1、正文目录正文目录1 流流感感病病毒变毒变异异快快，社社会会负负担担重重 51.流感简介 52.流感感染机制 63.历史大流行与 WHO 应对 74.流感疫情加重了社会负担 82 疫疫苗苗是是预防预防流流感感的的首选首选 101.与时间赛跑的流感疫苗研发 112.接种疫苗能积极预防流感并节约社会成本 163.我国流感疫苗接种率亟待提升 174.流感疫苗市场及竞争格局 225.在研产品情况 283 药药物物对对流感流感的的预预防防和和治治疗疗不不可可或或缺缺 291.抗病毒药物是第二道防线 292.抗流感病毒药物市场 303.抗流感病毒药物研发现状 324 上上市市公公司介绍司介绍 341.华兰生
2、物 342.百克生物 363.东阳光药 374.众生药业 391图表目录图表目录2图图表表 1 流感流感与与普通普通感感冒冒对比对比 5图图表表 2 流流感病感病毒毒结结构构 6图图表表 3 流流感病感病毒毒感染感染细细胞胞过程过程 6 图图表表 4 H1N1 和和 H5N1 流流感感感染位感染位置置 7 图图表表 5 世世卫组卫组织织大流大流行行流流感感分期分期（2009 修订）修订）7 图图表表 6 历历次流次流感感大流大流行行 8图图表表 7 几几年美年美国国流感流感负担负担 9图图表表 8 我我国流国流感感发病发病情况情况 9图图表表 9 我我国流国流感感发病发病率率与与死死亡亡率率
3、9图图表表 10 2010-2016 年美国有症状年美国有症状流流感发感发病率病率 10图图表表 11 美国美国按按年龄年龄段段估估计计的流感的流感死死亡率亡率（/100000）10图图表表 12 流流感感预防预防措施措施 11图图表表 13 2019-2020 年全球流感病年全球流感病毒毒流行流行情况情况 12图图表表 14 WHO 推荐推荐北北半半球球 2020-2021 年流感病毒株年流感病毒株 13图图表表 15 灭灭活活疫苗疫苗制制备流备流程程 13图图表表 16 基基于于鸡胚鸡胚培培养的养的流流感疫苗感疫苗制制备原备原理理 14图图表表 17 基基于于重组重组技技术的术的流流感疫苗
4、感疫苗制制备原备原理理 15图图表表 18 流流感感疫苗疫苗制制作时作时间间线（北线（北半半球球）16图图表表 19 美美国国流感流感疫疫苗有苗有效效性性（%）16图图表表 20 样样本人本人群群流感流感疫苗疫苗接种组接种组和和对照对照组组年龄年龄别别住住院院率率（%）比较）比较 17图图表表 21 西西安安市医市医保保人群人群接接种流感种流感疫疫苗住苗住院院率标率标化化前前后后成本效成本效益益分分析析 17图图表表 22 美美国国流感流感疫疫苗在苗在儿儿童中的童中的覆覆盖盖率率 18图图表表 23 美美国国流感流感疫疫苗在苗在成成人中的人中的覆覆盖盖率率 18图图表表 24 2018 年部年
5、部分分 OECD 成员成员国国 65 岁以岁以上上人群人群流流感疫苗感疫苗接接种率种率（%）18图图表表 25 按按批批签发签发和和人口人口数数量测算量测算的的我国我国流流感疫感疫苗苗接接种率种率 20图图表表 26 已已开开展重展重点点人群人群免免费接种费接种的的省市省市区区 20图图表表 27 按按批批签发签发和和人口人口数数量测算量测算的的我国我国儿儿童和童和老老年年人人流感疫流感疫苗苗接种接种率率 21图图表表 28 2015-2020 年我国流感样年我国流感样病病例例占占门门急诊急诊病病例例总总数百分数百分比比 22图图表表 29 美美国国 2020-2021 年年流感疫流感疫苗苗供
6、供应应 23图图表表 30 2020 年年 8 月美月美国国流感疫流感疫苗苗采购采购价格价格 24图图表表 31 美美国国流感流感疫疫苗分苗分发发量（百量（百万万剂剂）24图图表表 32 全全球球销售销售额额前十前十疫疫苗品种苗品种近近三年三年销销售额售额（亿亿美美元元）25图图表表 33 全全球球四大四大疫疫苗巨苗巨头头历年疫历年疫苗苗销售销售额额（亿（亿美美元元）25 图图表表 34 赛赛诺诺菲菲与与 GSK 流流感疫苗感疫苗收收入（入（亿亿美元美元）25 图图表表 35 我我国国流感流感疫疫苗生苗生产产企企业业 26图图表表 36 我我国国流感流感疫疫苗批苗批签签发格局发格局（万剂万剂）
