1、在药品生产中如何实施在药品生产中如何实施GMP管理管理和应对国际检查和应对国际检查胡廷熹胡廷熹 教授教授中国药科大学中国药科大学/澳门大学澳门大学 GMP简介简介1 GMP的基本内容的基本内容2 重要性重要性3 国内外推广实施情况国内外推广实施情况 符合符合GMP标准的企业组织形标准的企业组织形式设计和人员素质要求式设计和人员素质要求1 组织中运作特点（应有质量、生产、工组织中运作特点（应有质量、生产、工程设备、物料控制、行政管理、研发、程设备、物料控制、行政管理、研发、销售和财务等八条线）销售和财务等八条线）2 人员的学历要求人员的学历要求3 人员的经历要求人员的经历要求4 如何组织如何组织
2、GMP培训培训 硬件管理硬件管理1 厂房设施方面厂房设施方面2 设备方面设备方面3 物料如何控制物料如何控制 软件管理软件管理1 建立一个良好的质量部（组织网络和人建立一个良好的质量部（组织网络和人才）才）2 生产管理中如何防止污染和混药生产管理中如何防止污染和混药3 销售人员应具备的品质销售人员应具备的品质4 运行验证管理的方法运行验证管理的方法应对国际应对国际GMP检查检查 1 国际主要药品管理机构的介绍 美国FDA、欧洲EDQM、澳大利亚TGA应对国际应对国际GMP检查检查2 国际GMP与我国GMP的比较序号 内容国际GMP 中国GMP 1质量管理体系 建立全员参与的、有效的质量管理体系
3、，与ISO9000一致。（2.11）有要求，不一致。2质量管理部门职责 更权威，更具体，与质量有关的文件均要由质量管理部门审核批准。（2.12/3.12）直属企业负责人领导，但职权不细，且在企业的权威实质上较差。3原料药生产 Q7a专门为API生产而制订的GMP，并对API作了定义和分类（1.2/1.3）没有单独的规范，仅在“附录四”中体现。4产品质量审核 要求定期自检(Internal Audits/Self Inspection)和对产品质量进行审核（Product Quality Preview）。(2.4/2.5)只规定自检（Self Inspection)，审核为自检的更高级活动。应
4、对国际应对国际GMP检查检查2 国际GMP与我国GMP的比较序号 内容国际GMP 中国GMP 5计算机控制系统验证 有要求（5.4）目前暂无硬性规定。这方面国内企业普遍较差。6起始物料应明确规定该API的起始物料及引入步骤（1.3），即工艺验证的起点。无规定。7适用范围适用于引入定义了的“原料药的起始物料”以后的步骤，范围明确。药品制剂生产的全过程，原料药生产中影响成品质量的关键工序。定义不够清晰明确。应对国际应对国际GMP检查检查3 国际GMP检查中应注意的一些问题3.1 应配备一名合格的翻译人员或检查协调人（IC，Inspection Coordinator）3.2 申报文件与现场一致性
5、3.3 仪器校验3.4 签名3.5 记录3.6 检查时可以做的事情 3.7 检查中不可以做的事情 3.8 检查时检查员可以看的内容 3.9 检查时检查员不可以看（企业可以拒绝）的内容 VI 中国中国药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范修订版内容变化介绍修订版内容变化介绍摘要摘要一一GMP修订后的一般原则变化修订后的一般原则变化二二药品洁净级别划分及无菌作业要求方药品洁净级别划分及无菌作业要求方面的变化面的变化一、一、GMPGMP修订后的一般原则变化修订后的一般原则变化1 1将符合注册要求定为遵循将符合注册要求定为遵循GMPGMP规范的根本目的规范的根本目的 第二条 本规范是药品生产企业对药
6、品质量和生产进行控制和管理的基本要求，目的是确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。第七条 药品生产企业应建立质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行发放的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品注册批准的要求和质量标准，不让患者承受安全、疗效和质量的风险。1 1将符合注册要求定为遵循将符合注册要求定为遵循GMPGMP规范的根本目的规范的根本目的 注册批准要求包括：工艺、处方、关键控制参数、钟控及成品检验标准、原辅料包材、成品储存于运输条件
7、等2 2强化质量管理体系强化质量管理体系,首次提出首次提出质量保证的概念质量保证的概念 参照WHO及欧盟GMP，提出质量管理体系的要求明确质量管理、质量保证、GMP、质量控制；明确质量管理范围：将符合注册要求作为本规范执行的宗旨，而不是仅仅是产品质量标准；要求企业的质量工作围绕质量目标进行；界定质量保障应包含GMP及本规范以外的其因素；2 2强化质量管理体系强化质量管理体系,首次提出首次提出质量保证的概念质量保证的概念 彼此关系：质量管理质量保证GMP质量控制3.3.动态的动态的GMPGMP要求要求 洁净厂房的级别将与WHO的GMP一致，由98版的只是静态监测变为动静结合；强调变更控制、偏差管
