 1 1 脑膜炎脑膜炎 5 5 肉芽肿回肠结肠炎肉芽肿回肠结肠炎 10 10 紫色杆菌属紫色杆菌属 11 肉芽肿膀胱炎肉芽肿膀胱炎 10 10 弗朗西斯菌属弗朗西
49、斯菌属 11 肾小球肾炎肾小球肾炎 10 10 光滑球拟酵母菌光滑球拟酵母菌 11 脉络视网膜炎脉络视网膜炎 1010 盘形红斑狼疮盘形红斑狼疮 10 100 NormalCase Study-FamilyHealthyControlPatients Sibling(male)PatientsMotherUnstimulatedStimulatedNOI=930NOI=0.9NOI=16,900Neutrophil oxidative index(NOI)100 NormalPatientMotherFatherDHR Flow Cytometric Assay 五、五、CGDCGD的治疗的治
50、疗 抗生素的使用：预防性，治疗性抗生素的使用：预防性，治疗性 复方磺胺嘧啶：复方磺胺嘧啶：SMZSMZCOCO 干扰素治疗：干扰素治疗：重组人干扰素重组人干扰素：5050/m/m2 2,皮下皮下 注射，每周三次。注射，每周三次。白细胞输注和输血白细胞输注和输血:治疗危及生命的感染，纠正感染所致贫血。治疗危及生命的感染，纠正感染所致贫血。阻塞性病变的治疗：抗感染，手术。阻塞性病变的治疗：抗感染，手术。骨髓移植：骨髓移植：HLAHLA一致一致同胞兄弟作供体。同胞兄弟作供体。基因治疗？基因治疗？CGDCGD皮肤沙雷氏菌属感染皮肤沙雷氏菌属感染 CGDCGD皮肤溃疡皮肤溃疡 CGDCGD慢性皮肤粘膜念