7、26图图表表 37 国国内内三价三价、四价四价流流感疫苗感疫苗占占比比（%）27图图表表 38 国国内内成人成人、儿童儿童流流感疫苗感疫苗占占比比（%）27图图表表 39 2017 年年-2019 年中国疫苗年中国疫苗市市场规场规模模 27图图表表 40 中中国国流感流感疫疫苗市苗市场场空间估空间估算算 28图图表表 41 四四价价流感流感疫疫苗临苗临床床情情况况 283图图表表 42 美美国国 FDA 推荐抗病毒药物推荐抗病毒药物 30图图表表 43 我我国国已上已上市市抗流抗流感感病毒药病毒药物物及招及招标标情情况况 30图图表表 44 全全球球抗流抗流感感药销药销售售额（亿额（亿美美元元
8、）31图图表表 45 国国内内重点重点城城市样市样本本医院抗医院抗流流感药感药用用药金药金额额（万万元元）32图图表表 46 不不同同适应适应症症获批获批抗抗病毒药病毒药物物情情况况 32图图表表 47 在在研研抗病抗病毒毒药物药物情况情况 32图图表表 48 RNA 聚合酶在转聚合酶在转录录过程中过程中的的作作用用 33图图表表 49 抗流抗流感感药物药物研研发发概况概况 34图图表表 50 华华兰兰生物生物营营业收业收入入构成（构成（亿亿元元）35图图表表 51 各各板板块毛块毛利利率对率对比比（%）35图图表表 52 华华兰兰生物生物流流感疫感疫苗苗批签发批签发情情况（况（万万剂剂）35
9、图图表表 53 华华兰兰生物生物疫疫苗在苗在研研产品情产品情况况 36图图表表 54 百百克克生物生物营营业收业收入入及净利及净利润润情况情况（亿元亿元）36图图表表 55 百百克克生物生物水水痘疫痘疫苗苗批签发批签发情情况（况（万万剂剂）36 图图表表 56 2020M1-8 各各厂商厂商流感疫流感疫苗苗批签批签发发占占比比 37 图图表表 57 百百克克生物生物鼻鼻喷流喷流感感疫苗中疫苗中标标情情况况 37图图表表 58 百百克克生物生物在在研产研产品品情情况况 37图图表表 59 东东阳阳光药光药营营业收业收入入及净利及净利润润情况情况（亿元亿元）38图图表表 60 前前五五大产大产品品
10、营收营收合合计情况计情况（亿元亿元）38图图表表 61 可可威威销量销量详详情（情（万万盒盒）38图图表表 62 东东阳阳光药光药在在研产研产品品情情况况 39图图表表 63 众众生生药业药业营营业收业收入入及同比及同比增增速（速（亿亿元元）40图图表表 64 众众生生药业药业营营收构收构成成（亿元（亿元）40图图表表 65 众众生生药业药业不不同板同板块块毛利率毛利率对比对比 40图图表表 66 众众生生药业药业研研发投发投入入情情况况 41图图表表 67 众众生生药业药业在在研产研产品品情情况况 41流感流感病病毒有毒有四四种种类类型：型：甲甲（A）、乙乙（B）、丙丙（C）和丁（和丁（D）
11、人流感主要是甲型流感病毒和乙型流感病毒引起的。其中，甲型流感病毒抗原易发 生变异，曾多次引起世界性大流行；乙型流感病毒对人类致病性也比较强，但是目前还 未引起过世界性大流行；丙型流感病毒只引起人类不明显的或轻微的上呼吸道感染，很 少造成流行；丁型流感病毒是近年来才发现的流感病毒，主要感染家畜，尚未发现感染 人或导致人患病。目前，引起流感季节性流行的病毒是甲型中的 H1N1、H3N2 亚型及 乙型病毒的 Victoria 和 Yamagata 系。甲型流感病毒根据病毒表面的两种蛋白质血凝素（H）和神经氨酸酶（N）分类，共有 18 种不同的血凝素和 11 种不同的神经氨酸酶（分别为 H1 至 H1
12、8 和 N1 至 N11）。尽管可能有 198 种不同的甲型流感亚型组合，但自然界中仅检测到 131 种亚型。目前已 确认能感染人类的血清型包含 H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H1N2、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2、H10N7，其中只有 H1N1、H2N2 和 H3N2 完全适应人体，但在 人体内常规传播的甲型流感病毒只有 H1N1 和 H3N2，而 H7N9 则是乙类传染病。乙型流感病毒未分亚型，而是进一步分为两个谱系：B/Yamagata 和 B/Victoria。乙型流感病毒的遗传和抗原特性变异通常比甲型流感病毒慢，特别是甲型 H3N2 病毒。乙型流感病毒的
