1、第三章第三章 灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂本章主要内容本章主要内容 第一节第一节 概述概述 第二节第二节 注射剂注射剂 第三节第三节 输液输液 第四节第四节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 第五节第五节 眼用制剂眼用制剂 第六节第六节 其他灭菌和无菌制剂其他灭菌和无菌制剂第一节第一节 概述概述一、基本概念一、基本概念 灭菌与无菌制剂灭菌与无菌制剂主要是指直接注入人体内或直接接触主要是指直接注入人体内或直接接触创伤面、黏膜等的一类制剂。由于这类制剂直接作用创伤面、黏膜等的一类制剂。由于这类制剂直接作用于人体血液系统，在使用前必须保证处于无菌状态。于人体血液系统，在使用前必须保证处于无菌状态
2、。1.灭菌和灭菌法灭菌和灭菌法（1）灭菌灭菌（sterilization）：是指用物理或化学方法）：是指用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物以及细菌的芽胞全部杀将所有致病和非致病的微生物以及细菌的芽胞全部杀灭。灭。（2）灭菌法灭菌法（the technique of sterilization）：杀）：杀死或除去所有微生物的繁殖体和芽胞的方法或技术。死或除去所有微生物的繁殖体和芽胞的方法或技术。2.无菌和无菌操作法无菌和无菌操作法（1）无菌无菌(sterility)：指在一指定物体、介质：指在一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。或环境中，不得存在任何活的微生物。（2）无菌操
3、作法无菌操作法（aseptic technique）：系）：系指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。3.防腐与消毒防腐与消毒（1）防腐防腐(Antisepsis)：指利用低温和化学：指利用低温和化学药品防止和抑制微生物生长繁殖的方法药品防止和抑制微生物生长繁殖的方法（2）消毒消毒(Disinfection)：指用物理和化学：指用物理和化学方法将病原微生物杀死的方法方法将病原微生物杀死的方法 4.灭菌与无菌制剂灭菌与无菌制剂（1）灭菌制剂灭菌制剂：采用某种物理或化学方法杀
4、：采用某种物理或化学方法杀灭所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物灭所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂；制剂；（2）无菌制剂无菌制剂：采用无菌操作法或无菌技术：采用无菌操作法或无菌技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。一类药物制剂。二、灭菌与无菌操作二、灭菌与无菌操作分类分类:1、物理灭菌法、物理灭菌法（1）干热灭菌法：）干热灭菌法：火焰灭菌法、火焰灭菌法、干热空气灭菌法干热空气灭菌法 （2）湿热灭菌法：热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、）湿热灭菌法：热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法煮沸灭菌法、低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法（3）射线灭
5、菌法：辐射灭菌法、紫外线灭菌法、）射线灭菌法：辐射灭菌法、紫外线灭菌法、微波灭菌法微波灭菌法（4）过滤灭菌法）过滤灭菌法2、化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂灭菌法、化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂灭菌法3、无菌操作法、无菌操作法（一）（一）物理灭菌法物理灭菌法1.干热灭菌法干热灭菌法：是利用火焰或干热空气进行灭菌的是利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。方法。（1）火焰灭菌法）火焰灭菌法：定义：直接在火焰中烧灼灭菌的方法。定义：直接在火焰中烧灼灭菌的方法。特点：灭菌迅速、可靠、简便。特点：灭菌迅速、可靠、简便。适用范围适用范围：可用于耐火焰材质的物品、金属、：可用于耐火焰材质的物品、金属、玻璃及瓷
6、器等用具的灭菌，不适用于药品的灭玻璃及瓷器等用具的灭菌，不适用于药品的灭菌。菌。（2）干热空气灭菌法）干热空气灭菌法定义：在高温干热空气中灭菌的方法。定义：在高温干热空气中灭菌的方法。特点：干热空气穿透力弱，各处温度的均匀性特点：干热空气穿透力弱，各处温度的均匀性较差，而且干燥状态下微生物的耐热性强，因较差，而且干燥状态下微生物的耐热性强，因此本方法灭菌温度较高，灭菌时间较长。此本方法灭菌温度较高，灭菌时间较长。适用范围适用范围：可用于耐高温的玻璃制品、金属制：可用于耐高温的玻璃制品、金属制品、湿气难以穿透的油脂类、耐高温的粉末化品、湿气难以穿透的油脂类、耐高温的粉末化学药品等，如粉针剂用无菌