8、理、年度产品回顾、批放行管理、验证状态维持、预防维修等 SFDA的飞行检查要求厂家时刻满足GMP要求4 4强化质量部的质量否决权，强化质量部的质量否决权，强调关键强调关键岗位上人员职责岗位上人员职责，增加产品放行责任人，增加产品放行责任人 质量否决权主要体现在：审核并放行原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品；批准和监督物料的供应商；批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；审核和批准所有与质量有关的变更；确保所有重大偏差已经过调查并得到及时处理；4 4强化质量部的质量否决权，强化质量部的质量否决权，强调关键强调关键岗位上人员职责岗位上人员职责，增加产品放行责任人，增加产品放行
9、责任人 关键岗位人员包括关键人员包括：企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和药品放行责任人；产品放行责任人相当于欧盟GMP中的QP（Qualified Person)和日本GMP中的（Licensed Pharmacist）5.5.增加了委托生产与委托检验的增加了委托生产与委托检验的管理要求管理要求 基本要求：为避免因误解而影响产品或工作质量，委托生产或检验必须正确界定、经双方同意并严格控制。委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方的职责。合同必须明确说明药品放行责任人在批准放行销售每一批产品时，如何履行其全部职责。应有书面合同，阐明委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。委托生产
10、与委托检验的所有活动，包括在技术或其它方面拟采取的任何变更，均应符合有关药品注册批准的要求5.5.增加了委托生产与委托检验的增加了委托生产与委托检验的管理要求管理要求。对委托方、受托方及合同的内容都有明确的要求；中国的现状与日本药事法规修订前的现状类似，一但新药证书持有者与生产厂相剥离，委托加工才能真正变成一产业6.6.强调供应商的审计与批准，强调供应商的审计与批准，强调强调原辅料应从有资质的生产商中购买原辅料应从有资质的生产商中购买 供应商选择：a)必须按规定的质量标准从经质量管理部门批准 的供应商处采购；b)应尽可能直接向生产商购买（112条）供应商变更：物料供应商应相对固定，改变物料供应
11、商应按书面规程对新的供应商进行现场审计和质量评估，必要时，还应对药品进行稳定性考察，并经过药品监督管理部门的批准。改变原料的生产商还应符合相关法规的规定。（112条）7.7.验证部分已明确要求验证状态的维持、验证部分已明确要求验证状态的维持、要注重影响产品的关键因素、应采取经要注重影响产品的关键因素、应采取经过验证的生产工艺过验证的生产工艺 验证状维持的要求体现在：要求关键工艺进行定期再验证；生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合质量要求的产品；关键因素变更时要考虑再验证；应书面承诺验证状态维持；再验证计划要考虑产品年度回顾；7.7.验证部分已明确要求验证状态的维验证部分已
12、明确要求验证状态的维持、要注重影响产品的关键因素、应持、要注重影响产品的关键因素、应采取经过验证的生产工艺采取经过验证的生产工艺 根据影响产品的关键因素，提出增加的验证要求：厂房及公用设施和定制设备的设计确认（DQ）；清洁验证；计算机及自控系统的验证；8 8推荐了一些适当的技术手段，管理推荐了一些适当的技术手段，管理措施以防止交叉污染。措施以防止交叉污染。第二百一十四条强调：采用密闭系统生产；干燥设备的进风口应有空气过滤器，出风口应有防止空气倒流装置；生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具；使用筛网时，应有防止因筛网断裂而造成污染的措施；液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应在规定时间
13、内完成；采用经过验证并已知效果的清洁和去污染规程进行设备清洁；9.9.对对GMPGMP的具体实施提出了很多细节方的具体实施提出了很多细节方面的要求面的要求,使其更有可操作性使其更有可操作性 人员职责；培训；GMP文件（如工艺规程等）；实验室管理；取样留样；供应商的评估审计等等二、药品洁净级别划分及无菌作业要二、药品洁净级别划分及无菌作业要求方面的变化求方面的变化9898版版GMPGMP与修订版草稿比较与修订版草稿比较静态动态等级 尘粒最大允许数/m30.5 um5 um0.5um5umA3500135001B350013500002000C3500002000350000020000D3500
14、00020000不作规定不作规定Cleanliness classification and limit in China GMPCleanliness ClassAt restAt restAt restParticle size/m3Air BornSettle Plate0.5m5mCFU/m3CFU/PlateClass 1003,500051Class 10,000350,0002,0001003Class 100,0003,500,0002 0,00050010Class 300,00010,500,0006 0,000-15微生物建议限度等级空气样品CFU/m3 沉降碟（90mm