13、变异速率较甲型流感病毒慢 2-3 倍，其基因型不如甲型多样，仅有一种 血清型。由于其抗原多样性较低，因此一般人在孩提时期即对此病毒产生免疫，但缺乏 长期免疫的病人，仍有可能感染乙型流感。乙型流感抗原漂变速度较慢，加上其宿主范 围较小，从而不易发生抗原移型的现象，因此该病毒不会造成大规模流行。1 流感流感病病毒毒变变异快异快，社会社会负负担担重重1.1 流感简介流感简介流行性感冒（简称流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道疾病，传染性强、传 播速度快。流感症状与普通感冒相似，主要表现为：发热、咳嗽、咽喉痛、流鼻涕或鼻 塞、肌肉或身体酸痛、头痛、疲劳（疲倦）等，但又不同于感冒，流感通常突然发作，并
14、且症状比感冒更严重。流感可能导致轻度至重度疾病，引发的并发症可能导致住院甚 至死亡，对于老年人、婴幼儿和某些健康状况较低的人，有发生严重流感并发症的风险。图表图表 1 流感与普通感冒流感与普通感冒对对比比普通感冒流感4症状发作渐进的突然发作病原体鼻病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒等流感病毒发热持续时间1-2天3-4天病程2-3天5-10天较高，通常由原发病引起的并发症导 致肺炎、心肌炎、脑炎、多器官功能衰 竭、慢性医学问题恶化等并发症罕见传染性较弱病死率较低较强、病毒易变异、传播速度快，经 飞沫、人与人/被污染品接触传播图表图表 2 流感病毒结构流感病毒结构1.2 流感感染流感感染机机制制流行性
15、感冒病毒的血凝素可与上皮细胞表面的唾液酸结合，唾液酸在黏膜中的含量 特别丰富，因此病毒容易感染拥有黏膜的器官，如哺乳动物的鼻、喉、肺和鸟类的肠道。病毒只能在活细胞中复制，病毒复制的过程分为结合、输入、转录、转译、分泌、组装、释放七个阶段。病毒的复制过程缺乏校对 RNA 的机制，其所携带的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶大约每聚合一万个核苷酸就会发生一次错误，大概每复制一条 vRNA 就会出一次错。因此大 部分的新病毒都会产生些许突变，使病毒表面的抗原随时间呈线性变化，这样的情形称 为抗原漂变。如果同一宿主细胞同时感染两种以上的流感病毒，可能会将不同病毒的vRNA 装入同一病毒中，使其基因组产生
16、剧烈的变化，这种情形则称为抗原移型。这种 剧烈的变化可能会导致宿主的免疫系统无法及时反应，还可能感染其他物种。图表图表 3 流感病毒感染细流感病毒感染细胞胞过程过程5病病毒毒血凝素血凝素决决定了病定了病毒毒株能株能感感染的物染的物种种、感染、感染部部位及位及感感染后症染后症状状的严重的严重程程度。度。病毒的血凝素决定了病毒株能感染的物种及感染部位。温和或毒性较低的病毒，它们的 血凝素只能被喉部和肺部的蛋白酶分解，因此这些病毒无法感染其他组织；但致病力较 高的病毒株（如 H5N1）的血凝素则能被各式各样的蛋白酶分解，使病毒能在体内各种 组织间传播。感染人类的病毒株的血凝素，通常能与上呼吸道（如鼻
17、、口、喉咙等）的 受体结合。而致死性极高的 H5N1 比较容易与肺部深处的受体结合。这也是 H5N1 虽然 不会造成咳嗽、打喷嚏且在人类间传播力不强，但却能导致严重的病毒性肺炎的原因之 一。图表图表 4 H1N1 和和 H5N1 流感感染位置流感感染位置1.3 历史大历史大流流行与行与 WHO 应对应对当流感病毒大范围传播（横跨多个洲或全球）并且感染很大比例人口时造成流感大 流行。一般新的流感病毒由动物传染给人类时，就会发生流感大流行，主要是因为新病 毒不受人此前形成的免疫力影响，使得流行范围超出国界和洲界。据统计每个世纪大约 会爆发三次流感大流行，感染世界上多数的人口，造成数千万人死亡。世界
18、卫生组织定义了大流行的阶段，将大流行分为六个阶段和高峰期后、大流行后 期，以便精确基于每个阶段可观察到的现象做出响应和应对措施，促进大流行后的恢复 活动。图表图表 5 世卫组织大流行世卫组织大流行流流感分期感分期（2009 修订）修订）阶阶段段描述描述第一阶段尚无动物间传播的动物流感病毒引起人类感染的报道第二阶段已有在家禽或野生动物中传播的动物流感病毒引起人类感染，被认为是特定的潜 在大流行威胁第三阶段动物或人与动物流感重组病毒已造成人类偶发病例或小范围疾病，但并未导致社 区爆发的人与人间传播第四阶段已证实动物或人与动物流感重组病毒在社区爆发人与人间传播第五阶段病毒在同一世卫组织区域的两个或多
