1、第一节第一节 生物利用度生物利用度（bioavailability,BA）一、概念一、概念指制剂中药物被吸收进入体循环的速度和程度。指制剂中药物被吸收进入体循环的速度和程度。包括生物利用程度（包括生物利用程度（extent of bioavailability，EBA）与生物利用速度（）与生物利用速度（rate of bioavailability，RBA）。）。评价生物利用度的主要药动学参数是评价生物利用度的主要药动学参数是Cmax、tmax、AUC，通常，通常AUC反映药物的吸收程度，反映药物的吸收程度，Cmax和和tmax反映药物的吸收速度。反映药物的吸收速度。绝对生物利用度绝对生物利用
2、度 相对生物利用度相对生物利用度%100X/AUCX/AUCFivivtt%100X/AUCX/AUCFRRTT 绝对生物利用度绝对生物利用度是药物进入体循环的量是药物进入体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉注射制剂与给药剂量的比值，是以静脉注射制剂为参比标准，通常用于原料药及新剂型为参比标准，通常用于原料药及新剂型的研究。的研究。相对生物利用度相对生物利用度是以其他非静脉途径给是以其他非静脉途径给药的制剂为参比制剂获得的药物吸收进药的制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体循环的相对量，是剂型之间或剂型入体循环的相对量，是剂型之间或剂型不同制剂之间的比较研究，一般是以吸不同制剂之间的比较研究，一般
3、是以吸收最好的剂型或制剂为参比标准。收最好的剂型或制剂为参比标准。1968年澳大利亚生产的苯妥英钠胶囊，病人服年澳大利亚生产的苯妥英钠胶囊，病人服用疗效一直很好。后来，有人将处方中的辅料用疗效一直很好。后来，有人将处方中的辅料硫酸钙改为乳糖，其它未变，结果临床应用时硫酸钙改为乳糖，其它未变，结果临床应用时连续发生中毒事件。经研究发现，将处方中的连续发生中毒事件。经研究发现，将处方中的硫酸钙改为乳糖以后，其体外释放和体内吸收硫酸钙改为乳糖以后，其体外释放和体内吸收都大大提高，使血药浓度超过了最低中毒浓度，都大大提高，使血药浓度超过了最低中毒浓度，因此发生中毒事件。因此发生中毒事件。二、研究意义二
4、、研究意义指导药物制剂的研制和生产指导药物制剂的研制和生产指导临床合理用药指导临床合理用药寻找药物无效或中毒的原因寻找药物无效或中毒的原因提供评价药物处方设计合理性的依据提供评价药物处方设计合理性的依据研究意义：研究意义：三、生物利用度的研究方法三、生物利用度的研究方法生物利用度的研究可根据药物本身的药动学生物利用度的研究可根据药物本身的药动学特性和研究目的以及测定药物的分析方法，特性和研究目的以及测定药物的分析方法，选择准确性、灵敏度和精密度高的方法。选择准确性、灵敏度和精密度高的方法。常用的方法有：血药浓度法、尿药浓度法、常用的方法有：血药浓度法、尿药浓度法、药理效应法等。药理效应法等。生
5、物利用度的研究可采用直接或间接的方法生物利用度的研究可采用直接或间接的方法测定原形药物、测定代谢产物或测定原形药测定原形药物、测定代谢产物或测定原形药物和代谢产物的总量。物和代谢产物的总量。血药浓度法血药浓度法是生物利用度研究的最常用方法，准确、灵是生物利用度研究的最常用方法，准确、灵敏、重现性好。敏、重现性好。主要通过测定人体内全血、血浆或血清等体主要通过测定人体内全血、血浆或血清等体液的药物浓度，来进行制剂的生物利用度研液的药物浓度，来进行制剂的生物利用度研究。究。受试者分别给予受试制剂和参比制剂后，测受试者分别给予受试制剂和参比制剂后，测定血中药物浓度，计算定血中药物浓度，计算AUC、C