15、)CFU/4hrs接触碟（55mm)CFU/碟5指手套（CFU/手套）A3333B10555C1005025-D20010050-98版修订版空气部分修订版微生物部分主要差距主要差距 洁净级别的划分 98GMP有30万级 动态检测 98GMP只有静态检测 微生物合格指标 修订版的微生物检测都是动态指标，有些要求比 98版的动态要求还要严相应的剂型要求相应的剂型要求l 9898版非无菌制剂要求：版非无菌制剂要求：非无菌药品是指法定药品标准中未列无菌检查项目的制剂。(1)100,000级：非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；深部 组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序;除直肠用药外的腔道用药的暴露工序
16、。(2)300,000级：最终灭菌口服液体药品的暴露工序；口服固体药品的暴露工序；表皮外用药品暴露工序；直肠用药的暴露工序。(3)直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与 其药品生产环境相同修订版非无菌制剂要求:l 修订版修订版GMPGMP对非无菌制剂的要求：对非无菌制剂的要求：口服液体、固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品暴露工序及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，可参照“无菌药品”附录中D级洁净区的静态要求设置。无菌作业要求方面的差距对比无菌作业要求方面的差距对比98 版GMP修订版GMP眼剂为非无菌制剂眼剂为无菌制剂只是对不同无菌作业的洁净级别进行了一般
17、性的规定对各种无菌作业从人员、设备、工艺、物料及检验角度提出了具体要求VII 国际审计、注册和认证中国际审计、注册和认证中质量体系（质量体系（QA和和QC），设施），设施设备和生产、物料和包装系统设备和生产、物料和包装系统中常用的中常用的SOPQuality System质量系统（质量系统（QA和和QC）1Document Management Procedure(including:Preparation of standard operating procedure;Document preparation and control;Preparation of site master fi
18、le)文件管理规程（内含：文件管理规程（内含：标准操作规程（标准操作规程（SOP）的制定；）的制定；各项文件的制定和控制；各项文件的制定和控制；现场主文件的制定）现场主文件的制定）2Good recording practice(including:batch record preparation,distribution and control)良好的记录实践（包括：批记录的制定、分发和控制，见良好的记录实践（包括：批记录的制定、分发和控制，见22）3Personal training procedure(with record)人员培训规程（附记录）人员培训规程（附记录）4Change c
19、ontrol procedure变化的控制规程变化的控制规程5Deviation handling procedure偏差处理规程偏差处理规程6Quality management system(organization structure and function)质量管理系统（组织结构和职能）质量管理系统（组织结构和职能）7Raw material and intermediate release procedure原料，中间体放行规程原料，中间体放行规程8Final product release procedure产品放行规程产品放行规程9Quality risk management
20、 procedure质量风险管理规程质量风险管理规程10Self inspection and internal audit program自检和内部审计提纲自检和内部审计提纲11Validation management procedure(including:process validation)验证管理规程（包括工艺验证）验证管理规程（包括工艺验证）12Unqualified product management procedure不合格品处理规程不合格品处理规程13Product recall management procedure产品回收管理规程产品回收管理规程14Product
21、return management procedure产品退货管理规程产品退货管理规程15Supplier review,approval and audit management procedure供应商审批和审计管理规程供应商审批和审计管理规程16Handling of market complaints市场投诉处理市场投诉处理17Annual product review年度产品评审年度产品评审18Responsibilities and job description工作人员职责工作人员职责19Personal health and hygiene个人卫生和健康个人卫生和健康20Qua