19、个国家的人际间传播第六阶段除第5阶段外，同一病毒在另一WHO区域的至少一个国家的人际间传播高峰期后大多数被监测国家的大流行流感水平已降至峰值以下大流行后期 大多数被监测国家的流感活动水平已恢复到季节性流感水平61.4 流感疫流感疫情情加重加重了了社会负担社会负担据世界卫生组织统计，在爆发性流行时，流感可在全世界迅速传播，影响总人口的10%20%。即使在非爆发性流行的年份，全球每年季节性流感也会造成约 300-500 万 重症病例和 29-65 万死亡病例。根据美国 CDC 统计，自 2010 年以来，每年流感季引发 930-4500 万人患病，14-81 万人住院，1.2-6.1 万人因病去世
20、。CDC 初步估算 2019-2020流感季（2019/10/1-2020/4/4）患病人数约 3900-5600 万、住院人数约 41-74 万、死亡人数约 2.4-6.2 万。据有关研究，流感每年对美国医疗保健系统和社会的平均经济总负担 为 112 亿美元（6.3-253 亿美元），估计直接医疗费用为 32 亿美元（1.5-11.7 亿美元），间接医疗费用为 80 亿美元（4.8-136 亿美元）。20 世纪以来，已先后发生过四次全球流感大流行，仅 1918 年的“西班牙流感”就导致至少 2000 万人死亡，超过第一次世界大战的死亡人数。此起彼伏的流感疫情带来了 巨大的疾病负担，并造成了严
21、重的社会影响，促使 WHO 在 1952 年通过建立全球监测 网络（即 Global Influenza Surveillance and Response System，简称 GISRS）来监测 包括流感在内的传染性疾病。其主要任务有两个：一是根据全球流感监测结果，每年 2月和 9 月，分别针对北半球和南半球下一个流感季节的季节性流感疫苗候选株，进行预 测性推荐；二是监测新型流感的发生，用以及时预警。图表图表 6 历次流感大流行历次流感大流行大流行名称年份流行区域死亡人数病死率病毒亚型 大流行严重指数7不适用2009年流感大流行20092010拿大、西班牙相继发现，6月爆发2009年3-4月
22、始发于墨西哥，4月美国、加 105,700395,600人0.03%H1N11.00俄罗斯流感1月俄罗斯流感开始在美国在校学生及征19771978 募的新兵中暴发流行，至1978年冬，其他许多国家也纷纷出现感染流行无确切估计H1N12.00香港流感于1968.7始发于香港，但传播速度和发病19681969 率不及1957年亚洲流感。1968年89月经香港传入新加坡、泰国、日本、印度和澳大 利亚，秋季到达欧洲，年底到达美洲75100万人0.1%H3N22.00亚洲流感2月首先在我国贵州西部出现，于当年3419571958 月引起全国大流行，56月进入日本和东南亚各国，78月袭击中东、欧洲和非 洲
23、，10月份蔓延至美洲100150万人0.13%H2N22.001918年流感大流行(西班牙流感）19181920 横扫美洲、欧洲、亚洲，甚至爱斯基摩人聚集区5000万1亿人2%H1N15.00（亚洲和俄罗斯流感）18891890流感大流行 18891890西欧100万人0.15%H3N8或 H2N22014-2019 年我国流感患病人数逐年增加，2019 年患病人数 353.82 万例，比前五年患病人数总和还多 159.8 万例；2017-2019 年的死亡人数也呈递增趋势，2019 年死亡人数 269 人，较 2018 年增加了 116 人，是 2018 年死亡人数的 1.76 倍。2020
24、 年 1 月至 7 月，流感发病人数 112.88 万人，死亡人数 138 人，发病人数约为 2019 年 1/3，死亡人数超过 2019 年死亡人数的一半。研究显示，我国流感门诊病例的直接医疗成本为156-595 元/人，间接成本为 198-366 元/人。流感住院病例流感住院病例的的经济经济负负担约担约为为门门诊诊病例病例的的10 倍倍。根据疾病预防控制局测算的流感发病率和死亡率，近五年我国流感发病率和死亡率 也呈上升趋势，尤其是 2019 年，发病率和死亡率都陡升。根据今年已报告的发病人数和死亡人数，加上流感高发的秋冬季即将来临，预测 2020 年流感发病人数将达到 2019年的 2/3
25、 左右。图表图表 8 我国流感发病情况我国流感发病情况图表图表 9 我国流感发病率我国流感发病率与与死亡率死亡率儿儿童童感感染染流流感可感可能能性性高高于成于成年年人人。据 CID 研究，儿童最有可能患流感，而 65 岁 及以上的人患流感的可能性最小。0-17 岁年龄段儿童的发病率中位数为 9.3，18-64岁成人为 8.8，65 岁及以上成人为 3.9。这意味着 18 岁以下的儿童出现有症状流感的可能性是 65 岁以上成年人的两倍以上。北京市基于流感样病例和住院严重急性呼吸道感染病例监测的研究显示：2017-2018 流感季，北京市流感感染人数约为 227.1万人，总感染率为 10.5%，有
