1、中枢退行性疾病中枢退行性疾病 指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括：帕金森病（Parkinsons disease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)帕金森病发病机制帕金森病发病机制 PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。分为原发性和继发性两 类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变
2、性引起。假说1：黑质-纹状体DA-Ach功能失衡黑质多巴胺能神经元上行纤维纹状体尾-壳核神经元（突触）DA脊髓前角运动神经元功能尾核胆碱能神经元尾-壳核神经元突触ACh脊髓前角运动神经元功能PD患者黑质病变减弱平衡失衡黑质多巴胺能神经元变性的原因？假说2：DA氧化自由基学说DAMAOH2O2抗氧化系统（谷胱甘肽）清除氧化应激大量O2-Fe2+（黑质）催化OH（毒性）损害自由基神经元变性拟多巴胺类药拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药（一）多巴胺的前体药 左旋多巴左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质：酪氨酸L-多巴DA左旋多巴左旋多巴(levodopalevodopa)口服给药 约1%透
3、过血脑屏障进入中枢，被AADC转化成DA，补充纹状体内DA不足，治疗PD。其余被外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。临床应用 1.治疗PD病：起病初期疗效更显著。起效慢，用药2-3周才出现体征改善；1-6个月获得最大疗效。对轻症和年轻患者疗效较好，对重症和老年患者疗效较差。对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状不容易改善。左旋多巴左旋多巴(levodopalevodopa)2.治疗肝昏迷 使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。左
4、旋多巴左旋多巴(levodopalevodopa)不良反应：因外周转变为多巴胺所致 左旋多巴左旋多巴(levodopalevodopa)1.胃肠道反应:DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2R。D2R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药卡比多巴亦可预防。2.心血管反应:30在治疗初期出现直立性低血压（1）DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放；（2）DA作用于动脉壁DAR，扩管；（3）DA作用于心脏R，用相应的阻断药有效。3.长期反应：左旋多巴左旋多巴(levodopalevodopa)运动过多症：异常动作，手足、躯体、舌不自主 运动，可用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗
5、；症状波动：服用35年后，4080出现症状波动：“开关反应”。可用L-DAAADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，少量多次服药等方法防治；精神障碍；1015出现精神错乱，梦幻、幻 觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗。药物相互作用：维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增强左旋多巴的外周副作用。左旋多巴左旋多巴(levodopalevodopa)L-Dopa增效药增效药 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药：卡比多巴（甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周AADC。心宁美：本品L-Dopa 1:4或10。MAO-B选择性抑制药：司来吉兰（丙炔苯丙氨
6、）：对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。硝替卡朋：抑制COMT 溴隐亭：DA2受体激动药 激动黑质-纹状体通路DA2R（大剂量）激动结节漏斗部DA2受体（小剂量）：减少催乳素和生长激素释放。临床应用:1.治疗PD，辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象 2.闭经或乳溢 3.垂体瘤多巴胺受体激动药促多巴胺 释放药金刚烷胺（amantadine）1.促进L-DOPA进入脑循环；2.增加多巴胺合成、释放，减少重摄取；3.抗胆碱作用（弱）；4.显效快、持续时间短；对肌肉强直、震颤、运动障碍的缓解作用较强；胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 代表药：苯海索（安坦）适应证：轻症PD患者 不能
7、耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者 治疗抗精神病药引起的PD综合征，脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹 不良反应：与阿托品相似老年性痴呆症老年性痴呆症 老年性痴呆症：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力丧失，分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。AD病程3-20年，确诊后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡。组织学变化特征：老年斑，神经元纤维缠结，淀粉样蛋白沉积 解剖学基础：海马组织萎缩 功 能 基 础：胆碱能神经兴奋传递障碍；AchR变性；神经元数目减少。治疗以改善症状为主：胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药 改善脑微循环药、钙拮抗药胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶
8、抑制药他克林（Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。可促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄取等。可延缓病程112个月（注意肝毒性）。多奈派齐（Donepezil）：可逆性胆碱酯酶抑制药。石杉碱甲（Huperzine A）：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。脑代谢激活药脑代谢激活药吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。改善微循环药物改善微循环药物甲磺酸双氢麦角碱：-R阻断药，扩管 抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧。脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等。钙拮抗药钙拮抗药 尼莫地平（Nimodipine)阻Ca2+进入细胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛，增加供血供氧，减少缺血性脑损伤，降低脑血管周围组织病变。蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期。缺血性神经元保护和VD。
