1、活血化瘀药的现代研究进展n血是运行于脉中，环流周身，具有营养作用的红色液体，一股腥腥的气味。是构成人体和维持人体生命活动血是运行于脉中，环流周身，具有营养作用的红色液体，一股腥腥的气味。是构成人体和维持人体生命活动的基本物质之一。脉是血液运行的管道，又称的基本物质之一。脉是血液运行的管道，又称“血府血府”。脉具有运行血液的作用，血液在脉中循环于全身，。脉具有运行血液的作用，血液在脉中循环于全身，内至脏腑，外达肢节，为生命活动提供营养物质，发挥营养和滋润作用。在某些因素的作用下，血液不能在内至脏腑，外达肢节，为生命活动提供营养物质，发挥营养和滋润作用。在某些因素的作用下，血液不能在脉内循行而溢出
2、脉外时，称为出血，即脉内循行而溢出脉外时，称为出血，即“离经之血离经之血”。由于离经之血离开了脉道，失去了其发挥作用的条件，。由于离经之血离开了脉道，失去了其发挥作用的条件，所以，它丧失了血的生理功能。所以，它丧失了血的生理功能。血，即血液，是循行于脉管内而富有营养的红色液态物质，是构成人体血，即血液，是循行于脉管内而富有营养的红色液态物质，是构成人体和维持人体生命活动的基本物质之一。血液必须在脉管中正常运行才能发挥其生理作用，如果血行不畅，或和维持人体生命活动的基本物质之一。血液必须在脉管中正常运行才能发挥其生理作用，如果血行不畅，或血溢脉外而成为血溢脉外而成为“离经之血离经之血”，则不仅丧
3、失其生理功能，而且可以成为致病因素，导致疾病的发生。，则不仅丧失其生理功能，而且可以成为致病因素，导致疾病的发生。北京中医药大学北京中医药大学 孙建宁孙建宁 教授教授 一、血瘀证的现代认识一、血瘀证的现代认识n瘀滞内结之血为瘀血瘀滞内结之血为瘀血n污秽之血为瘀血污秽之血为瘀血n离经之血为瘀血离经之血为瘀血（一）瘀滞内结之血为瘀血（一）瘀滞内结之血为瘀血n1.血液流变学异常n比黏度全血、血浆比黏度比黏度全血、血浆比黏度、血沉、血沉n红细胞聚集性红细胞聚集性、红细胞电泳时间、红细胞电泳时间n红细胞膜流动性红细胞膜流动性 (测定测定RBC膜外层脂肪酸链第位碳膜外层脂肪酸链第位碳原子动力幅度原子动力幅
4、度)nRBC立体形态立体形态(扫描电镜扫描电镜):脊形、口形、类球形检出率脊形、口形、类球形检出率69+0.8%（正常（正常1.4+0.3%)n白细胞变形性、白细胞流变性白细胞变形性、白细胞流变性(微孔滤膜法微孔滤膜法):变形滤过变形滤过指数指数6.14+4.57(正常正常0.85+0.5)2.2.血流动血流动力学改变力学改变n血液循环、微循环n 超声心动测定：心输出量超声心动测定：心输出量 每搏量每搏量 、n 外周阻力外周阻力n 多普勒血流测定：脑血流量多普勒血流测定：脑血流量n 微循环障碍微循环障碍:球结膜、甲皱、舌球结膜、甲皱、舌3.血栓形成及动脉管腔狭窄n血小板的形态及功能（聚集及释放