26、症状发病率为 6.9%；其中 15-24 岁组感染率和发病率图表图表 7 几年美国流感负担几年美国流感负担流感流感季季患病人数（万患病人数（万）就诊人数（万就诊人数（万）住院人数（万住院人数（万）死亡人数（万死亡人数（万）住院住院率率死亡率死亡率2010-201121001000293.71.38%0.18%2011-2012930430141.21.51%0.13%2012-201334001600574.31.68%0.13%2013-201430001300353.81.17%0.13%2014-201530001400595.11.97%0.17%2015-20162400110028
27、2.31.17%0.10%2016-201729001400503.81.72%0.13%2017-201845002100816.11.80%0.14%2018-201935521652493.41.38%0.10%2019-2020*3900-56001800-260041-742.4-6.28因此，流感的预防和治疗，尤其是预防措施，是控制流感扩散和降低社会成本的首 要选择。2 疫苗疫苗是是预预防防流感流感的的首首选选流行性感冒预防措施主要包括：保持室内空气流通、经常彻底洗手、出现流感样症 状及时就医和居家休息、加强户外体育锻炼等，接种接种流流感疫感疫苗苗是其他方法不可替代的最 有效预防流
28、感及其并发症的手段，抗病毒药物预防不能代替疫苗接种，只能作为没有接 种疫苗或接种疫苗后尚未获得免疫能力的高合并症风险人群的紧急临时预防措施。分别为 13.4%和 8.8%，25-59 岁组分别为 6.4%和 4.2%，60 岁及以上组为 5.6%和3.7%。图表图表 10 2010-2016 年年美美国有症状流感发病率国有症状流感发病率老老年年人人流流感感死亡死亡风风险险最最高高。根据 CDC 统计数据，老年人感染流感后的死亡率最 高，是儿童流感死亡率的几十倍。每十万人，0-4 岁儿童流感死亡率均值为 1%，5-17 岁青少年死亡率均值为 0.6%，18-49 岁成年人死亡率均值为 1.7%，
29、50-64 岁老年人死亡 率均值为 7.6%，65 岁及以上老年人死亡率为 64.3%。65 岁及以上老年人流感死亡率是 0-4 岁儿童的 64 倍，是 0-17 岁儿童及青少年的 40 倍。2018-2019 年流感季，因流感死 亡的人里，0-4 岁儿童仅占 0.8%，5-17 岁青少年占 0.6%，18-49 岁成年人占比 7.2%，50-64 岁老年人占比 16.6%，而 65 岁及以上老年人占比高达 74.8%。图表图表 11 美国按年龄段美国按年龄段估估计的流感死亡率计的流感死亡率（/100000）流感季流感季0-4岁岁5-17岁岁18-49岁岁50-64岁岁65岁以岁以上上2010
30、-201110.33.910.162.42011-2012-0.53.822.62012-20131.51.61.56.881.52013-20140.40.12.59.663.62014-201520.80.77.696.92015-20160.90.21.25.236.62016-20170.60.21666.72017-2018*0.61210.6100.12018-2019*1.30.41.8948.792.1 与时间赛与时间赛跑跑的流感的流感疫疫苗研发苗研发流感疫苗是流感预防的流感疫苗是流感预防的第第一道防线一道防线。流感疫苗的研发包括预测下季流感病毒预测下季流感病毒类型类型 与加快
31、疫苗加快疫苗的的开开发发两部分。（1）、预测、预测下下季流季流感感病病毒毒类型类型全全球球流流感感存存在南在南北北差差异异。2019-2020 年流行的流感病毒主要是 A 型和 B 型病毒，其 中 A 型病毒主要是 H3 和 H1N1。从南北半球来看，北半球流感季一般是冬季，而南半球 与北半球相反，流感季一般在北半球的夏季（南半球的冬季）；从流感病毒分型来看，南 北半球 A 型、B 型病毒比例相当，但北半球 BV 型远多于 BY 型，南半球 BV 型与 BY 型比例相当。由于南半球流感季在一年中先于北半球出现，因而南半球流感季流行的病 毒型对北半球即将来临的冬季流感有预示和指导意义。如下图，2