6、max、tmax及及其它参数，估算生物利用度。其它参数，估算生物利用度。尿药浓度法尿药浓度法当体内的药物或其代谢物的全部或大部分（当体内的药物或其代谢物的全部或大部分（70%以上）以上）经尿排泄，且排泄量与药物吸收量的比值恒定时，则药经尿排泄，且排泄量与药物吸收量的比值恒定时，则药物的吸收程度可以用尿中排泄量进行计算。物的吸收程度可以用尿中排泄量进行计算。对于尿中药物或其代谢物的浓度测定，具有取样无伤害，对于尿中药物或其代谢物的浓度测定，具有取样无伤害，样品量大，药物浓度较高及无蛋白质影响等优点。样品量大，药物浓度较高及无蛋白质影响等优点。采用尿药浓度法测定生物利用度时，要求收集尿液的时采用尿
7、药浓度法测定生物利用度时，要求收集尿液的时间要足够长，至少要收集该药物的间要足够长，至少要收集该药物的7倍倍t1/2内的尿样，而内的尿样，而且结果的影响因素多，在新药的生物等效性评价中很少且结果的影响因素多，在新药的生物等效性评价中很少应用，只有当血药浓度法应用受限时才考虑使用。应用，只有当血药浓度法应用受限时才考虑使用。药理效应法药理效应法在利用上述两种方法有困难时，而药物的药理在利用上述两种方法有困难时，而药物的药理效应与体内药物存留量有定量关系，且药物的效应与体内药物存留量有定量关系，且药物的效应能够比较容易地定量测定时，可以选用药效应能够比较容易地定量测定时，可以选用药理效应法来进行生
8、物利用度的研究。理效应法来进行生物利用度的研究。药理效应法实施中，药物的药理效应强度可分药理效应法实施中，药物的药理效应强度可分成等级数值，并有仪器可以直接来测量，如直成等级数值，并有仪器可以直接来测量，如直接测量瞳孔大小、测眼内压、血压、体温等。接测量瞳孔大小、测眼内压、血压、体温等。药理效应的测定时间通常应大于药物药理效应的测定时间通常应大于药物t1/2的的3倍。倍。药理效应法的一般步骤药理效应法的一般步骤测定剂量测定剂量-效应曲线效应曲线测定时间测定时间-效应曲线效应曲线通过上述两条曲线转换出剂量通过上述两条曲线转换出剂量-时间曲线时间曲线通过剂量时间曲线进行药物制剂生物利用通过剂量时间
9、曲线进行药物制剂生物利用度评价度评价 血药浓度法血药浓度法 测定给药后人体内全血、血浆或血清等体液测定给药后人体内全血、血浆或血清等体液的药物浓度，计算的药物浓度，计算AUC、Cmax、tmax及其它及其它参数，估算生物利用度，参数，估算生物利用度，多剂量给药多剂量给药用稳态用稳态时的时的AUC0值估算。值估算。尿药浓度法尿药浓度法 药物的吸收程度用尿中排泄量进行计算，取药物的吸收程度用尿中排泄量进行计算，取样无伤害，样品量大，药物浓度较高及无蛋样无伤害，样品量大，药物浓度较高及无蛋白质影响，但收集尿液的时间至少要该药物白质影响，但收集尿液的时间至少要该药物的的7倍倍t1/2，结果的影响因素多
10、，只有当血药，结果的影响因素多，只有当血药浓度法应用受限时才考虑使用。浓度法应用受限时才考虑使用。药理效应法药理效应法 药物的药理效应与体内药物存留量有定量关药物的药理效应与体内药物存留量有定量关系，药物的效应能够比较容易地定量测定，系，药物的效应能够比较容易地定量测定，其强度可分成等级数值并可直接测量，测定其强度可分成等级数值并可直接测量，测定时间通常大于药物时间通常大于药物3倍倍t1/2。生物等效性生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度与程度验条件下，给予相同剂量，其吸收速度与程度没有明显差异。没有明显差异。药学等效性药学等
