1、药物对肾脏的毒性作用药物对肾脏的毒性作用药理教研室药理教研室 胡庆华胡庆华学习目标 1、掌握引起肾脏毒性的常见药物及损伤机制 2、熟悉肾脏结构功能与药物肾毒性的关系 3、了解肾脏毒性的评价与检测方法2第一节第一节 肾脏的结构、功能及与肾毒性的关系肾脏的结构、功能及与肾毒性的关系一、肾脏的结构与功能4（一）肾脏的生理结构（一）肾脏的生理结构有效滤过压示意图n正常情况下，血液中的蛋白质维持着血液的胶体渗透压，而血液中的葡萄糖等晶体物质则维持血液的晶体渗透压。当血液流过肾小球的时候，血管直径比较小，血液势必要对血管产生一个压力使血管保持一定的扩张状态，从而利于血液的流动，再加上血液具有一定的晶体渗透
2、压，所以，这种流体静压有使血浆流出血管流向肾小囊的趋势。而血浆胶体渗透压的功能，则是尽量保全血管中的水分，不让血管中的水分流出，换言之，蛋白质就是个保水的物质，所以毛细血管内的蛋白质于血浆过滤是阻碍因素。n肾小囊内已有的滤液（滤液中含葡萄糖等晶体物质）给肾小囊造成一定的压力，这个压力的存在则限制了血浆进一步往肾小囊的过滤，是滤过的不利因素。n肾小球的有效滤过压，就是指促进血浆滤过的因素和阻碍血浆滤过的因素的差值：肾小球有效滤过压=（肾小球毛细血管压+肾小囊内胶体渗透压）-（肾小球毛细血管内胶体渗透压+肾小囊囊内压）=（肾小球毛细血管压+0）-（肾小球毛细血管内胶体渗透压+肾小囊囊内压）（二）肾
3、脏的生理功能n尿液形成过程：（1）肾小球的滤过作用。血液流经肾小球时，血浆中的水分和其它物质(电解质和小分子有机物)从肾小球滤过，而形成肾小球滤过液，即原尿。即除了血细胞、大分子蛋白质外，血浆中部分水分、葡萄糖、无机盐、氨基酸、尿酸、尿素都可以通过肾小球过滤到肾小囊腔内形成原尿。（2）首先是肾小管的重吸收作用；原尿经过肾小管，99%的水分被重吸收，还有葡萄糖和蛋白质等营养物质也全部被重吸收到血液中；钠离子、氯离子、水和尿素主要是在近曲小管重吸收。其次是肾小管和集合管的分泌作用；尿中有相当一部分物质是由肾小管和集合管上皮细胞将它们周围毛细血管血液中的一些成分，以及这些细胞本身产生的一些物质分泌或
4、排泄到管腔中的。11二、肾脏的结构功能与药物肾毒性的关系n1、肾脏的血流十分丰富，肾脏每分钟的血流、肾脏的血流十分丰富，肾脏每分钟的血流量占心输出量的量占心输出量的14，流经肾小球的血浆约有，流经肾小球的血浆约有13被滤过。（入球动脉与出球动脉差异）被滤过。（入球动脉与出球动脉差异）n2、经肾小球滤过的药物，因肾小管对盐和水、经肾小球滤过的药物，因肾小管对盐和水的重吸收，在肾小管管腔中被浓缩。的重吸收，在肾小管管腔中被浓缩。n 3、肾小管经常会暴露于较高浓度的药物中。、肾小管经常会暴露于较高浓度的药物中。n 4、肾脏通过近端和远端小管分泌氢离子作用维持、肾脏通过近端和远端小管分泌氢离子作用维持
5、正常酸碱平衡和纠正代谢性酸中度，从而导致肾单正常酸碱平衡和纠正代谢性酸中度，从而导致肾单位中尿的位中尿的pH发生改变。发生改变。n 5、肾脏对药物也具有一定的生物转化能力，虽然、肾脏对药物也具有一定的生物转化能力，虽然生物转化的能力和容量低于肝脏，但有些药物在肾生物转化的能力和容量低于肝脏，但有些药物在肾脏的转化，具有毒理学意义。脏的转化，具有毒理学意义。n 6、药物对肾脏除了可造成直接损害外，还可造成、药物对肾脏除了可造成直接损害外，还可造成间接的损害。如去甲肾上腺素间接的损害。如去甲肾上腺素n7、肾组织结构内皮细胞数及表面积大，易致免疫复、肾组织结构内皮细胞数及表面积大，易致免疫复合物沉积
6、。合物沉积。三、药物对肾脏毒性作用的类型三、药物对肾脏毒性作用的类型被阻滞在肾小球的滤过部位抗原抗体复合物被阻滞在肾小球的滤过部位抗原抗体复合物 吸引多形核白细胞吸引多形核白细胞 释放细胞因子释放细胞因子肾病综合征：肾病综合征：典型表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿伴或不伴有高脂血症上皮细胞下基膜内内皮细胞下系膜区IgA呈团块沉积于系膜区，呈团块沉积于系膜区，+，异硫氰荧光素显绿色，异硫氰荧光素显绿色IgA肾病，IgA呈团块状沉积于系膜区(ABC，DAB显色)n如青霉胺、巯甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、双氯灭痛、三甲双酮等通过免疫介导引起肾小球肾炎。2、肾小管的损害l病理特征：病理特征：近曲
