1、神经修复神经修复不仅仅是细胞治疗不仅仅是细胞治疗脑微循环灌注治疗初步探索脑微循环灌注治疗初步探索中国武警总医院神经血管外科中国武警总医院神经血管外科武警总医院神经修复学研究所武警总医院神经修复学研究所毛更生毛更生神经修复学简介神经修复学简介 神经修复学是研究和探索神经系统损害或退变神经修复学是研究和探索神经系统损害或退变后的神经调控、神经重塑、神经保护、神经再后的神经调控、神经重塑、神经保护、神经再生、结构修补或替代、神经免疫调节及血管再生、结构修补或替代、神经免疫调节及血管再生等神经修复机制和治疗干预策略的一门新兴生等神经修复机制和治疗干预策略的一门新兴科学。科学。核心目的：促进受损神经结构
2、或功能的改善。核心目的：促进受损神经结构或功能的改善。涉及领域：多学科交叉融合。涉及领域：多学科交叉融合。神经修复学干预策略神经修复学干预策略*生物材料和生物工程手术治疗电磁神经刺激或调控药物/化学治疗细胞治疗*陈琳,黄红云.国际神经修复学会北京宣言(2015年德黑兰版).中华细胞与细胞杂志 2015.5(3):216.Neurorestorative interventions*1.Pharmaceutical or chemical therapies2.Modulation by electro-magnetic stimulation 3.Biomaterials and bioeng
3、ineering4.Restorative surgery 5.Combinations*Wise young,Ziad M AIZoubi,Hooshang Saberi.et al.Beijing declaration of international association of neurorestoratology.Journal of Neurorestoratology.2015(3):1-2.Cell therpies may become a key clinical therapeutic option for acute,subacute,and chronic CNS
4、diseases or damage.目前用于临床治疗的细胞可以分为三类目前用于临床治疗的细胞可以分为三类*成熟和仍具有一定增殖能力的未成熟功能细胞，如嗅鞘细胞、雪成熟和仍具有一定增殖能力的未成熟功能细胞，如嗅鞘细胞、雪旺细胞、神经祖或前体细胞、神经元、小突胶质前体细胞、肝细旺细胞、神经祖或前体细胞、神经元、小突胶质前体细胞、肝细胞、心肌细胞、胰岛细胞及其前体阶段的细胞；胞、心肌细胞、胰岛细胞及其前体阶段的细胞；基质或间充质类细胞，包括来自于骨髓、周围血或脐带血的单个基质或间充质类细胞，包括来自于骨髓、周围血或脐带血的单个核细胞及其分类和增殖培养的细胞，以及来自于脐带、脂肪等组核细胞及其分类和
5、增殖培养的细胞，以及来自于脐带、脂肪等组织的基质或间充质细胞；织的基质或间充质细胞；全能、多能或单能分化潜能的干细胞，如胚胎干细胞、人类诱导全能、多能或单能分化潜能的干细胞，如胚胎干细胞、人类诱导多能干细胞等。多能干细胞等。*Vivek Misra,Michael M et al,Stem cell therapy in ischemic stroke:Role of IV and intra-arterial therapy;Neurology 2012,79:S207细胞治疗细胞治疗2022-8-5神经干细胞神经干细胞*(neural stem cells,NSCs)*Alan Troun
6、son,Courtney McDonald,Stem cell therapies in clinical trials:progress and challenges;Cell Stem Cell 17,2015(7):11-222022-8-5*Alan Trounson,Courtney McDonald,Stem cell therapies in clinical trials:progress and challenges;Cell Stem Cell 17,2015(7):11-22间充质干细胞间充质干细胞*(mesenchymal stem cells,MSCs)2022-8-
7、5*Alan Trounson,Courtney McDonald,Stem cell therapies in clinical trials:progress and challenges;Cell Stem Cell 17,2015(7):11-22胚胎干细胞胚胎干细胞*(embryonic stem cells,ESCs)细胞治疗途径细胞治疗途径 静脉途径静脉途径 动脉途径动脉途径 脑实质或脊髓实质注射脑实质或脊髓实质注射 脑室内注射脑室内注射 腰穿、枕大池穿刺腰穿、枕大池穿刺 鼻内鼻内细胞治疗途径细胞治疗途径动脉途径静脉途径脑室途径脑池/腰大池途径血脑屏障血脑屏障全身分布，血脑屏障全