32、019 年夏季南半球 B 型 病毒与 A 型病毒占据相当的比例，冬季北半球 B 型流感病毒也占据较大比例。图表图表 12 流感预防措施流感预防措施10由于流感病毒具有较高变异性，每年流行的毒株可能不同。每一年，世界上超过 100 多个国家和地区的国际流感中心都会对本国的流感情况进行监测，从感染者身上获取上 千种流感病毒样本，然后发送至美国 CDC、英国的弗朗西斯克里克研究所、澳大利亚维 多利亚州传染病参考实验室、日本国立传染病研究所及中国的病毒病预防控制所等五家 与世界卫生组织（WHO）合作的研究机构。WHO 会分别在 2 月和 9 月召开两次会议，根据监测结果向各国家（地区）提供流 感传播信
33、息、流行病学特征、风险类别、传播特征等。重点是与合作中心的主任、基本 监管实验室和重点国家实验室科学院代表们磋商。在 2 月召开的是针对北半球季节性流 感疫苗的探讨，重点商讨监测数据、实验室和临床研究的结果，并评估疫苗的有效性，一般还会对流感疫苗的成分提出建议。在 9 月，WHO 则会组织举办针对南半球季节性 流感疫苗的研讨会。WHO 会在监测中鉴定新的流感病毒株，制备候选疫苗病毒毒株，各 国家根据不同的情况，来确认本国的疫苗病毒最终筛选。所以，在流感疫苗研发的前期，对于病毒的“预测”至关重要。以 2020-2021 年为例，WHO 推荐病毒株如下：图表图表 13 2019-2020 年年全全
34、球流感病毒流行情况球流感病毒流行情况北北半球半球南南半球半球11图表图表 14 WHO 推荐北推荐北半半球球 2020-2021 年流感病年流感病毒毒株株基于鸡胚培养疫苗基于细胞培养或重组疫苗A/Guangdong-Maonan/SWL 1536/2019(H1N1)pdm09样病毒 三价A/Hong Kong/2671/2019(H3N2)样病毒B/Washington/02/2019(B/Victoria系)样病毒A/Hawaii/70/2019(H1N1)pdm09样病毒 A/Hong Kong/45/2019(H3N2)样病毒B/Washington/02/2019(B/Victori
35、a系)样病毒A/Guangdong-Maonan/SWL 1536/2019(H1N1)pdm09样病毒A/Hawaii/70/2019(H1N1)pdm09样病毒 四价A/Hong Kong/2671/2019(H3N2)样病毒A/Hong Kong/45/2019(H3N2)样病毒B/Washington/02/2019(B/Victoria系)样病毒B/Washington/02/2019(B/Victoria系)样病毒B/Phuket/3073/2013(B/Yamagata系)样病毒B/Phuket/3073/2013(B/Yamagata系)样病毒鸡胚尿囊液浓浓缩缩、纯化纯化病毒原
36、液灭灭 活活全病全病毒毒灭活灭活疫苗疫苗裂解剂裂解剂为了在秋天（流感季）开始及时交付疫苗并接种疫苗，疫苗的制造商可能会根据他 们对哪种病毒最有可能包含在疫苗中的最佳猜测，在 1 月就开始着手培育疫苗病毒。自 2013-2014 年流感季以来，美国 CDC 的流感处与疾病预防控制中心便开展流行病预测计 划（EPI），与外部研究人员合作，以改善流感预测的精确度。目前，他们已经可以实现 州级的流感预测和住院率的预测。（2）、加快、加快疫疫苗研苗研发发目前已上市的流感疫苗有两种类型：灭活疫苗和减毒活疫苗。灭活疫苗是在保持病 毒免疫原性的情况下通过物理或化学方法杀死病原微生物后得到的，减毒活疫苗是通过
37、某些方式使病毒毒性减弱、抗原活性保持不变制成的。灭活疫苗相比减毒活疫苗具有很好的免疫效果和临床安全性，接种人体后可刺激机体产生相应抗体，但是不能刺激产生 分泌型免疫球蛋白（sIgA），这是灭活疫苗共有的缺点。大部分流感疫苗属于灭活疫苗，减毒活疫苗国外仅有阿斯利康的 FluMist，采取鼻喷方式接种，国内仅有长春百克的鼻喷 冻干流感减毒活疫苗获批上市。灭活疫苗又可分为全病毒灭活疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗。根据灭活疫苗制备流 程，全病毒灭活疫苗是直接对鸡胚尿囊液浓缩纯化后的病毒原液经灭活后得到的，具有 较高的免疫原性和较低的生产成本，但接种副反应发生率较高，目前已被其他疫苗取代；裂解疫苗在全病毒疫