5、）改变血小板的形态及功能（聚集及释放）改变 血小板活化：可溶性血小板活化：可溶性a-颗粒膜蛋白（颗粒膜蛋白（GMP-140）释）释放放n凝血活性增强、抗凝血活性降低、纤溶活性降低凝血活性增强、抗凝血活性降低、纤溶活性降低n动脉粥样硬化：管壁脂质沉积、平滑肌细胞过度增动脉粥样硬化：管壁脂质沉积、平滑肌细胞过度增 生、管腔狭窄生、管腔狭窄（二）污秽之血为瘀血n1.外源性“污秽之血”n生物致病因素、化学性因素、物理性生物致病因素、化学性因素、物理性因素因素 *血管内皮损伤血管内皮损伤-激活凝血因子激活凝血因子-启动内源性凝血系统启动内源性凝血系统 *一氧化碳一氧化碳-碳氧血红蛋白碳氧血红蛋白-紫绀紫
6、绀 *创伤创伤-大量组织因子入血大量组织因子入血-启动外源性凝血系统启动外源性凝血系统n2.内源性“污秽之血”n重要脏器衰竭引起自身代谢产物的堆积：重要脏器衰竭引起自身代谢产物的堆积：胍类、尿素、肌酐胍类、尿素、肌酐n代谢性疾病，如高脂血症、糖尿病：代谢性疾病，如高脂血症、糖尿病：n动脉硬化：动脉硬化：粥样硬化斑块粥样硬化斑块 n3.复合性“污秽之血”n变态反应及自身免疫性疾病：变态反应及自身免疫性疾病：肾小球肾炎肾小球肾炎:抗原抗体复合抗原抗体复合物物抗体抗体 沉积于血管床沉积于血管床-炎症炎症(三)离经之血为瘀血n1.1.出血后的出血后的“离经之血离经之血”：包括各种空腔脏器：胃、胆囊、子
7、宫等包括各种空腔脏器：胃、胆囊、子宫等n2.2.先天性心血管疾病、其他脏器的血管畸形：先天性心血管疾病、其他脏器的血管畸形：血失常度的离经之血血失常度的离经之血n3.3.妇科妇科“血不归经血不归经”疾患：疾患：n 子宫肌瘤、功血、宫外孕子宫肌瘤、功血、宫外孕二、活血化瘀药的研究进展单味药n化学研究:生物碱类生物碱类:川芎嗪川芎嗪、延胡索乙素、益母草碱、延胡索乙素、益母草碱、6-氨基嘌呤（蒲黄）氨基嘌呤（蒲黄）黄酮类：丹参黄酮、葛根黄酮、山楂黄酮、银杏黄酮黄酮类：丹参黄酮、葛根黄酮、山楂黄酮、银杏黄酮 酚类：阿魏酚、原儿茶酸、丹参素酚类：阿魏酚、原儿茶酸、丹参素 挥发油：川芎挥发油、当归挥发油、
8、没药挥发油、莪术挥发油挥发油：川芎挥发油、当归挥发油、没药挥发油、莪术挥发油 香豆精类：秃毛冬青、白芷香豆精类：秃毛冬青、白芷 醌类：丹参、醌类：丹参、大黄、大黄、茜草茜草 单萜苷类：丹皮、赤芍、白芍单萜苷类：丹皮、赤芍、白芍 多肽类：多肽类：水蛭水蛭 其他其他:大蒜素大蒜素 （一）川芎n一、对心脏的影响一、对心脏的影响n1.1.对心脏作用：川芎嗪对心脏作用：川芎嗪8080mg/kgmg/kg能明显增加大鼠心排出量，能明显增加大鼠心排出量，4040mg/kgmg/kg能抑制猫心肌收缩力，但心排出量，心脏指数、每搏指能抑制猫心肌收缩力，但心排出量，心脏指数、每搏指数未见下降。数未见下降。n2.2
9、.川芎嗪是新的钙拮抗剂，可对抗哇巴因所致的实验性豚鼠心律川芎嗪是新的钙拮抗剂，可对抗哇巴因所致的实验性豚鼠心律失常和失常和CaCLCaCL2 2所致的小鼠室外颤。所致的小鼠室外颤。n3.3.保护心肌缺血损伤：对实验性心肌缺梗塞具有缩小梗塞范围，保护心肌缺血损伤：对实验性心肌缺梗塞具有缩小梗塞范围，减少心肌坏死量的作用减少心肌坏死量的作用;可使左心室室内压峰值（可使左心室室内压峰值（LVPLVP）及最大正及最大正负变化速率（负变化速率（LVLV dp/dtdp/dtmaxmax）增大，使再灌心律失常（增大，使再灌心律失常（VAVA）发生发生率、死亡率降低，窦律恢复时间缩短。率、死亡率降低，窦律恢