22、lification of external consultant and contractors外部顾问和合同合作者的确证外部顾问和合同合作者的确证21Instrumental calibration management and handling of errors in calibration system仪器校正管理和校正系统错误的管理仪器校正管理和校正系统错误的管理22Batch record preparation,distribution and control批记录的制定、分发和控制批记录的制定、分发和控制23Reprocessing and reworking返工和再加工返工
23、和再加工24Preparations of Specifications,Standard Testing procedure,General test Procedure,certificate of analysis规格、标准实验规程、一般实验规程和分析证书的规格、标准实验规程、一般实验规程和分析证书的制定制定25Handling of retention samples保留样品的处理保留样品的处理26Handling of standard标准的处理标准的处理27Handling of out of specification laboratory results实验室实验室结果不合规定
24、的处理结果不合规定的处理28Stability study and retest/expiry dating of finished goods稳定性研究和制成品的再试期和失效期稳定性研究和制成品的再试期和失效期29Sampling procedure for raw material,packing materials and finished goods原辅料、包装材料和成品的取样规程原辅料、包装材料和成品的取样规程30Laboratory equipment calibration and preventive maintenance实验室设备的矫正和预防维护实验室设备的矫正和预防维护3
25、1Analytical method validation分析方法的验证分析方法的验证32Validation and handing of computerized system计算机系统的计算机系统的验证和处理验证和处理33Handling of laboratory raw data检验室原始数据的处理检验室原始数据的处理34Handling of reagents and standard试剂和标准的处理试剂和标准的处理35Handling of sample for testing受试样品的处理受试样品的处理36Raw material specification 原辅料的规格原辅料
26、的规格Facility、equipment and production设施设备和生产设施设备和生产37 Identification of room/equipment洁净房间和设备的洁净房间和设备的确认确认37 Qualification procedure确认程序确认程序39 Execution of Qualification protocols确认方案的执行确认方案的执行40 Re-qualification of Equipment and handling of re-qualification failures设备的再确认和再确认失败的处设备的再确认和再确认失败的处理理41 E
27、quipment Preventative and breakdown maintenance设备的预防和维修设备的预防和维修42 Facility cleaning and sanitization practice 设施的清设施的清洗和消毒实践洗和消毒实践43 Usage of equipment and equipment cleaning/sanitization practice设备的使用、清洗和消毒实践设备的使用、清洗和消毒实践44 Batch numbering批号编写批号编写45 Line Clearance清场清场46 In-process check中间过程核查中间过程核查
28、47 Stability study and retest/expiry dating of finished goods稳定性研究和制成品的再试期和失效期稳定性研究和制成品的再试期和失效期48 Production environment control生产环境控制生产环境控制49 Test of water system水系统检测水系统检测50 Test of HVAC system空调系统检测空调系统检测Material control物料控制物料控制51Warehousing management procedure仓储管理程序仓储管理程序52Retesting of packaging and raw materials包装材料和包装材料和原辅料的再检测原辅料的再检测53Dispatch and distribution物料的出库和分发物料的出库和分发54Raw material specification 原辅料的规格原辅料的规格55Packaging material development包装材料的开发包装材料的开发56Printed packaging material control已打印包装材料的控已打印包装材料的控制制57Packaging operation包装操作规程包装操作规程