7、瓶的干燥就可采用学药品等，如粉针剂用无菌瓶的干燥就可采用干热灭菌法；本方法不适用于橡胶、塑料制品干热灭菌法；本方法不适用于橡胶、塑料制品及大部分的药品。及大部分的药品。灭菌条件与标准灭菌条件与标准：繁殖性细菌在繁殖性细菌在100以上干热以上干热1小时即可被杀小时即可被杀死；死；耐热性细菌芽胞在耐热性细菌芽胞在120以下长时间加热也以下长时间加热也不死亡，但在不死亡，但在140前后则杀菌效率急剧增前后则杀菌效率急剧增长；长；热原经热原经25030分钟，或分钟，或200以上以上45分钟，分钟，可遭破坏。可遭破坏。药典规定：药典规定：135-145灭菌需灭菌需3-5小时；小时；160-170灭菌需灭
8、菌需2-4小时；小时；180-200灭菌需灭菌需0.5-1小时。小时。2、湿热灭菌法湿热灭菌法 湿热灭菌法是在饱和蒸气、沸水或流通蒸湿热灭菌法是在饱和蒸气、沸水或流通蒸气中进行灭菌的方法。气中进行灭菌的方法。（1）热压灭菌法）热压灭菌法 定义：用压力大于常压的饱和水蒸气加热杀灭定义：用压力大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。微生物的方法。特点：此法灭菌效果很强，能杀灭所有细菌繁特点：此法灭菌效果很强，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，灭菌效果可靠。殖体和芽胞，灭菌效果可靠。适用范围适用范围：能耐高压蒸气的药物制剂、玻璃容：能耐高压蒸气的药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器，等器
9、、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器，等等，是制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。等，是制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。常用的几个压力与温度及时间的对应关系常用的几个压力与温度及时间的对应关系 11567KPa30min 12197KPa20min 杀死芽胞及繁殖菌杀死芽胞及繁殖菌 126139KPa15min热压灭菌的设备热压灭菌的设备 卧式热压灭菌柜卧式热压灭菌柜立式热压灭菌柜立式热压灭菌柜手提式热压灭菌器手提式热压灭菌器（2）流通蒸气灭菌法）流通蒸气灭菌法 定义：在常压下用定义：在常压下用100流通蒸气加热杀灭流通蒸气加热杀灭微生物的方法。微生物的方法。特点：不能保证杀灭所有的芽胞，不
10、是一种特点：不能保证杀灭所有的芽胞，不是一种十分可靠的灭菌法。十分可靠的灭菌法。适用范围：可用于消毒和不耐高热的药物制适用范围：可用于消毒和不耐高热的药物制剂等。剂等。灭菌条件：灭菌条件：通常灭菌时间为通常灭菌时间为10030-60分钟。分钟。（3）煮沸灭菌法）煮沸灭菌法定义：把待灭菌物品放入沸水中加热灭菌的方定义：把待灭菌物品放入沸水中加热灭菌的方法。法。特点：本法灭菌效果较差，不能确保杀灭所有特点：本法灭菌效果较差，不能确保杀灭所有的芽胞。的芽胞。适用范围：常用于注射器、注射针等器皿的消适用范围：常用于注射器、注射针等器皿的消毒和不耐高热的药物制剂等。毒和不耐高热的药物制剂等。灭菌条件灭菌
11、条件：煮沸：煮沸30-60分钟，必要时可加入适分钟，必要时可加入适当的抑菌剂，如甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔当的抑菌剂，如甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁醇等，可杀死芽胞菌。丁醇等，可杀死芽胞菌。（4）低温间歇灭菌法）低温间歇灭菌法 操作法：操作法：a.温度温度6080 1hr 灭菌灭菌b.室温或室温或37下放置下放置24hr，再进行上述条件下，再进行上述条件下的灭菌的灭菌c.反复操作反复操作35次次适用范围适用范围：本法适用于不耐高温的制剂的灭菌。缺点是：本法适用于不耐高温的制剂的灭菌。缺点是：费时，工效低，且芽胞的灭菌效果往往不理想，费时，工效低，且芽胞的灭菌效果往往不理想，必要时加适量的抑菌剂
12、以提高灭菌效率。必要时加适量的抑菌剂以提高灭菌效率。3射线灭菌法射线灭菌法（1）-射线辐射灭菌法射线辐射灭菌法：利用：利用如如60Co或或137Cs放射的射线杀菌放射的射线杀菌不耐热但对光稳定的药品器具、机械不耐热但对光稳定的药品器具、机械射线强度：射线强度：2.5104 Gy（2）紫外线灭菌法）紫外线灭菌法 定义：用紫外线照射杀灭微生物的方法。定义：用紫外线照射杀灭微生物的方法。机理：紫外线可作用于核酸蛋白促使其变性，同时空机理：紫外线可作用于核酸蛋白促使其变性，同时空气受紫外线照射后产生微量臭氧，后者有较强的杀菌气受紫外线照射后产生微量臭氧，后者有较强的杀菌作用。作用。特点：用于灭菌的紫外