8、身分布，血脑屏障血血脑脊液屏障、脑脊液脑脊液屏障、脑脊液脑分脑分界面界面脑脊液脑脊液脑分界面（脑脑分界面（脑脑脊液脑脊液屏障）屏障）细胞治疗途径细胞治疗途径静脉途径静脉途径经静脉途径的治疗方法存在以下问题：经静脉途径的治疗方法存在以下问题：须经过肝肠循环代谢；须经过肝肠循环代谢；全身分布致血药浓度降低；全身分布致血药浓度降低；透过透过血脑屏障的药物大大血脑屏障的药物大大减少减少；脑池、腰大池：脑脊液脑池、腰大池：脑脊液脑分界面脑分界面（脑（脑脑脊液屏障）脑脊液屏障）脑脊液与神经组织隔开的结构：脑脊液与神经组织隔开的结构：1.脑和脊髓表面的软脑膜；脑和脊髓表面的软脑膜；2.神经组织中在血管周围延
9、伸的蛛网神经组织中在血管周围延伸的蛛网膜下腔；膜下腔；3.脑室的室管膜表面脑室的室管膜表面脑脊液脑脊液脑分界面脑分界面脑表面覆盖软脑膜由一层疏松的软脑膜细胞和脑表面覆盖软脑膜由一层疏松的软脑膜细胞和一层附着的基膜组成；一层附着的基膜组成；基膜下方是星形胶质细胞足突；基膜下方是星形胶质细胞足突；相邻软脑膜细胞或者星形胶质细胞之间没有细相邻软脑膜细胞或者星形胶质细胞之间没有细胞间的紧密连接；胞间的紧密连接；结论：神经组织细胞外空间几乎直接与蛛结论：神经组织细胞外空间几乎直接与蛛网膜下腔相通，即脑脊液与中枢神经系统网膜下腔相通，即脑脊液与中枢神经系统细胞外之间没有生理学屏障。细胞外之间没有生理学屏障
10、。蛛网膜下腔是药物或细胞的一条有效通道。蛛网膜下腔是药物或细胞的一条有效通道。细胞治疗途径细胞治疗途径动脉途径动脉途径经动脉途径的治疗方法具有如下优势：经动脉途径的治疗方法具有如下优势：安全、高效、微创安全、高效、微创归巢性，可有效通过血脑屏障归巢性，可有效通过血脑屏障不经过外周循环代谢不经过外周循环代谢局部血药浓度高局部血药浓度高血脑屏障血脑屏障 毛细血管管腔内壁的内皮细胞；毛细血管管腔内壁的内皮细胞；内皮细胞外环绕管腔的一层连内皮细胞外环绕管腔的一层连续的基膜；续的基膜；粘附在管腔外表面的一层星型粘附在管腔外表面的一层星型胶质细胞足突。胶质细胞足突。血脑屏障血脑屏障毛细血管内皮细胞毛细血管
11、内皮细胞间的紧密连接；间的紧密连接；分子水平：血脑屏障是一个连分子水平：血脑屏障是一个连续的环绕着内皮细胞的脂质双续的环绕着内皮细胞的脂质双层结构。层结构。血脑屏障血脑屏障如何透过血脑屏障？如何透过血脑屏障？提高血脑屏障通透性的药物：提高血脑屏障通透性的药物：盐酸罂粟碱盐酸罂粟碱*、亚硝酸戊脂以亚硝酸戊脂以及及甘露醇甘露醇等等 颈内动脉注射造影剂可导致血脑屏障通透性增加颈内动脉注射造影剂可导致血脑屏障通透性增加*Platz J et al,Disruption of the blood-brain barrier by intra-arterial administration of papa
12、verine:a technical note;Neuroradiology 2008 Dec;50(12):1035-9.*Krishan M,Gudelsky GA et al,Manipulation of olfactory tight junctions using papaverine to enhance intranasal delivery of gemcitabine to the brain;Drug Deliv 2014 Feb;21(1):8-16.提高血脑屏障后药物选择性提高血脑屏障后药物选择性 脑保护药物脑保护药物 神经营养药物神经营养药物 细胞治疗细胞治疗武警团
13、队研究现状武警团队研究现状基础研究基础研究*Du S,Guan J,Mao G et al,Intra-arterial delivery of human bone marrow mesenchymal stem cells is a safe and effective way to treat cerebral ischemia in rats.Cell Transplant.2014;23:Suppl 1:S73-82.*Xu Y,Du S,Yu X et al,Human bone marrow mesenchymal stem cell transplantation attenu
14、ates axonal injury in stroke rats.Neural Regen Res.2014 Dec 1;9(23):2053-2058.武警团队研究现状武警团队研究现状基础研究基础研究024681012050100150200250300胞二磷胆碱浓度胞二磷胆碱浓度(g/ml)时间时间/min尾静脉尾静脉给药后胞二磷胆碱在大鼠脑缺血再灌注模给药后胞二磷胆碱在大鼠脑缺血再灌注模型中的药时曲线图型中的药时曲线图00.20.40.60.811.2050100150200250300350400胞胞二磷胆碱浓度二磷胆碱浓度(mg/ml)时间时间/min颈内动脉给药后胞二磷胆碱在大鼠