10、复时间缩短。n4.4.增加冠脉流量：犬静脉注射能使冠脉血管扩张，增加冠脉流量。增加冠脉流量：犬静脉注射能使冠脉血管扩张，增加冠脉流量。（一）川芎n二、改善外周血液循环二、改善外周血液循环n1.1.舒张动脉血管：可使大鼠动脉最大内膜、中膜厚度减少。川芎舒张动脉血管：可使大鼠动脉最大内膜、中膜厚度减少。川芎嗪（嗪（0.010.012 2mmol/lmmol/l）呈浓度依赖性舒张犬的多种离体血管条。呈浓度依赖性舒张犬的多种离体血管条。川芎嗪的扩血管作用具有部位差异性，不具备典型钙拮抗剂的特川芎嗪的扩血管作用具有部位差异性，不具备典型钙拮抗剂的特点，可能对受体中介的钙释放有一定的选择性抑制。点，可能对
11、受体中介的钙释放有一定的选择性抑制。n2.2.改善脑循环：能显著减轻兔脑组织缺血性损害和神经系统功能改善脑循环：能显著减轻兔脑组织缺血性损害和神经系统功能障碍。可对抗血浆中血栓球蛋白（障碍。可对抗血浆中血栓球蛋白（TGTG）、）、PFPF4 4、TXATXA2 2，并使血浆并使血浆中的中的6-6-酮酮-前列腺素前列腺素F F1212的含量稍微升高，说明川芎能抑制脑缺血的含量稍微升高，说明川芎能抑制脑缺血时体内血小板的激活，改善循环中时体内血小板的激活，改善循环中TXATXA2 2/PGI/PGI2 2平衡失调。平衡失调。n3.3.保护脑缺血损伤：能提高缺血脑线粒体膜的流动性。对脑缺血保护脑缺血
12、损伤：能提高缺血脑线粒体膜的流动性。对脑缺血损伤治疗作用的机理可能与对脑细胞膜损伤治疗作用的机理可能与对脑细胞膜CaCa2+2+MgMg2+2+ATPATP酶活性的酶活性的保护和降低细胞内钙超载有关。保护和降低细胞内钙超载有关。（一）川芎n4.4.改善肺循环：舒张肺微动脉，降低其阻力，促进肺改善肺循环：舒张肺微动脉，降低其阻力，促进肺微循环血流作用。可使慢性缺氧大鼠肺动脉压、微循环血流作用。可使慢性缺氧大鼠肺动脉压、cGMPcGMP含量和肺组织含量和肺组织NOSNOS基因的基因的mRNAmRNA表达指标逆转。表达指标逆转。n5.5.改善微循环：能加速肠系膜微循环血流速度，增加改善微循环：能加速
13、肠系膜微循环血流速度，增加微血管开放数目。改善实验性微循环的家兔球结膜和微血管开放数目。改善实验性微循环的家兔球结膜和软脑膜循环。软脑膜循环。n6.6.对防治实验性对防治实验性PTCAPTCA（冠脉腔内成形术）后再狭窄部（冠脉腔内成形术）后再狭窄部位血管增生相关基因表达的抑制：再狭窄部位血管位血管增生相关基因表达的抑制：再狭窄部位血管bFGFbFGF、mRNAmRNA、c-mycc-myc、mRNAmRNA阳性杂交信号表达较非加药阳性杂交信号表达较非加药组再狭窄血管组再狭窄血管SMCSMC明显减少。明显减少。（一）川芎n三、抑制血小板聚集和抗血栓形成：三、抑制血小板聚集和抗血栓形成：n对诱导对