13、线一般是特点：用于灭菌的紫外线一般是200-300nm，灭菌，灭菌力最强的波长是力最强的波长是254nm；紫外线是直线传播，可被不；紫外线是直线传播，可被不同的表面反射，穿透力微弱，但较易穿透清洁空气及同的表面反射，穿透力微弱，但较易穿透清洁空气及纯净的水。纯净的水。适用范围适用范围：空气、表面：空气、表面即环境灭菌或器具灭菌即环境灭菌或器具灭菌安瓿中的药液不适用安瓿中的药液不适用UV被玻璃吸收被玻璃吸收操作前开启操作前开启UV灯灯1-2hr左右左右（3）微波灭菌法）微波灭菌法 定义：用微波照射产生的热进行杀菌的方法；微波定义：用微波照射产生的热进行杀菌的方法；微波是指频率在是指频率在300兆
14、赫到兆赫到300千兆赫之间的电磁波。千兆赫之间的电磁波。机理：在微波照射下，电场方向每秒钟改变几亿次机理：在微波照射下，电场方向每秒钟改变几亿次或几十亿次，这使得极性分子（如水分子）的排列或几十亿次，这使得极性分子（如水分子）的排列位置随之急剧改变，在此过程中分子间互相撞击、位置随之急剧改变，在此过程中分子间互相撞击、摩擦而生热来实现灭菌的目的。摩擦而生热来实现灭菌的目的。特点：低温、常压、省时特点：低温、常压、省时(灭菌速度快，一般为灭菌速度快，一般为2-3分钟分钟)。适用于水性注射液的灭菌适用于水性注射液的灭菌 不足：设备和成本的限制，应用不普遍不足：设备和成本的限制，应用不普遍4、滤过除
15、菌法、滤过除菌法定义定义：滤过灭菌法是指用滤过方法除去活的或死的微：滤过灭菌法是指用滤过方法除去活的或死的微生物的方法，是一种机械除菌的方法。生物的方法，是一种机械除菌的方法。适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等的除菌。适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等的除菌。除菌滤过器：除菌滤过器：繁殖菌（繁殖菌（1m左右）；芽胞菌（左右）；芽胞菌（0.5m以下）以下）1）微孔薄膜滤器，孔径的规格一般选用）微孔薄膜滤器，孔径的规格一般选用0.22m或或0.3m；2）G6号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径在号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径在2m以下；以下；3）白陶土滤柱，孔径在）白陶土滤柱，孔径在1.3m以下。以下。
16、（二）（二）化学灭菌法化学灭菌法气体灭菌法：环氧乙烷，甲醛，丙二醇，甘油，过氧气体灭菌法：环氧乙烷，甲醛，丙二醇，甘油，过氧乙酸，适于不耐热的医用器具、操作室等的灭菌。乙酸，适于不耐热的医用器具、操作室等的灭菌。药液法：苯扎溴铵，酚，煤酚皂，乙醇等，适于手药液法：苯扎溴铵，酚，煤酚皂，乙醇等，适于手指，无菌设备、器具的消毒。指，无菌设备、器具的消毒。（三）（三）无菌操作法无菌操作法无菌操作法是指整个制备过程控制在无菌条件下进行无菌操作法是指整个制备过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。的一种操作方法。适用于制备不耐热的药物注射剂、眼用溶液、眼用适用于制备不耐热的药物注射剂、眼用溶液、眼用软膏
17、或皮试液等。软膏或皮试液等。1.无菌室的灭菌无菌室的灭菌:气体灭菌法甲醛溶液加热熏蒸法、丙二醇或气体灭菌法甲醛溶液加热熏蒸法、丙二醇或三甘醇蒸气熏蒸法、过氧乙酸熏蒸法等三甘醇蒸气熏蒸法、过氧乙酸熏蒸法等 定期用药液法在室内进行喷洒或擦拭室内的定期用药液法在室内进行喷洒或擦拭室内的用具、地面与墙壁等（如用用具、地面与墙壁等（如用3%酚溶液、酚溶液、2%煤皂酚溶液、煤皂酚溶液、0.2%苯扎溴铵或苯扎溴铵或75%乙醇）小乙醇）小量无菌制剂制备可采用层流洁净工作台。量无菌制剂制备可采用层流洁净工作台。2.无菌操作无菌操作按照无菌操作的要求进行操作按照无菌操作的要求进行操作（四）无菌检查法（四）无菌检查
18、法系指检查药品与辅料是否无菌的一种方法。系指检查药品与辅料是否无菌的一种方法。药典规定两种方法：药典规定两种方法：1.直接接种法：供试液接种于培养基上，培养直接接种法：供试液接种于培养基上，培养数日后观察数日后观察2.薄膜过滤法：供试液过滤后，滤膜在培养基薄膜过滤法：供试液过滤后，滤膜在培养基上培养数日后观察上培养数日后观察（五）灭菌参数（五）灭菌参数产生原因：灭菌过程中存在的问题：产生原因：灭菌过程中存在的问题：（1）灭菌温度测量的不是被灭菌物体内部的）灭菌温度测量的不是被灭菌物体内部的温度温度（2）现行的菌检方法难以检出极微量微生物）现行的菌检方法难以检出极微量微生物因此需对现行的灭菌方法