7、小管坏死近曲小管坏死，伴有血尿素氮和血清肌酐增高，伴有血尿素氮和血清肌酐增高，肾小球滤过率和肾血流量降低，肾小球滤过率和肾血流量降低，水、钠和钾分级排泄增加，水、钠和钾分级排泄增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶系增高；尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶系增高；3、肾乳头损伤和肾肿瘤、肾乳头损伤和肾肿瘤解热镇痛消炎药可引起肾脏乳头坏死，其最先作用环节是髓质部的间质细胞，然后是髓质部毛细血管、髓袢和集合管的退行性病变。长期大量应用非那西丁与肾盂的移行细胞癌有关。三、药物对肾脏毒性作用的类型（一）急性肾功能衰竭（一）急性肾功能衰竭（acute renal failure，ARF）l概念概念 一种一种可逆可逆的
8、肾小球和肾小管排泄功能不全。其的肾小球和肾小管排泄功能不全。其特征为特征为GFR突然减少引起氮质血症。是肾脏对药物突然减少引起氮质血症。是肾脏对药物毒性最常见的反应。毒性最常见的反应。l机制机制 急性肾损伤急性肾损伤血管效应血管效应肾小管效应肾小管效应超滤系数超滤系数肾血流量肾血流量梗阻梗阻回漏回漏滤过压滤过压肾小球滤过率肾小球滤过率急性肾功能衰竭降低肾小球滤过率的机制急性肾功能衰竭降低肾小球滤过率的机制 *毒性刺激的适应性毒性刺激的适应性（adaptation following toxic insult）l肾单位对肾毒性刺激的反应机制：肾单位对肾毒性刺激的反应机制：对肾单位的损伤对肾单位的
9、损伤未受损细胞未受损细胞受损细胞受损细胞细胞死亡细胞死亡代偿性代偿性增生增生细胞细胞适应适应细胞细胞增殖增殖细胞细胞修复修复上皮重新生成上皮重新生成分化分化肾单位结构和功能恢复肾单位结构和功能恢复细胞细胞适应适应肾单位对肾毒性刺激的反应肾单位对肾毒性刺激的反应l细胞适应反应：细胞适应反应：金属硫蛋白金属硫蛋白 热休克蛋白热休克蛋白l后果：后果：短期代偿短期代偿 肾功能恢复肾功能恢复 长期代偿长期代偿 慢性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭（三）慢性肾功能衰竭（三）慢性肾功能衰竭（chronic renal failure,CRF）l概念概念 其特征为肾小球滤过率渐进性、其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆
10、性不可逆性下降。下降。l机制机制 是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的结果，是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的结果，是一种继发性的病理生理损伤。是一种继发性的病理生理损伤。残余肾小球的肾小球残余肾小球的肾小球压力压力和和流速流速持久代偿性的增持久代偿性的增加加,导致导致对毛细血管机械性损伤对毛细血管机械性损伤。原因：原因：1）对内皮细胞剪切力的增加；）对内皮细胞剪切力的增加；2）对肾小球毛细血管壁的损伤，使通透性改变；）对肾小球毛细血管壁的损伤，使通透性改变；3）穿过毛细血管漏出增加、局部大分子沉积，使）穿过毛细血管漏出增加、局部大分子沉积，使肾小球系膜增厚。肾小球系膜增厚。较为少见；较为少见；