14、诱导剂剂ADPADP、胶原、凝血酶诱导所致的家兔血小板聚胶原、凝血酶诱导所致的家兔血小板聚集有强烈的抑制作用。对已聚集的血小板有解聚作用。集有强烈的抑制作用。对已聚集的血小板有解聚作用。能使血小板能使血小板cAMPcAMP含量升高近含量升高近1 1倍。倍。n对家兔实验性膜性肾炎的发展有明显的治疗作用。机对家兔实验性膜性肾炎的发展有明显的治疗作用。机制可能是通过降低血小板聚集性，抑制血小板制可能是通过降低血小板聚集性，抑制血小板TXATXA2 2生生成和活性，增加血小板成和活性，增加血小板cAMPcAMP含量，抑制血小板内容物含量，抑制血小板内容物的释放，调节血浆和肾组织的释放，调节血浆和肾组织
15、TXATXA2 2/PGI/PGI2 2的平衡，稳定血的平衡，稳定血小板而减轻肾小球基底膜的损伤。小板而减轻肾小球基底膜的损伤。n可减少静脉壁白细胞粘附、抑制红细胞聚集。可减少静脉壁白细胞粘附、抑制红细胞聚集。（二）大黄n大黄多糖体外可使凝血时间、凝血酶时间延长大黄多糖体外可使凝血时间、凝血酶时间延长n特异性血栓形成时间和纤维蛋白血栓形成时间延长特异性血栓形成时间和纤维蛋白血栓形成时间延长n血小板数减少，血小板粘附力降低血小板数减少，血小板粘附力降低n大黄可抑制细胞膜大黄可抑制细胞膜NaNa+，K K+ATPATP酶活性，提高血浆渗透酶活性，提高血浆渗透压，使组织内水分向血管内转移，解除微循环
16、障碍。压，使组织内水分向血管内转移，解除微循环障碍。n番泻甙和大黄多糖可使大鼠血小板细胞内游离钙浓度番泻甙和大黄多糖可使大鼠血小板细胞内游离钙浓度明显降低，提示大黄抑制血小板聚集与番泻甙和大黄明显降低，提示大黄抑制血小板聚集与番泻甙和大黄多糖抑制钙内流有关。多糖抑制钙内流有关。（三）水蛭n水蛭的活血化瘀活性成分水蛭的活血化瘀活性成分:水蛭素（凝血酶抑制剂）水蛭素（凝血酶抑制剂）溶纤素、裂纤酶、待可森溶纤素、裂纤酶、待可森n药理研究：药理研究：n1.1.抗血栓形成：水蛭素抗血栓形成：水蛭素1 1g/kgg/kg可显著抑制血栓的形成。可显著抑制血栓的形成。水蛭分泌的一种组织胺样物质可扩张毛细血管、
17、抑制水蛭分泌的一种组织胺样物质可扩张毛细血管、抑制大鼠血小板聚集，作用优于阿司匹林。使兔血优球溶大鼠血小板聚集，作用优于阿司匹林。使兔血优球溶解时间明显缩短，作用强于大黄。消除血管阻塞，使解时间明显缩短，作用强于大黄。消除血管阻塞，使血细胞解聚、血栓消散，促进了出血的吸收及微血管血细胞解聚、血栓消散，促进了出血的吸收及微血管的复通，促进内皮细胞分泌的复通，促进内皮细胞分泌PGIPGI2 2以调节以调节TXATXA2 2/PGI/PGI2 2平衡平衡相关。相关。（三）水蛭n2.2.抗凝血作用：水蛭素对凝血酶有高度的亲和性，是抗凝血作用：水蛭素对凝血酶有高度的亲和性，是目前发现的最强的凝血酶特效抑