19、进行可靠性验证，因此需对现行的灭菌方法进行可靠性验证，F与与F0可作为验证灭菌可靠性的参数。可作为验证灭菌可靠性的参数。掌握以下含义：掌握以下含义：D值值：微生物的耐热参数，指在一定温度下，：微生物的耐热参数，指在一定温度下，将微生物杀灭将微生物杀灭90%的所需的时间的所需的时间（五）灭菌参数（五）灭菌参数Z值值：Z值的意义是降低一个值的意义是降低一个lgD值（或称一个对数单值（或称一个对数单位）所需升高温度的度数，也就是灭菌时间位）所需升高温度的度数，也就是灭菌时间减到原来的减到原来的1/10所需升高的温度度数。所需升高的温度度数。F值表示在给定的值表示在给定的Z值下，一系列温度值下，一系列
20、温度T下所产下所产生的灭菌效果与参比温度生的灭菌效果与参比温度T0下所产生的灭菌下所产生的灭菌效果相同时，效果相同时，T0温度下所相当的灭菌时间温度下所相当的灭菌时间F0值值：热压灭菌时的可靠性参数。热压灭菌时的可靠性参数。表示表示121C下热压灭菌时下热压灭菌时杀死容器中全部微生物所需要的时间杀死容器中全部微生物所需要的时间F0值的影响因素：值的影响因素：容器大小、形状、热穿透系数容器大小、形状、热穿透系数灭菌产品溶液黏度、容器填充量灭菌产品溶液黏度、容器填充量药品的染菌程度药品的染菌程度容器在灭菌器内的数量与排布容器在灭菌器内的数量与排布（五）灭菌参数（五）灭菌参数注射剂系指药物制成的供注
21、入体内注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌制剂。的灭菌制剂。第二节第二节 注射剂注射剂1.1.按分散系统分类按分散系统分类 1 1）溶液型注射剂）溶液型注射剂 水溶液（氯化钠注水溶液（氯化钠注射液、葡萄糖注射液）与非水溶液（油溶射液、葡萄糖注射液）与非水溶液（油溶液注射剂）液注射剂）2 2）混悬型注射剂）混悬型注射剂 （醋酸可的松注射（醋酸可的松注射液）。一般仅供肌肉注射。液）。一般仅供肌肉注射。3 3）乳剂型注射剂）乳剂型注射剂 （胶丁钙注射液和（胶丁钙注射液和静脉注射脂肪乳剂）静脉注射脂肪乳剂）4 4）注射用无菌粉末）注射用无菌粉末 简称粉针（青霉简称粉针（青霉素和糜蛋白酶等的粉针剂）素和
22、糜蛋白酶等的粉针剂）（一）注射剂的分类（一）注射剂的分类2.2.按体积大小和容器分类按体积大小和容器分类 1 1）普通注射剂（安瓿剂）普通注射剂（安瓿剂）2）输液（大容量注射剂）输液（大容量注射剂）（一）注射剂的分类（一）注射剂的分类1、药效迅速、剂量准确、作用可靠（可避免、药效迅速、剂量准确、作用可靠（可避免首过作用）首过作用）2、适用于不宜口服的药物、适用于不宜口服的药物3、适用于不能口服药物的病人、适用于不能口服药物的病人4、可发挥局部定位的作用、可发挥局部定位的作用5、定向作用（如脂质体和静脉乳剂）、定向作用（如脂质体和静脉乳剂）6、缺点：使用不便，注射疼痛，安全性低于、缺点：使用不便
23、，注射疼痛，安全性低于口服制剂，稳定性问题，制造过程复杂。口服制剂，稳定性问题，制造过程复杂。（二）注射剂的特点（二）注射剂的特点（三）给药途径（三）给药途径1 1静脉注射静脉注射：水溶液，剂量：水溶液，剂量5-50ml5-50ml，静脉推注，静脉推注(iv bolus);(iv bolus);剂量数百剂量数百mlml到数千到数千mlml，静脉滴注，静脉滴注(iv infusion)(iv infusion)；凡能导致红细胞溶解（溶血；凡能导致红细胞溶解（溶血作用）或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给作用）或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药。药。2 2肌肉注射肌肉注射：剂量：剂量5ml5ml以
24、下，以水溶液为主，以下，以水溶液为主，也可以是油溶液、混悬液或者乳剂。肌肉注射也可以是油溶液、混悬液或者乳剂。肌肉注射后药物有一个吸收入血的过程。后药物有一个吸收入血的过程。3 3皮下注射皮下注射：剂量：剂量1-2ml1-2ml，水溶液，注射于真，水溶液，注射于真皮和肌肉之间。皮和肌肉之间。（三）给药途径（三）给药途径4.4.皮内注射皮内注射：剂量：剂量0.2ml0.2ml以下，注射到表皮和真皮以下，注射到表皮和真皮之间。主要用于过敏性试验或疾病诊断。之间。主要用于过敏性试验或疾病诊断。5 5脊椎腔注射脊椎腔注射：剂量：剂量10ml10ml以下，注射于脊椎蛛以下，注射于脊椎蛛网膜下腔内。由于脑