11、效性是指同一药物相同剂量制成同一剂是指同一药物相同剂量制成同一剂型，但非活性成分不一定相同，在含量、纯度、型，但非活性成分不一定相同，在含量、纯度、崩解时限、溶出度等符合同一质量标准。崩解时限、溶出度等符合同一质量标准。生物等效性与药学等效性不同，药学等效性没生物等效性与药学等效性不同，药学等效性没有反映药物制剂在体内的情况。有反映药物制剂在体内的情况。第二节第二节 生物等效性生物等效性（bioequivalence,BE）目前实际要求进行生物利用度或生物等目前实际要求进行生物利用度或生物等效性的药物主要有：效性的药物主要有：新开发的药物产品，特别是口服制剂新开发的药物产品，特别是口服制剂改变
12、剂型的药品改变剂型的药品改变处方与工艺的产品改变处方与工艺的产品生产已有国家标准的产品生产已有国家标准的产品专利过期的药物再申请生产专利过期的药物再申请生产研究对象（受试者）研究对象（受试者）应选择正常健康的自愿受试者，受试者应在应选择正常健康的自愿受试者，受试者应在各种条件一致的情况下进行。各种条件一致的情况下进行。受试者条件的选择：年龄受试者条件的选择：年龄1840岁，体重为岁，体重为标准体重标准体重10范围内。范围内。受试者无心、肝、肾、胃肠道、神经系统等受试者无心、肝、肾、胃肠道、神经系统等的异常，体检血压、心率、心电图无异常，的异常，体检血压、心率、心电图无异常，试验前两周内不得服任
13、何药物。试验前两周内不得服任何药物。第三节第三节 生物利用度与生物等效性试验原则生物利用度与生物等效性试验原则受试者例数与准备受试者例数与准备 1824例，特殊制剂以及个体差异大的制剂，例，特殊制剂以及个体差异大的制剂，应适当增加受试者的人数。应适当增加受试者的人数。受试者在试验前受试者在试验前1周开始停用任何药物。在试周开始停用任何药物。在试验前禁食过夜验前禁食过夜12小时，于次日晨空腹服药，小时，于次日晨空腹服药，受试制剂或参比制剂用受试制剂或参比制剂用250ml温开水吞服。温开水吞服。服药服药2小时后可以自由饮水，小时后可以自由饮水，4小时后按标准小时后按标准统一进餐。试验期间禁止吸烟，
14、禁止喝含酒统一进餐。试验期间禁止吸烟，禁止喝含酒精饮料、茶和咖啡，受试者避免剧烈运动或精饮料、茶和咖啡，受试者避免剧烈运动或卧床休息，直至试验结束。卧床休息，直至试验结束。试验药品的要求试验药品的要求 参比制剂参比制剂阳性对照药，所有的生物利用度研究，都需阳性对照药，所有的生物利用度研究，都需要有参比制剂。要有参比制剂。原则：绝对生物利用度试验，选择经批准上原则：绝对生物利用度试验，选择经批准上市的相同药物静脉注射剂作为参比制剂。相市的相同药物静脉注射剂作为参比制剂。相对生物利用度试验，选用在我国已获得上市对生物利用度试验，选用在我国已获得上市许可的相同药物相同剂型的主导产品作为参许可的相同药
15、物相同剂型的主导产品作为参比制剂。比制剂。供试品供试品进行人体生物利用度研究的供试品（也称受进行人体生物利用度研究的供试品（也称受试制剂），临床前研究工作应已经完成并通试制剂），临床前研究工作应已经完成并通过严格的临床前审评，获得了国家食品药品过严格的临床前审评，获得了国家食品药品监督管理局的临床试验批文。监督管理局的临床试验批文。供试品与报送生产的制剂应相同，其规格、供试品与报送生产的制剂应相同，其规格、剂型、生产厂家和批号均齐全者方可送生物剂型、生产厂家和批号均齐全者方可送生物利用度研究。利用度研究。给药剂量给药剂量在生物利用度的研究中，给药剂量与临床常在生物利用度的研究中，给药剂量与临床