18、制剂，使用凝血酶的目前发现的最强的凝血酶特效抑制剂，使用凝血酶的蛋白酶解作用和与内皮细胞血栓调理素的结合作用受蛋白酶解作用和与内皮细胞血栓调理素的结合作用受抑制，使凝血酶诱导的血小板聚集和释放功能受抑。抑制，使凝血酶诱导的血小板聚集和释放功能受抑。有强抗凝血作用，能显著延长纤维蛋白原的凝聚时间。有强抗凝血作用，能显著延长纤维蛋白原的凝聚时间。n3.3.降血脂作用：与安妥明作用相似。使主动脉和冠状降血脂作用：与安妥明作用相似。使主动脉和冠状动脉内斑块消退显著，斑块内胶原纤维明显增生，胆动脉内斑块消退显著，斑块内胶原纤维明显增生，胆固醇结晶减少。固醇结晶减少。（三）水蛭n4.4.改善血液流变学和微
19、循环：可明显降低血瘀模型大改善血液流变学和微循环：可明显降低血瘀模型大鼠的全血和血浆黏度、血细胞比容，缩短红细胞电泳鼠的全血和血浆黏度、血细胞比容，缩短红细胞电泳时间，减轻由激光直接照射对脑微血管所致的出血面时间，减轻由激光直接照射对脑微血管所致的出血面积，加速病灶周围毛细血管的血流速度，使血流畅通，积，加速病灶周围毛细血管的血流速度，使血流畅通，毛细血管开放增多。毛细血管开放增多。n5.5.对心脑血管系统的影响：能抑制实验性动脉内增生，对心脑血管系统的影响：能抑制实验性动脉内增生，对抗氯化钡及乌头碱诱发的大鼠心律失常，缩小家兔对抗氯化钡及乌头碱诱发的大鼠心律失常，缩小家兔实验性心肌梗死范围。
20、实验性心肌梗死范围。（四）大蒜n大蒜的活血化瘀略论大蒜的活血化瘀略论n本草纲目明确记载大蒜本草纲目明确记载大蒜“气熏烈，能通五气熏烈，能通五脏，达诸窍脏，达诸窍化症积化症积”n成分：成分：n大蒜素（大蒜素（allicinallicin）、）、大蒜新素大蒜新素(allitrideallitride)、甲基烯丙基化三硫甲基烯丙基化三硫(MATS)MATS)、阿霍烯（阿霍烯（ajoeneajoene）、）、蒜氨酸（蒜氨酸（alliinalliin）n1.1.降脂及抗动脉粥样硬化降脂及抗动脉粥样硬化n可使血清总胆固醇、游离胆固醇和酯化胆固醇可使血清总胆固醇、游离胆固醇和酯化胆固醇的升高受到抑制。对主动
21、脉、肝脏中胆固醇含的升高受到抑制。对主动脉、肝脏中胆固醇含量也有显著降低作用并可显著抑制动脉粥样斑量也有显著降低作用并可显著抑制动脉粥样斑块的形成。块的形成。n2.2.改善血液流变性和抗血栓形成：改善血液流变性和抗血栓形成：n使血浆粘稠度和血细胞比容值下降，抗血小板使血浆粘稠度和血细胞比容值下降，抗血小板聚集。大蒜素可降低由聚集。大蒜素可降低由ADPADP和肾上腺素等诱导和肾上腺素等诱导的人血小板聚集作用，合成大蒜素可提高血小的人血小板聚集作用，合成大蒜素可提高血小板板cAMPcAMP水平。水平。大蒜的活血化瘀药理研究n3.3.抗凝与促纤溶作用：合成大蒜素抗凝与促纤溶作用：合成大蒜素n可增加纤
22、维蛋白溶解活性。可增加纤维蛋白溶解活性。n4.4.抗心律失常：大蒜可延迟大鼠心肌缺抗心律失常：大蒜可延迟大鼠心肌缺血再灌模型的心律失常发生时间，使心血再灌模型的心律失常发生时间，使心律失常持续时间缩短。律失常持续时间缩短。大蒜的活血化瘀药理研究n5.5.清除自由基的作用清除自由基的作用n可使离体血清和肝匀浆可使离体血清和肝匀浆SODSOD活力显著增加，血清活力显著增加，血清MDAMDA含含量明显降低。大蒜及其水溶性提取物含硒蛋白和硒多量明显降低。大蒜及其水溶性提取物含硒蛋白和硒多糖，对羟自由基和超氧阴离子自由基有较强的清除能糖，对羟自由基和超氧阴离子自由基有较强的清除能力。力。n6.6.扩血管