25、脊液的量少且循环较慢，网膜下腔内。由于脑脊液的量少且循环较慢，神经组织较敏感，故脊椎腔注射产品质量应严神经组织较敏感，故脊椎腔注射产品质量应严格控制，其格控制，其pHpH与渗透压应与脊椎液相等。与渗透压应与脊椎液相等。6.6.其他其他：动脉注射，关节内注射，心内注射，瘤：动脉注射，关节内注射，心内注射，瘤内注射和穴位注射等。内注射和穴位注射等。（四）质量要求（四）质量要求1.1.无菌无菌：不含有任何活的微生物。：不含有任何活的微生物。2.2.无热原无热原：用量大的注射剂、供静脉注射及脊椎：用量大的注射剂、供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格腔注射的药物制剂，均需进行热原检查
26、，合格后方能使用。后方能使用。3.3.安全性安全性：注射剂不应对组织有刺激性或毒性反：注射剂不应对组织有刺激性或毒性反应。必须经过严格的动物实验，证实使用的安应。必须经过严格的动物实验，证实使用的安全性。全性。4.4.澄明度澄明度：注射剂在规定的条件下检查，不得有：注射剂在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。肉眼可见的混浊或异物。（四）质量要求（四）质量要求5.5.渗透压渗透压：与血液相等或接近。其中脊椎腔注射：与血液相等或接近。其中脊椎腔注射液必须等渗；输液剂由于量大最好等渗或稍高液必须等渗；输液剂由于量大最好等渗或稍高渗；其它注射剂由于机体的耐受性和血液的稀渗；其它注射剂由于机体
27、的耐受性和血液的稀释作用，渗透压的要求可以适放宽。释作用，渗透压的要求可以适放宽。6.pH6.pH值值：注射剂的：注射剂的pHpH应尽量与血液相等或接近应尽量与血液相等或接近 (血液的血液的pHpH为为7.47.4)。考虑到不同药物在不同环境。考虑到不同药物在不同环境中溶解度和稳定性的不同，而且机体具有一定中溶解度和稳定性的不同，而且机体具有一定的缓冲能力，故的缓冲能力，故注射剂的注射剂的pHpH可控制在可控制在4-94-9的范的范围围内。内。（四）质量要求（四）质量要求7.7.稳定性稳定性：要求注射剂必须具有必要的物理稳定性、：要求注射剂必须具有必要的物理稳定性、化学稳定性和生物学稳定性，确
28、保产品在有效期内化学稳定性和生物学稳定性，确保产品在有效期内稳定和安全。稳定和安全。8.8.其它其它：有些注射液（如复方氨基酸注射液），可能：有些注射液（如复方氨基酸注射液），可能含有含有降压物质降压物质，要按规定进行检查，其降压物质必，要按规定进行检查，其降压物质必须符合规定。有些注射剂也可能含有须符合规定。有些注射剂也可能含有升压物质升压物质，也，也要检查合格。在新药开发时有时还要进行要检查合格。在新药开发时有时还要进行溶血试验溶血试验、血管刺激性试验血管刺激性试验等。等。二、注射剂的溶剂与附加二、注射剂的溶剂与附加剂剂（一）注射用水（一）注射用水（二）注射用油（二）注射用油 （三）其他注
29、射用溶剂（三）其他注射用溶剂（四）注射剂的附加剂（四）注射剂的附加剂 （一）注射用水（一）注射用水1.1.注射用水的质量要求注射用水的质量要求（1 1）概念）概念 1 1）纯化水。）纯化水。2 2）注射用水）注射用水3 3）灭菌注射用水）灭菌注射用水4 4）制药用水）制药用水（一）注射用水（一）注射用水（2 2）注射用水的质量要求）注射用水的质量要求检查项目包括：检查项目包括：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等；化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等；注射用水还必须通过注射用水还必须通过热原检查热原检查，每，每mlml
30、中内毒素中内毒素含量不得超过含量不得超过0.5EU0.5EU。pHpH要求在要求在5.0-7.05.0-7.0范围内，氨含量不得超过范围内，氨含量不得超过0.000020.00002。2.2.热原热原（1 1）热原的定义、产生、机理）热原的定义、产生、机理：定义：定义：热原热原(pyrogens(pyrogens)是微生物代谢产生是微生物代谢产生的内毒素。革兰氏阴性杆菌产生的热原的内毒素。革兰氏阴性杆菌产生的热原致热能力最强。真菌和病毒也能产生热致热能力最强。真菌和病毒也能产生热原。原。热原反应机理热原反应机理2.2.热原热原（2 2）热原的组成）热原的组成 内毒素热原脂多糖。内毒素热原脂多糖
31、。热原的相对分子量在热原的相对分子量在101010105 5左右。左右。2.2.热原热原（3 3）热原的性质）热原的性质1 1）耐热性）耐热性2 2）滤过性）滤过性3 3）易吸附性）易吸附性4 4）可溶性）可溶性5 5）不挥发性）不挥发性6 6）可破坏性）可破坏性2.2.热原热原（4 4）热原污染的途径）热原污染的途径1 1）制备蒸馏水时）制备蒸馏水时2 2）注射用水贮藏时间过长）注射用水贮藏时间过长3 3）保存）保存4 4）营养性药物）营养性药物5 5）原料带入）原料带入6 6）各种生产用具）各种生产用具7 7）在生产制备过程中污染）在生产制备过程中污染8 8）输液器具污染）输液器具污染2.