11、病理特征：病理特征：弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润；弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿；停药后，停药后，1-3个月内改善。个月内改善。3、间质性肾炎、间质性肾炎 长期过量使用水杨酸盐类镇痛剂，如水杨酸类、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可导致慢性间质性肾炎镇痛剂肾炎，或称镇痛剂肾病（analgesic nephropathy）*机制尚未阐明，可能与髓袢或乳头部慢性缺血激发肾血管收缩有关；也可能为细胞内反应性介质形成，继而激发氧化应激机制或与关键性细胞大分子共价结合。长期（长期（3年）服用年）服用NSAIDS（如如对乙酰氨基酚）对乙酰氨基酚）引起；
12、引起；不可逆不可逆；l机制机制：对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化氧化酶系氧化为有毒代谢物（乙酰对苯醌）所致。酶系氧化为有毒代谢物（乙酰对苯醌）所致。4、梗阻性肾脏损害、梗阻性肾脏损害肾小管管腔阻塞 nA、结石:噻嗪类利尿药可引起尿酸结石 乙二醇转变为草酸钙，可堵塞肾小管，nB、结晶：白血病和恶性肿瘤化疗时，引起尿酸浓度增高，形成结晶。nC、磺胺类的磺胺嘧啶和磺胺噻唑，由于它们溶解度低，排泄时容易在肾小管中析出结晶nD、直接损伤：右旋糖酐nE、钙化性肾功能不全：乙酰唑胺、维生素D和AnF、堵塞：砷化氢6、其他、其他 由于噻嗪类药降低肾小球滤过率
13、，减少血容量，加重氮质血症，对于肾功能严重损害者，会诱发 肾衰竭。一、肾损伤的体内试验评价一、肾损伤的体内试验评价l非特异性指标：非特异性指标：尿量、渗透性、尿量、渗透性、pH值值 尿液成分（包括电解质、尿糖、尿蛋白、红细胞）尿液成分（包括电解质、尿糖、尿蛋白、红细胞）尿酶尿酶：（1）反映代谢（LDH、ALP、LAP）（2）反映溶酶体（LYS、-GLU、NAG）（3）反映刷状缘功能（-GT、APP）第三节 药物肾脏毒性的评价与检测l功能性指标：功能性指标：（1）肾小球滤过率肾小球滤过率（glomerular filtration ratio,GFR）概念：概念：单位时间内（每分钟）两肾生成的超
14、滤液量。单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量。正常值：正常值：125ml/min测定方法：菊粉、肌酐测定方法：菊粉、肌酐意义：意义：不仅反映肾小球的功能，而且还反映肾浓不仅反映肾小球的功能，而且还反映肾浓缩能力。缩能力。临床常用指标：临床常用指标：1）血尿素氮（）血尿素氮（BUN）；）；2）血肌酐）血肌酐（2）肾血流量肾血流量（renal plasma flow,RPF）正常值：正常值：650ml/min。测定方法：测定方法：碘锐特碘锐特 对氨基马尿酸对氨基马尿酸（3）排泄比（）排泄比（excretion ratio）排泄速率排泄速率 肾内药物的血浆清除速率（肾内药物的血浆清除速率（ml/m
15、in）/正常人正常人GFR（ml/min）各种物质经肾排泄的方式各种物质经肾排泄的方式试剂试剂肾小球肾小球滤出滤出肾小管肾小管吸收吸收肾小管排泌肾小管排泌评价评价菊粉菊粉全部全部不不不不GFR的理想试的理想试剂剂肌酐肌酐全部全部不不很少很少基本代表基本代表GFR葡萄糖葡萄糖全部全部全部全部不不肾小管最大吸肾小管最大吸收率测定收率测定对氨马尿酸对氨马尿酸碘锐特碘锐特全部全部大部分（肾大部分（肾小管周围的小管周围的毛细血管）毛细血管）肾血流量测定肾血流量测定试剂试剂（4）肾组织病理检查和酶组织化学检查）肾组织病理检查和酶组织化学检查 1、大体检查（脏器系数、光镜、电镜）、大体检查（脏器系数、光镜、电镜）2、酶组织化学检查、酶组织化学检查二、肾损伤的体外试验评价二、肾损伤的体外试验评价l 肾皮质薄片培养肾皮质薄片培养l 离体肾灌流技术离体肾灌流技术l 肾细胞培养肾细胞培养第三节 药物肾脏毒性的评价与检测64Thanks！