16、常用剂量一致。用剂量一致。对一些剂量特别小，血药浓度很低，检测方对一些剂量特别小，血药浓度很低，检测方法的灵敏度受限的药物制剂，可以适当增加法的灵敏度受限的药物制剂，可以适当增加剂量，但最大不得超过安全剂量。剂量，但最大不得超过安全剂量。在超大剂量应用时，应密切观察，防止药物在超大剂量应用时，应密切观察，防止药物的不良反应给受试者带来不良影响。的不良反应给受试者带来不良影响。通常参比制剂和供试品的剂量应该一致。如通常参比制剂和供试品的剂量应该一致。如果不能等量时，应说明原因，并在计算生物果不能等量时，应说明原因，并在计算生物利用度时做剂量校正。利用度时做剂量校正。试验方法试验方法 试验设计试验
17、设计 常采用随机交叉试验设计常采用随机交叉试验设计随机是要求受试者的来源与分组具有随机性，随机是要求受试者的来源与分组具有随机性，以及各组服药顺序的随机性以及各组服药顺序的随机性交叉试验则是同一受试者在不同时间分别服交叉试验则是同一受试者在不同时间分别服用供试品和参比制剂，其目的是为了克服个用供试品和参比制剂，其目的是为了克服个体差异对试验结果的影响体差异对试验结果的影响两制剂的双周期交叉试验设计两制剂的双周期交叉试验设计 试验首先将受试者随机平均分成两组，一组试验首先将受试者随机平均分成两组，一组先服受试制剂（先服受试制剂（T），后服参比制剂（），后服参比制剂（R），），顺序为顺序为TR；另
18、一组先服参比制剂（；另一组先服参比制剂（R），），后服受试制剂（后服受试制剂（T），为），为RT，两次服药至，两次服药至少要间隔少要间隔710个个t1/2，通常应间隔，通常应间隔1周或周或2周。周。半衰期长的药物，需要有更长的间隔时间，半衰期长的药物，需要有更长的间隔时间，以保证每期试验后体内药物已充分被清洗。以保证每期试验后体内药物已充分被清洗。受试者受试者 周期周期1 1服用药物服用药物 周期周期2 2服用药物服用药物 受试者受试者周期周期1 1服用药物服用药物周期周期2 2服用药物服用药物1TR11TR2RT12RT3TR13TR4TR14RT5RT15RT6RT16TR7TR17TR8
19、RT18RT9RT19RT10TR20TR采样点的确定采样点的确定一条完整的血药浓度一条完整的血药浓度-时间曲线应该包括吸收时间曲线应该包括吸收相，平衡相及消除相。相，平衡相及消除相。一般在吸收相部分取一般在吸收相部分取23个点，峰浓度附近个点，峰浓度附近至少需要取至少需要取3个点，消除相取个点，消除相取35个点。采样个点。采样持续到受试药原型或其活性代谢产物持续到受试药原型或其活性代谢产物35倍倍t1/2以后，或持续采样至血药浓度为以后，或持续采样至血药浓度为Cmax的的1/101/20以后，以后，AUC0t/AUC0通常应当大通常应当大于于80%。对于长半衰期药物，应尽可能取样持续到比对于
20、长半衰期药物，应尽可能取样持续到比较完整的吸收过程，因为末端消除项对该类较完整的吸收过程，因为末端消除项对该类制剂吸收过程的评价影响不大。制剂吸收过程的评价影响不大。临床前药动学研究在新药研究中的作用临床前药动学研究在新药研究中的作用通过对先导化合物体内过程评价，初步判通过对先导化合物体内过程评价，初步判断是否具有进一步开发研究的必要，参与断是否具有进一步开发研究的必要，参与先导化合物的初步筛选先导化合物的初步筛选 通过对药物动力学规律的揭示为药物剂型通过对药物动力学规律的揭示为药物剂型选择、剂型设计提供依据，并提供制剂体选择、剂型设计提供依据，并提供制剂体内质量评价的指标与方法内质量评价的指