32、2.热原热原（5 5）除去热原的方法）除去热原的方法1 1）高温处理）高温处理2 2）活性炭吸附）活性炭吸附3 3）用带有隔沫装置的蒸馏水器可确保制备蒸馏用带有隔沫装置的蒸馏水器可确保制备蒸馏水时不带入热原；水时不带入热原；4 4）反渗透法可以除去微生物或分子量大于反渗透法可以除去微生物或分子量大于300300的有机物质，包括内毒素的有机物质，包括内毒素。5 5）超滤超滤6 6）离子交换法和凝胶滤过法离子交换法和凝胶滤过法3.3.热原检查法热原检查法1 1）家兔法家兔法2 2）细菌内毒素检查法（鲎试剂法）细菌内毒素检查法（鲎试剂法）鲎试剂法的基本原理是鲎的变形细胞溶解鲎试剂法的基本原理是鲎的变
33、形细胞溶解物可与内毒素发生凝集反应。物可与内毒素发生凝集反应。不能代替家免法。不能代替家免法。4.4.原水的处理原水的处理 目的：除去水中大部分离子和可能存在目的：除去水中大部分离子和可能存在的固体杂质等，减轻在制备注射用水时的固体杂质等，减轻在制备注射用水时对相应设备的损害。对相应设备的损害。主要方法：过滤、离子交换法、电渗析主要方法：过滤、离子交换法、电渗析法与反渗透法等。法与反渗透法等。（1 1）过滤法）过滤法可采用各种滤器的组合，如石英砂滤器、可采用各种滤器的组合，如石英砂滤器、活性碳滤器与各种细滤过器的组合。活性碳滤器与各种细滤过器的组合。4.4.原水的处理原水的处理（2 2）离子交
34、换法离子交换法 阳离子交换树脂：阳离子交换树脂：#732苯乙烯强酸性阳苯乙烯强酸性阳离子交换树脂，其极性基团是磺酸基，离子交换树脂，其极性基团是磺酸基，分为氢型和钠型，可用分为氢型和钠型，可用RS03-H+和和RSO3-Na+表示。表示。阴离子交换树脂：阴离子交换树脂：#717苯乙烯强碱性阴苯乙烯强碱性阴离子交换树脂，其极性基为季铵基团，离子交换树脂，其极性基为季铵基团，分为氯型和分为氯型和OH型，可用型，可用R-N+(CH3)3Cl-或或R-N+(CH3)3OH-表示。表示。特点：特点：设备简单，节约能源与冷却水，成本设备简单，节约能源与冷却水，成本低；可除去绝大部分阴、阳离子，对于热原低；
35、可除去绝大部分阴、阳离子，对于热原和细菌也有一定的清除作用；树脂需要经常和细菌也有一定的清除作用；树脂需要经常再生处理，处理过程要使用较多的酸碱。再生处理，处理过程要使用较多的酸碱。应用范围：供蒸馏法制备注射用水与洗瓶使应用范围：供蒸馏法制备注射用水与洗瓶使用。用。质量控制：电导仪测定比电阻。比电阻越大质量控制：电导仪测定比电阻。比电阻越大表示水中所含的离子越少，一般要求比电阻表示水中所含的离子越少，一般要求比电阻在在100万万cm以上。以上。4.4.原水的处理原水的处理（3 3）电渗析法）电渗析法 电渗析法的纯化过程较离子交换法经济，电渗析法的纯化过程较离子交换法经济，节约酸碱，也可用于离子
36、浓度较高的原节约酸碱，也可用于离子浓度较高的原水。但本法制得的水比电阻较低，一般水。但本法制得的水比电阻较低，一般在在5 5万万-10-10万万cmcm。电渗析法广泛用于。电渗析法广泛用于原水预处理，可除去大部分离子，处理原水预处理，可除去大部分离子，处理后的水再进行离子交换，可减轻离子交后的水再进行离子交换，可减轻离子交换树脂的负担。换树脂的负担。（4）反渗透法）反渗透法 渗透渗透(osmosis)：反渗透反渗透(reverse osmosis)：通过施加通过施加个个大于盐溶液渗透压的压力，使纯水透过半透膜大于盐溶液渗透压的压力，使纯水透过半透膜与盐溶液分离。与盐溶液分离。一级反渗透装置一般
37、可除去一级反渗透装置一般可除去90%-95%的一价的一价离子，或离子，或98%-99%的二价离子，但除去氯离子的二价离子，但除去氯离子的能力有限，达不到药典的要求，二级反渗透的能力有限，达不到药典的要求，二级反渗透装置可以较彻底地除去氯离子；装置可以较彻底地除去氯离子；5.5.注射用水注射用水的的制备制备1.1.蒸馏法制备注射用水蒸馏法制备注射用水TZ-100 塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器结构图塔式蒸馏水器结构图LD系列列管式多效蒸馏水机系列列管式多效蒸馏水机多效蒸馏水器示意图多效蒸馏水器示意图2.2.反渗透法制备注射用水反渗透法制备注射用水反渗透法设备简单，节省能源和冷却用水。反渗透
38、法设备简单，节省能源和冷却用水。一级反渗透装置，达不到药典的要求，二级反一级反渗透装置，达不到药典的要求，二级反渗透装置可以较彻底地除去氯离子；反渗透法也渗透装置可以较彻底地除去氯离子；反渗透法也有机械的过筛作用，对有机物质的排除与其分子有机械的过筛作用，对有机物质的排除与其分子量的大小有关，分子量大于量的大小有关，分子量大于300300的有机物可基本的有机物可基本除尽，故可除去微生物、病毒和热原。除尽，故可除去微生物、病毒和热原。5.注射用水的制备注射用水的制备自自来来水水细细滤滤过过器器电电渗渗析析或或反反渗渗透透装装置置阳阳离离子子树树脂脂床床脱脱气气塔塔阴阴离离子子树树脂脂床床混混合合