23、及钙拮抗作用扩血管及钙拮抗作用n大蒜可直接松弛平滑肌和心肌，抑制由去甲肾上腺素大蒜可直接松弛平滑肌和心肌，抑制由去甲肾上腺素诱导的大鼠和猪的主动脉环收缩。对血管平滑肌作用诱导的大鼠和猪的主动脉环收缩。对血管平滑肌作用与书籍的钙拮抗剂维拉帕米相似，表明大蒜素可能具与书籍的钙拮抗剂维拉帕米相似，表明大蒜素可能具有钙拮抗活性。有钙拮抗活性。复方n血府逐瘀汤血府逐瘀汤 丹参饮丹参饮 n冠心二号方冠心二号方 复方丹参复方丹参n益气活瘀胶囊益气活瘀胶囊 心可舒片心可舒片n麝香心脑通片麝香心脑通片 地奥心血康地奥心血康n益气活血片益气活血片 补阳还五汤补阳还五汤n灯盏细辛注射液灯盏细辛注射液 山海丹山海丹
24、一、抑制血小板功能n1.降底血小板聚集率降底血小板聚集率n2.降底血小板粘附率降底血小板粘附率n3.抑制抑制5-羟色胺羟色胺(5-HT)释放释放n4.抑制抑制B-血小板球蛋白血小板球蛋白(B-TG)释放释放n5.抑制血小板活化因子抑制血小板活化因子(PAF)的释放的释放n6.抑制血栓素抑制血栓素B2(TXB2)的释放的释放一、抑制血小板功能n7.降低血小板颗粒膜蛋白降低血小板颗粒膜蛋白-140(GMP-140)的释放的释放n8.抑制血小板磷酸肌醇系统抑制血小板磷酸肌醇系统n9.升高血小板环核苷酸升高血小板环核苷酸(CAMP)n10.钙拮抗钙拮抗n11.抑制血小板源生长因子抑制血小板源生长因子(
25、PDGF)释放释放二、对血管平滑肌的作用n抑制血管平滑肌抑制血管平滑肌(VSMC)表型转换表型转换 VSMC（分化型）（分化型）D VSMC（去分化型）（去分化型）-增殖、迁移增殖、迁移 抑制抑制VSMC、内膜增生、内膜增生n抑制抑制VSMC迁移迁移n抑制抑制VSMC增殖增殖n诱导诱导VSMC凋亡凋亡三、对内皮细胞的作用n冠脉急性缺血与内皮功能障碍关系密切冠脉急性缺血与内皮功能障碍关系密切 内皮释放：内皮释放：NO、NOS、ET 活血化瘀方：活血化瘀方：NO、NOS /ET 改善心肌缺血改善心肌缺血四、诱导新生血管生成n血管内皮生长因子血管内皮生长因子(VEGF):促进血管内皮细胞有丝分裂促进血管内皮细胞有丝分裂 增加毛细血管的穿透性生长能力增加毛细血管的穿透性生长能力五、抗纤维化n一一.保护和阻止肝损伤保护和阻止肝损伤n二二.拮抗细胞因子（拮抗细胞因子（CK）的作用）的作用n三三.抑制胶原的合成和促进胶原的降解抑制胶原的合成和促进胶原的降解活血化瘀药研究特点n1.已从多系统功能的角度进行系统的药已从多系统功能的角度进行系统的药理学研究。理学研究。n2.结合物质基础进行研究。结合物质基础进行研究。n3.分子生物学技术、血清药理技术的应分子生物学技术、血清药理技术的应用，发现了整体条件下得不到的信息。用，发现了整体条件下得不到的信息。