21、标与方法 第四节第四节 新药临床前药动学研究新药临床前药动学研究 通过测定体液、组织和器官中的药物浓度，通过测定体液、组织和器官中的药物浓度，分析药物效应、药物毒性与体内药物浓度间分析药物效应、药物毒性与体内药物浓度间的相关关系，进行药物体内分布与药物效应的相关关系，进行药物体内分布与药物效应靶器官相关性分析靶器官相关性分析 通过对不同种属动物体内过程评价，了解药通过对不同种属动物体内过程评价，了解药物体内过程的种属差异，为药物药效种属差物体内过程的种属差异，为药物药效种属差异的分析提供依据异的分析提供依据 通过对动物体内过程规律的认识，为新药临通过对动物体内过程规律的认识，为新药临床药物动力
22、学、药效学、毒理学研究及临床床药物动力学、药效学、毒理学研究及临床应用提供依据应用提供依据 临床前药物动力学研究的内容临床前药物动力学研究的内容 药物药物吸收吸收研究：研究：(血管外给药血管外给药)有助于药物有助于药物的结构设计、处方筛选、工艺优化等的结构设计、处方筛选、工艺优化等 药物药物组织分布组织分布研究研究:研究试验药物在实验动研究试验药物在实验动物体内的分布规律、蓄积情况、主要蓄积物体内的分布规律、蓄积情况、主要蓄积的器官或组织、蓄积程度等的器官或组织、蓄积程度等 血浆蛋白结合血浆蛋白结合研究研究:包括结合机制、潜在的包括结合机制、潜在的结合相互作用、血浆蛋白结合对膜转运的结合相互作
23、用、血浆蛋白结合对膜转运的影响等研究内容影响等研究内容,测定血浆蛋白结合率测定血浆蛋白结合率药物药物生物转化生物转化研究研究:对于创新药物对于创新药物,需了解在需了解在体内的代谢体内的代谢(生物转化生物转化)情况。在新药申报生情况。在新药申报生产前应尽可能阐明主要代谢物的可能代谢途产前应尽可能阐明主要代谢物的可能代谢途径及其结构径及其结构,并研究其转化量；对有药理活并研究其转化量；对有药理活性或毒理活性的主要活性代谢物，需进行动性或毒理活性的主要活性代谢物，需进行动力学分析力学分析 药物药物排泄排泄研究研究:目的是确定药物的排泄途径、目的是确定药物的排泄途径、排泄速率和各排泄途径的排泄量排泄速
24、率和各排泄途径的排泄量 试验部分试验部分血药浓度血药浓度-时间曲线：取样点的设计应兼顾到时间曲线：取样点的设计应兼顾到吸收相、分布相和消除相，根据研究样品的吸收相、分布相和消除相，根据研究样品的特性，取样点通常为特性，取样点通常为913个不等个不等组织分布试验：一般选用小鼠或大鼠，给药组织分布试验：一般选用小鼠或大鼠，给药后分别在吸收相、分布相和消除相各选一个后分别在吸收相、分布相和消除相各选一个时间点取样，测定各重要器官和组织中的浓时间点取样，测定各重要器官和组织中的浓度，了解药物在体内的主要分布组织，特别度，了解药物在体内的主要分布组织，特别是效应靶器官和毒性靶器官的分布是效应靶器官和毒性
25、靶器官的分布排泄试验：一般选用小鼠或大鼠，给药后排泄试验：一般选用小鼠或大鼠，给药后按一定的时间间隔分段收集尿液、粪便和按一定的时间间隔分段收集尿液、粪便和大鼠的胆汁，测定药物在其中的排泄量，大鼠的胆汁，测定药物在其中的排泄量，以确定药物的排泄途径、速度。以确定药物的排泄途径、速度。血浆药物蛋白结合：平衡透析法、超滤过血浆药物蛋白结合：平衡透析法、超滤过法、分配平衡法、凝胶过滤法等，可选用法、分配平衡法、凝胶过滤法等，可选用一种方法至少进行一种方法至少进行3个浓度的血浆蛋白结合个浓度的血浆蛋白结合率试验率试验结构转化试验结构转化试验药物对代谢酶活性的影响药物对代谢酶活性的影响第三节第三节 新药