39、树树脂脂床床多多效效或或气气压压式式蒸蒸馏馏水水机机3.3.综合法制备注射用水综合法制备注射用水贮贮水水器器80 C注注射射用用水水5.注射用水的制备注射用水的制备植物油，包括麻油、大豆油、花生油、植物油，包括麻油、大豆油、花生油、蓖蓖麻油和茶油麻油和茶油等，是由各种脂肪酸的甘油酯所组成的混合物。等，是由各种脂肪酸的甘油酯所组成的混合物。碘值碘值酸值酸值皂化值皂化值油脂的酸败油脂的酸败（二）注射用油（二）注射用油1 1乙醇乙醇2 2甘油甘油3 3丙二醇丙二醇4 4聚乙二醇聚乙二醇5.5.苯甲酸苄酯苯甲酸苄酯6 6油酸乙酯油酸乙酯7 7二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺(三）其他注射用溶剂三）其他注射用溶
40、剂定义定义：注射剂中除主药和溶剂外所添加的其注射剂中除主药和溶剂外所添加的其它所有物质统称为注射剂的附加剂。它所有物质统称为注射剂的附加剂。添加附加剂的添加附加剂的目的目的：1 1）增加药物的溶解度；）增加药物的溶解度；2 2）提高注射剂的化学与物理的稳定性；）提高注射剂的化学与物理的稳定性；3 3）抑制注射剂中微生物的生长；）抑制注射剂中微生物的生长；4 4）减轻注射时的疼痛；）减轻注射时的疼痛；（四）注射剂的附加剂（四）注射剂的附加剂1 1 增溶剂、润湿剂或乳化剂增溶剂、润湿剂或乳化剂 聚山梨酯聚山梨酯8080、4040、2020，聚维酮，卵磷脂、，聚维酮，卵磷脂、普郎尼克普郎尼克F-68
41、F-68（泊洛沙姆（泊洛沙姆188188）和聚氧乙烯蓖）和聚氧乙烯蓖麻油等。麻油等。卵磷脂主要作为乳化剂用于静脉注射用脂肪卵磷脂主要作为乳化剂用于静脉注射用脂肪乳剂中；聚氧乙烯蓖麻油作为增溶剂可用于难乳剂中；聚氧乙烯蓖麻油作为增溶剂可用于难溶性药物，但毒副反应较大。溶性药物，但毒副反应较大。（四）注射剂的附加剂（四）注射剂的附加剂2 2缓冲剂缓冲剂 包括醋酸包括醋酸-醋酸钠，磷酸氢二钠醋酸钠，磷酸氢二钠-磷酸二氢钠磷酸二氢钠，枸橼酸，枸橼酸-枸橼酸钠，酒石酸枸橼酸钠，酒石酸-酒石酸钠，碳酸酒石酸钠，碳酸氢钠氢钠-碳酸钠等缓冲对，还可用盐酸、氢氧化碳酸钠等缓冲对，还可用盐酸、氢氧化钠等调节钠等调
42、节pHpH值。值。（四）注射剂的附加剂（四）注射剂的附加剂3.3.助悬剂助悬剂 包括明胶、果胶、甲基纤维素和羧甲基纤维包括明胶、果胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠等，在混悬型注射剂中是不可缺少的，其素钠等，在混悬型注射剂中是不可缺少的，其中比较常用的是中比较常用的是0.5%0.5%的羧甲基纤维素钠。的羧甲基纤维素钠。4.4.抗氧剂与螯合剂抗氧剂与螯合剂 抗氧剂主要有亚硫酸钠，亚硫酸氢钠（近中抗氧剂主要有亚硫酸钠，亚硫酸氢钠（近中性时用），焦亚硫酸钠（偏酸性时用）和硫代性时用），焦亚硫酸钠（偏酸性时用）和硫代硫酸钠（偏碱性时用）等，螯合剂主要是硫酸钠（偏碱性时用）等，螯合剂主要是EDTAEDTA的
43、钠盐。的钠盐。（四）注射剂的附加剂（四）注射剂的附加剂5.5.抑菌剂抑菌剂 苯甲醇、羟苯丁酯或甲酯、苯酚、三氯叔丁醇和苯甲醇、羟苯丁酯或甲酯、苯酚、三氯叔丁醇和硫柳汞等硫柳汞等6.6.局部止痛剂局部止痛剂 盐酸普鲁卡因和利多卡因。用于进行肌肉或皮下盐酸普鲁卡因和利多卡因。用于进行肌肉或皮下注射时易产生疼痛的制剂，可提高用药的顺应性。注射时易产生疼痛的制剂，可提高用药的顺应性。（四）注射剂的附加剂（四）注射剂的附加剂7.7.等渗调节剂等渗调节剂 氯化钠和葡萄糖。氯化钠和葡萄糖。8.8.填充剂与保护剂填充剂与保护剂 乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、甘氨酸和人乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、甘氨酸和人血清白
44、蛋白（血清白蛋白（HSAHSA）等。）等。（四）注射剂的附加剂（四）注射剂的附加剂注射剂生产过程包括注射剂生产过程包括:1.容器的预处理、洗涤、干燥、灭菌和容器的预处理、洗涤、干燥、灭菌和冷却冷却2.原辅料及注射用水的准备原辅料及注射用水的准备3.注射剂的配制、过滤、灌封、灭菌、注射剂的配制、过滤、灌封、灭菌、4.质量检查、印字或贴签、包装质量检查、印字或贴签、包装三、注射剂的制备三、注射剂的制备（一）注射剂的容器及处理方法（一）注射剂的容器及处理方法1、注射剂容器的种类：注射剂容器的种类：安瓿安瓿青霉素小瓶青霉素小瓶输液瓶输液瓶软包装软包装2.注射剂容器的质量要求：注射剂容器的质量要求：无色