38、苗基础上用裂解剂去除病毒核酸和大分子蛋白，可降低全病毒疫苗 的接种副反应，并保持相对较高的免疫原性，目前被各国广泛使用；亚单位疫苗在裂解 疫苗的基础上进一步纯化，因此亚单位疫苗抗原纯度较高，安全性和耐受性均较强，适用于儿童。图表图表 15 灭活疫苗制备灭活疫苗制备流流程程病毒核酸、大分子蛋白抗原有效成分HA、NA、M 蛋 白和 NP 蛋白去裂去裂解解剂剂 纯化纯化灭活灭活裂解裂解疫苗疫苗裂裂 解解 剂剂HA、NA 蛋白纯纯化化、灭活灭活亚单亚单位位疫苗疫苗12（b）、细细胞胞培培养技术养技术美国 FDA 最早于 2012 年批准基于细胞培养的流感疫苗生产技术。起初，该生产 工艺使用的是基于鸡胚
39、培养的病毒种子，2016 年 8 月 31 日，FDA 批准了美国唯一的 细胞培养流感疫苗生产厂商 Seqirus 使用基于细胞培养的 CVVs 制备灭活流感疫苗。细胞培养技术制备流感疫苗的过程分为几个步骤：（1）CDC 或其合作伙伴使用细胞培 养的流感病毒制作 CVVs，提供给疫苗生产厂商；（2）疫苗生产企业将 CVVs 接种到 培养的哺乳动物细胞中，使 CVVs 复制几天；（3）从细胞中收集含有病毒的液体，并 纯化病毒抗原；（4）制造过程进一步提纯和检测；（5）FDA 对疫苗检测和批准后疫苗 上市流通。基于细胞培养的流感疫苗生产不依赖于鸡蛋的供应，因此可以更快启动流感疫苗 生产过程。此外，
40、细胞培养技术生产的流感疫苗与传统的鸡胚培养流感疫苗相比，具 有更好的保护力。灭活疫苗和减毒活疫苗根据包含的流感病毒类型又分为三价和四价疫苗。三价流感 疫苗包括甲型 H1N1、H3N2 和乙型 Victoria，四价流感疫苗除包含这三种亚型外，还包 括乙型 Yamagata 系。目前流感疫苗主要有三种制备方法：鸡胚培养技术、细胞培养技术和重组技术。（a）、鸡胚鸡胚培培养养技技术术目前鸡胚培养是最常见的疫苗制备方法，鸡胚培养技术既用于制备灭活疫苗，又用 于制备减毒活疫苗（通常称为“鼻喷流感疫苗”）。以鸡胚培养为基础的生产基于 WHO 全 球流感监测和应对系统提供的基于鸡胚培养的候选疫苗病毒（CVV
41、s），然后将候选疫苗 病毒 CVVs 注射到适龄鸡胚中，培养一段时间使病毒复制，从鸡胚中收取含有病毒的液 体，经病毒灭活、抗原纯化后得到灭活疫苗（每剂成人疫苗约需两枚鸡胚培养），经不同 生产过程减弱病毒毒性后得到鼻喷流感疫苗（即减毒活疫苗）。图表图表 16 基于鸡胚培养基于鸡胚培养的的流感疫苗制备原理流感疫苗制备原理13根据 CDC 的流感疫苗制作流程，包括从世卫组织制备候选疫苗病毒至生产厂商量产疫苗上市，整个过程至少需 6 个月。2 月以前，世界各地实验室会收集全球病毒样本 提供给世卫组织合作研究中心；2 月世卫组织及合作研究中心根据监测数据、实验室和 临床研究结果预测当年可能流行的流感病毒
42、并准备疫苗株，疫苗株检验过后再制备成候 选疫苗病毒分发给疫苗生产厂商，这个过程大概需要 3 个月；生产厂商得到候选疫苗病 毒后通过鸡胚或动物细胞培养、灭活/减毒、纯化、裂解等步骤制备流感疫苗，并进行批 量生产，每批次约 2 周，制备好的疫苗还需进行质量控制和临床试验，整个过程大约需3 个月；生产厂商制备好疫苗后向本国管理机构申请审核上市，审核通过后便可上市流 通，这个过程快则 1-2 天。根据时间轴，流感疫苗在 8-9 月才能供向市场，北半球每年 10 月开始新一轮流感 季，10-2 月是流感活跃时期。若疫苗制备过程出现延迟，不能赶在流感季开始前向市场 提供流感疫苗，将会造成严重的社会负担，所
43、以加快流感疫苗研发生产是一个重要课题。细胞培养技术和重组技术就是基于这一需求的技术革新。（c）、重、重组组技术技术重组流感疫苗不需要生产候选疫苗病毒（CVVs），重组疫苗是合成的。为了生产重 组疫苗，科学家首先获取用于制造流感病毒表面蛋白血凝素（HA）的 DNA。HA 是 流感病毒的特征抗原，可触发人类免疫系统产生专门针对该病毒的抗体。然后将用于制 造流感病毒 HA 抗原的 DNA 与杆状病毒（一种感染无脊椎动物的病毒）结合，产生“重 组”病毒。杆状病毒的作用是将用于制造流感病毒 HA 抗原的 DNA 运输到宿主细胞中。一旦重组病毒进入宿主细胞，指挥宿主细胞迅速产生 HA 抗原，抗原大量生长，
44、收集、纯化后分装为重组流感疫苗。重组疫苗生产过程是最快的，因为它不受鸡胚培养或细胞 培养候选疫苗病毒（CVVs）的限制。图表图表 17 基于重组技术基于重组技术的的流感疫苗制备原理流感疫苗制备原理14但是给流感弱势群体接种疫苗仍有利于节约社会成本。有报道称美国明尼苏达州疗 养院内居民流感免疫接种可直接降低医疗费用，每个人平均净减少 73 美元医疗支出，对图表图表 18 流感疫苗制作流感疫苗制作时时间线（北半球）间线（北半球）21523741564749521948403829391010%0%20%30%40%50%60%2.2 接种疫苗接种疫苗能能积极预积极预防防流感并节约社会流感并节约社会