26、临床药物动力学研究新药临床药物动力学研究 一、研究内容一、研究内容 新药新药期临床试验中健康受试者的药动学期临床试验中健康受试者的药动学研究研究单次给药的药动学研究单次给药的药动学研究多次给药的药动学研究多次给药的药动学研究期或期或期临床试验的研究内容期临床试验的研究内容l新药在相应病人体内的药物动力学研究，包括新药在相应病人体内的药物动力学研究，包括有单次给药和多次给药的药物动力学研究，以有单次给药和多次给药的药物动力学研究，以了解病理状态对新药体内过程的影响了解病理状态对新药体内过程的影响 l如新药为前体药物或在人体内主要以代谢方式如新药为前体药物或在人体内主要以代谢方式进行消除，则需进行
27、新药的代谢途径、代谢物进行消除，则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药物动力学的研究结构及其药物动力学的研究 l可选择性地进行新药与其它药物在体内过程的可选择性地进行新药与其它药物在体内过程的相互作用研究、新药特殊药动学研究、群体药相互作用研究、新药特殊药动学研究、群体药动学的研究、特殊人群的药动学研究及人体内动学的研究、特殊人群的药动学研究及人体内血药浓度和临床药物效应相关性的研究血药浓度和临床药物效应相关性的研究 二、二、期临床试验设计期临床试验设计单次给药单次给药受试者受试者812人人药物剂量：一般选用低、中、高药物剂量：一般选用低、中、高3种剂量，种剂量，高剂量必须小于人的最大耐受剂
28、量高剂量必须小于人的最大耐受剂量研究步骤：受试者在试验前一日进入研究步骤：受试者在试验前一日进入期临期临床监护室，晚上进统一清淡饮食，然后禁食床监护室，晚上进统一清淡饮食，然后禁食10h，不饮水过夜。次日早上空腹口服给药，不饮水过夜。次日早上空腹口服给药（注射不需空腹），用（注射不需空腹），用150200ml温水送温水送服，用药后服，用药后1h可适量饮水，可适量饮水，24h统一清淡统一清淡饮食。饮食。采样点的确定：服药前采空白血样，在采样点的确定：服药前采空白血样，在血药浓度时间曲线峰前部至少取血药浓度时间曲线峰前部至少取4个点，个点，峰后取峰后取6个以上点，共为个以上点，共为1113个采样点
29、，个采样点，至少应有至少应有35个消除半衰期个消除半衰期药动学参数的估算：主要软件药动学参数的估算：主要软件NONLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,DAS,APK等软件，注意合法性，合理性，公等软件，注意合法性，合理性，公认性认性为新药申报提供数据为新药申报提供数据多次给药多次给药受试者的选择和要求受试者的选择和要求试验药物剂量试验药物剂量研究步骤：受试者早中晚三餐均应统一饮食研究步骤：受试者早中晚三餐均应统一饮食采样点的确定：根据单剂量求得的半衰期，采样点的确定：根据单剂量求得的半衰期，估算新药可能达到稳态浓度的时间，当确定估算新药可能达到稳态浓度的时间，当确定已达稳态，在最后一次给药后，采取一系列已达稳态，在最后一次给药后，采取一系列血样，以测定稳态血药浓度血样，以测定稳态血药浓度-时间曲线时间曲线药代动力学参数的计算药代动力学参数的计算为新药申报提供数据为新药申报提供数据