15、脑缺血再灌注模型颈内动脉给药后胞二磷胆碱在大鼠脑缺血再灌注模型中的药时曲线图中的药时曲线图SD大鼠脑缺血再灌注模型中，经颈内动脉灌注胞磷胆碱后，脑内血药浓度远远高于经尾静脉给药途径经动脉治疗途径国外研究现状经动脉治疗途径国外研究现状Nogueira/AJNR 30/Jan 2009Jeon/AJNR 33/Dec 2012经动脉治疗途径国外研究现状经动脉治疗途径国外研究现状武警团队研究现状武警团队研究现状临床研究临床研究超选眼动脉介入灌注化疗治疗儿童R-E V级视网膜母细胞瘤的临床研究颈内动脉介入灌注罂粟碱治疗急性前循环型梗塞的临床研究超选眼动脉注入美法仑治疗眼球内超选眼动脉注入美法仑治疗眼球
16、内视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 眼球供血：眼动脉眼球供血：眼动脉 视网膜母细胞瘤（眼球内视网膜母细胞瘤（眼球内D期）：局限于眼球内期）：局限于眼球内 注入美法仑：注入美法仑：Melphalan.L苯丙氨酸氮芥苯丙氨酸氮芥*；*杜世伟等.超选眼动脉介入灌注美法仑治疗眼内期视网膜母细胞瘤.中华神经外科杂志J,2014,30(3):263-266.颈内动脉介入灌注罂粟碱治疗急性颈内动脉介入灌注罂粟碱治疗急性前循环型梗塞的临床研究前循环型梗塞的临床研究患者入组标准患者入组标准诊断符合诊断符合1995年全国脑血管病会议通过的年全国脑血管病会议通过的各类脑血管疾病诊断要点各类脑血管疾病诊断要点类型均为完全
17、前循环梗塞型或部分前循环梗塞型（按牛津社区脑卒类型均为完全前循环梗塞型或部分前循环梗塞型（按牛津社区脑卒中工程提出的中工程提出的OCSP分型法），既往无脑卒中病史分型法），既往无脑卒中病史治疗期间未出现意识障碍，未出现新发梗塞灶及梗塞后出血治疗期间未出现意识障碍，未出现新发梗塞灶及梗塞后出血发病发病24小时内入院，且未经过动、静脉溶栓治疗，年龄在小时内入院，且未经过动、静脉溶栓治疗，年龄在50-70岁之岁之间；间；无心源性栓子证据，无严重脏器功能障碍无心源性栓子证据，无严重脏器功能障碍26颈内动脉介入灌注罂粟碱治疗急性颈内动脉介入灌注罂粟碱治疗急性前循环型梗塞的临床研究前循环型梗塞的临床研究疗
18、效评估方法疗效评估方法NIHSS评分、评分、MMSE量表评分以及量表评分以及ADL量表评分量表评分入院时、治疗入院时、治疗14d后及出院后及出院3月后月后以以NIHSS评分的变化统计评分的变化统计有效率有效率安全性评估方法安全性评估方法治疗时观察生命体征、意识状态、肢体活动变化，记录不良反应治疗时观察生命体征、意识状态、肢体活动变化，记录不良反应复查复查CT复查血常规、尿常规、肝肾功能、心电图等复查血常规、尿常规、肝肾功能、心电图等27NIHSS评分与评分与MMSE量表：实验组量表：实验组14d、3月优于对照组（月优于对照组（P0.05），），其中其中NIHSS评分较入院明显改善评分较入院明显
19、改善28颈内动脉介入灌注罂粟碱治疗急性颈内动脉介入灌注罂粟碱治疗急性前循环型梗塞的临床研究前循环型梗塞的临床研究ADL量表：实验组量表：实验组14d、3月较入院改善明显，且月较入院改善明显，且优于对照组（优于对照组（P0.05）出院出院3月后的有效率：实验组明显优于对照组，月后的有效率：实验组明显优于对照组，两组有效率比较有统计学差异两组有效率比较有统计学差异（P0.01）。29颈内动脉介入灌注罂粟碱治疗急性颈内动脉介入灌注罂粟碱治疗急性前循环型梗塞的临床研究前循环型梗塞的临床研究颈内动脉介入灌注罂粟碱治疗急性颈内动脉介入灌注罂粟碱治疗急性前循环型梗塞的临床研究前循环型梗塞的临床研究2022-
20、8-5CBFCBV术前术前术后术后临床研究结果临床研究结果 颈内动脉内持续高压灌注结合药物（甘露醇）开放血脑颈内动脉内持续高压灌注结合药物（甘露醇）开放血脑屏障屏障 通透性增加通透性增加6-40倍倍 较对侧半球高出较对侧半球高出 130%-280%颈内动脉内药物灌注提高药物局部浓度，提高药物效率颈内动脉内药物灌注提高药物局部浓度，提高药物效率 灌注疗法可有效改善急性脑梗死患者的神经功能缺损程灌注疗法可有效改善急性脑梗死患者的神经功能缺损程度、提高认知功能，效果优于静脉给药度、提高认知功能，效果优于静脉给药312022-8-5 神经修复学的发展需多学科交叉融合，神经修复学的发展需多学科交叉融合，运用多种治疗方法以取得更为显著的疗运用多种治疗方法以取得更为显著的疗效。因此，神经修复不只是细胞治疗，效。因此，神经修复不只是细胞治疗，脑微循环灌注方法目前的基础研究及相脑微循环灌注方法目前的基础研究及相关临床研究已表明其有效性与安全性，关临床研究已表明其有效性与安全性，值得在临床应用中推广。值得在临床应用中推广。结论结论2015.10.31武警总医院-北京天坛医院神经科学研究所