45、成成本本由于流感病毒具有较高的变异性，相比其他疫苗，流感疫苗的有效性较低。平均 而言，流感疫苗的有效性在 40%左右。当流行的流感病毒与流感疫苗完全匹配的时，流感疫苗的有效性在 40%-60%之间；当 WHO 推荐的病毒株与当季流行病毒匹配度较 低时，会导致流感疫苗的有效性较低。图表图表 19 美国流感疫苗美国流感疫苗有有效性效性（%）70%60152.3 我国流感疫苗接种率我国流感疫苗接种率亟亟待提升待提升新冠病毒以其较强的传染性和较高的致死率，爆发初期给世界经济造成重创，一度 造成生活、学习、商务的中断，目前仍然没有恢复到疫情前，甚至部分地区疫情再次反 弹。人们急切等待这新冠疫苗研发的成功
46、，同时加深了对疫苗的认识，开始重视流感弱 势群体的保护，随着鼓励流感疫苗接种政策的推出，流感疫苗接种率将提升。（1）、他山、他山之之石石，发发达国达国家流家流感感疫苗疫苗接接种种率率较高较高截至 2015 年，全球超 40的国家/地区将儿童和/或老年人等高危人群的流感疫苗 接种纳入国家免疫规划。欧美等发达国家及部分发展中国家的流感疫苗接种率甚至达到6070，老年人和医务人员可高达 90以上。于健康的老年人以及具有潜在慢性疾病的老年人均具有成本效益。中华流行病学杂志曾刊文，对西安市社会医疗保险参保人群 2949 人进行接种流感疫 苗与否的成本效益分析，将两组人群合计年龄别构成作为标准构成，标化后
47、接种组标化 住院率为 770，对照组标化住院率为 11.88对照组标化住院率较接种组高 54.29。性别和人数构成不影响试验结果，接种疫苗显著减少 65 岁以上年龄组住院率。图表图表 20 样本人群流感样本人群流感疫疫苗接种组和对照组苗接种组和对照组年年龄龄别别住院率住院率（%）比较比较根据西安市统计局统计，2004 年西安市职工年人均工资为 13 041.11 元。2004 年 10月西安市医保中心在册参加社会医疗保险城镇职工 769289 人，实际接种流感疫苗 362417人，接种率为 47.11。疫苗接种费用为 32 元/人，共计支出成本 11597344 元(该费用为疫苗、冷链、交通、
48、注射等环节的全部费用)。发生疫苗接种副反应 3 例，由疫苗生产厂商支付处理流感疫苗不良反应医疗费用 18000 元。住院费用均数 4670.47 元/次计算直接效益，在接种流感疫苗效益成本比为 6.48 的情况下，产生了 6366.17 万元的经济敛益，对 医保基金的收支平衡做出了重要贡献。图表图表 21 西安市医保人西安市医保人群群接种流感疫苗住院接种流感疫苗住院率率标标化化前后成本效益分析前后成本效益分析观察人数观察人数住院人数住院人数住院率住院率观察人数观察人数住院人数住院人数住院率住院率653824210.99237.55623.580合计17831427.961031.511811.
49、440.00216接种接种组组对照组对照组年龄组（岁）年龄组（岁）P值值项目项目标化前标化前标化后标化后住院率（%）7.76.8对照组住院率（%）11.8810.53直接效益（元）7075212661950426间接效益（元）1522004413326642总效益（元）8597217075277068净效益（元）净效益（元）7435682763661724效益成本比7.46.48净效益成本比6.45.48美美国国流流感感疫疫苗接苗接种种率率较较高高。在美国，流感疫苗在儿童中的覆盖率在 50%-60%。其中，6 月龄到 4 岁人群接种率最高，在 60%-70%左右；其次是 5-12 岁人群，接种
50、率在 54%-64%；13-17 岁人群接种率在 34%-53%左右，低于整体水平。流感疫苗在成人中的覆盖 率在 40%-45%，其中接种率最高的人群是 65 岁以上的老年人，接种率在 60%-68%左 右；其次是 50-64 岁人群，接种率在 39%-48%；18-49 岁成年人接种率最低，在 26%-35%左右。总的来说，美国儿童流感疫苗接种率整体高于成年人的接种率，年龄段最小（6 月龄-4 岁）和最大（65 岁以上老年人）的人群接种率最高，13-64 岁人群接种率较 低。图表图表 22 美国流感疫苗美国流感疫苗在在儿童中的覆盖率儿童中的覆盖率图表图表 23 美国流感疫苗美国流感疫苗在在成