45、容器应透明，以便于观察注射剂的澄明无色容器应透明，以便于观察注射剂的澄明度、杂质和颜色变化等；度、杂质和颜色变化等；容器的玻璃的膨胀系数较低、耐热性优良；容器的玻璃的膨胀系数较低、耐热性优良；容器的玻璃要有足够的物理强度，容器的玻璃要有足够的物理强度，容器玻璃的化学稳定性要好。容器玻璃的化学稳定性要好。对安瓿而言，玻璃的熔点应较低，易于熔封；对安瓿而言，玻璃的熔点应较低，易于熔封；容器的玻璃不得有气泡、麻点及砂粒等质量容器的玻璃不得有气泡、麻点及砂粒等质量问题。问题。注射剂容器的质量检查注射剂容器的质量检查1.1.物理检查：容器的外观、尺寸、应力、清洁物理检查：容器的外观、尺寸、应力、清洁度和
46、热稳定性等。度和热稳定性等。2.2.化学检查包括容器的耐酸性、耐碱性等。化学检查包括容器的耐酸性、耐碱性等。3.3.当安瓿材料发生变更时，虽然理化性质检查当安瓿材料发生变更时，虽然理化性质检查合格，最好再进行模拟试验，如将药液装入合格，最好再进行模拟试验，如将药液装入安瓿，按正常程序进行封口，加热灭菌，甚安瓿，按正常程序进行封口，加热灭菌，甚至高温加速等，以观察是否出现任何质量问至高温加速等，以观察是否出现任何质量问题。题。切割：切割：圆口：圆口：大生产时可采用安瓿自动割圆机。大生产时可采用安瓿自动割圆机。易折安瓿，勿需再切割与圆口，用时可直接易折安瓿，勿需再切割与圆口，用时可直接放到洗灌封联
47、动机上。放到洗灌封联动机上。密封安瓿，可在净化空气下用火焰开口，直密封安瓿，可在净化空气下用火焰开口，直接灌封。接灌封。3、注射剂容器（安瓿）的预处理、注射剂容器（安瓿）的预处理：4、注射剂容器的洗涤、注射剂容器的洗涤热处理热处理甩水洗涤法甩水洗涤法加压喷射气水洗涤法加压喷射气水洗涤法超声波洗涤法超声波洗涤法 洁净空气吹洗法洁净空气吹洗法 烘箱：一般用烘箱：一般用120140干燥干燥电热红外线隧道式烘箱：一般电热红外线隧道式烘箱：一般350经经5分钟，分钟，能达到安瓿灭菌的目的。能达到安瓿灭菌的目的。对用于盛装无菌操作的药液或低温灭菌制品的对用于盛装无菌操作的药液或低温灭菌制品的安瓿须用安瓿须
48、用180干热灭菌干热灭菌1.5h或隧道内或隧道内350 5分钟。分钟。5、注射剂容器的干燥和灭菌、注射剂容器的干燥和灭菌（二）注射液的配制（二）注射液的配制1 1原辅料的质量要求与投料计算原辅料的质量要求与投料计算 符合规定的质量标准。符合规定的质量标准。注射用规格。注射用规格。活性炭要使用针剂用炭。活性炭要使用针剂用炭。在配制注射剂前，按处方规定计算原辅料的在配制注射剂前，按处方规定计算原辅料的用量，用量，在称量时应两人核对。在称量时应两人核对。2、配制用具的选择与处理、配制用具的选择与处理 夹层的不锈钢配液缸、玻璃、搪瓷、耐酸耐夹层的不锈钢配液缸、玻璃、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷及无毒聚氯乙烯、聚
49、乙烯塑料等碱陶瓷及无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等3、注射剂的配制方法、注射剂的配制方法 稀配法稀配法 浓配法浓配法（二）注射液的配制（二）注射液的配制（3）注意事项）注意事项 配制应在洁净的环境下进行，一般不要求无菌配制应在洁净的环境下进行，一般不要求无菌 配制毒剧药品注射液时，严格称量与核对，并谨防配制毒剧药品注射液时，严格称量与核对，并谨防交叉污染。交叉污染。对不稳定的药物更应注意调配顺序，有时要控制温对不稳定的药物更应注意调配顺序，有时要控制温度与避光。度与避光。对于难滤清的药液，可加入对于难滤清的药液，可加入0.1%-0.3%的活性炭助的活性炭助滤。滤。配制油性注射液时，一般要先将注射用油
50、在配制油性注射液时，一般要先将注射用油在150-160灭菌灭菌1-2小时，冷却后再进行配制。小时，冷却后再进行配制。（三）（三）注射剂的滤过注射剂的滤过（1）滤过机理）滤过机理介质滤过介质滤过表面（筛析）截留作用：微孔滤膜、超滤表面（筛析）截留作用：微孔滤膜、超滤膜、反渗透膜膜、反渗透膜深层截留作用：砂滤棒、垂熔玻璃滤器等深层截留作用：砂滤棒、垂熔玻璃滤器等滤饼滤过滤饼滤过（2）滤过的影响因素）滤过的影响因素遵循遵循Poiseuile公式公式滤速与操作压力成正比滤速与操作压力成正比 滤速与滤液的黏度成反比滤速与滤液的黏度成反比 滤速与毛细管半径的滤速与毛细管半径的4次方成正比次方成正比 滤速与
