1、我国瓣膜行业几点发展趋势的探讨我国瓣膜行业几点发展趋势的探讨1 趋势 1：国内处于生物瓣替代机械瓣的趋势中，生物瓣快 速放量按照瓣膜的组成材质，瓣膜可分为机械瓣和生物瓣。其中机械瓣主要由机械材料热解碳等构成，生 物瓣主要由动物组织制作（猪心包、猪心瓣、牛心包）。生物瓣又可以分为有支架的生物瓣和无支架的生物瓣。目前无支架的生物瓣几乎已经没有使用，所 以生物瓣大致可以分为介入瓣和外科瓣。其中，外科瓣是通过开胸手术的方式，将瓣膜植入到人体 内；介入瓣是通过微创的方式，通过血管介入，将瓣膜植入到人体内。介入瓣根据输送系统的不同，又可以分为球扩介入瓣和自扩介入瓣。1目 录我国瓣膜行业几点发展趋势的探讨1
2、 趋势 1：国内处于生物瓣替代机械瓣的趋势中，生物瓣快速放量2 趋势 2：外科生物瓣将逐渐进口替代3 趋势 3：外科瓣 or 介入瓣？临床需求决定两者有望长期共存1.现有的 TAVR，并不能满足临床上大部分患者的需求2.国内大多数患者为多瓣膜病变，这类患者仍然需要手术的治疗3.目前国内 TAVR 没有进入医保，大范围推广仍存在压力4 趋势 4：在介入瓣领域，球扩瓣可能更具优势5 趋势 5：长期看生物瓣的耐久度至关重要1.耐久的抗钙化技术，推动爱德华成为全球瓣膜龙头2.牛心包材料在耐久上具有较大的优势3.国内有些企业已经逐渐证明了其耐久度的水平图 12：人工心脏瓣膜产品的分类情况其中，最早出现的
3、瓣膜为机械瓣。在上个世纪，机械瓣的使用占据主流市场，美国美敦力和圣犹达 等公司的机械瓣产品曾经占据全球人工瓣膜 80%以上的市场。机械瓣的优点是其可以长期使用，寿命可达 50 年以上，但其缺点也非常明确，即植入机械瓣的患 者需要终身抗凝，严重影响生活质量。即使到现在，机械瓣术后抗凝相关的并发症也未能得到解决。基于以上问题，临床上开始逐渐重视生物瓣膜。相比机械瓣术后需要终身抗凝，生物瓣患者在不合 并房颤的情况下，一般术后仅需要 3-6 个月的抗凝治疗，随后就可以不用担心凝血而随时导致的风 险。2000 年以后，随着长期大组循证医学数据证明了生物瓣的长期耐久性后，生物瓣的应用占比逐年递增。到 20
4、10 年左右，全球生物瓣占比超过机械瓣，特别是以退行性病变为主要治疗群体的欧美 发达国家，生物瓣的使用量已经达到 70%以上。表 4：机械瓣膜与生物瓣膜对比项目对比机械瓣生物瓣使用寿命按 ISO5840 标准和国标 GB12279 标按 ISO5840 标准和国标 GB12279 标准，估计机械寿命可达 50 年以上，理论准，在大于 65 岁的患者体内，预期上不出现并发症的情况下终生可用；但平均使用寿命一般为 15 年左右；年术后抗凝并发症会降低实际生存率。轻患者因更易发生钙化而缩短使用寿命。年龄及条2014 年美国指南建议 60 岁以下患者选美国指南建议 70 岁以上患者选择生件择机械瓣，2
5、017 年美国指南修改为建议物瓣；2014 年美国指南认为 60 岁以50 岁以下患者选择机械瓣，50-70 岁可上患者可以选择生物瓣或机械瓣，以选择生物瓣；2017 年美国指南修改为 50 岁以上患者可以选择生物瓣或机械瓣；2所有使用机械瓣的患者都应是愿意接受终生抗凝治疗且不存在抗凝禁忌的患 者。任何有抗凝禁忌或不希望终生抗凝建议选择生物瓣。优劣势术后需要终身抗凝，并监测凝血功能，因抗凝不足或过量容易出现血栓或出血 等抗凝并发症。术后 3-6 个月使用抗凝即可。但面临瓣膜损坏或钙化而二次开胸更换瓣膜 的风险。治疗方式外科手术外科；介入瓣导管介入图 13：2012 年及 2017 年欧洲主动脉
6、瓣置换手术使用量的情况而对于国内来说，目前我国生物瓣的使用比例还很低。根据国家心血管病中心发布的中国心血管 病报告 2016 以及国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院发布的 2017 年外科年度报告，我国心脏瓣膜手术患者约 95%为 70 岁以下患者，约 80%选择使用机械瓣，机械瓣占据主流地位。我国机械瓣使用比例较多，我们认为主要是有三个方面因素：1、我国风心病患者较多，风心病患 者更年轻，对瓣膜的耐久度要求更高，所以这部分患者多选择机械瓣；2、过去国内外科生物瓣的 厂家也不多，主要以爱德华和美敦力主导，外科生物瓣的推广力相对落后；3、临床医生基于习惯，在大年龄患者中也未选择生物瓣膜。表
7、 5：目前中国换瓣患者中机械瓣和生物瓣的使用情况年龄构成占手术患者比例选择机械瓣的比例选择生物瓣的比例50 岁以下45%90%10%50-70 岁50-59 岁30%左右85%15%60-70 岁20%左右50%50%70 岁5%35%65%3但这一情况正在逐渐改善。一方面，随着外科生物瓣的使用，外科生物瓣的耐久度逐渐得到医生的 认可，如爱德华的外科生物瓣，其最长可以应用 25 年左右；另一方面，随着我国卫生条件的逐渐 改善，我国风心病的患者正在逐渐减少，且随着老龄化趋势的增加，退行性瓣膜病的患者逐渐增多，预计未来患者使用生物瓣的比例将逐渐增多，国内正处于由机械瓣向生物瓣转换的趋势中。图 15
8、：阜外医院历年收治心脏瓣膜病病因构成80%20%图 14：目前国内机械瓣与生物瓣使用量占比情况机械瓣生物瓣4图 16：中国瓣膜手术患者的年龄发展趋势2.2 趋势 2：外科生物瓣将逐渐进口替代我们在上文中提到，我国外科生物瓣使用量较少的另一个原因是外资品牌占主导地位，过去外科生 物瓣仅有爱德华和美敦力两家主流企业，二者的市场份额约占 80%左右，且这些产品价格较高。未来，随着国产外科瓣膜的逐渐上市和推广，瓣膜行业进口替代有望逐渐加速，随着政策面及进口 替代的不断推进，国产瓣膜的市占率将稳步提升。图 17：目前国内外科生物瓣的市场竞争格局表 6：目前国内上市主要生物外科瓣的竞争情况公司产品名称主要
9、销售的瓣膜产品价格美敦力Mosaic Porcine Bioprosthesis猪主动脉瓣约 3-4w爱德华Pericardial Bioprosthesis牛心包瓣约 6-7w7%15%5%53%20%美敦力爱德华圣犹达普惠佰仁医疗56圣犹达Trifecta Valve牛心包瓣普惠牛心包瓣佰仁医疗BalMedic牛心包瓣约 3-4w2.3 趋势 3：外科瓣 or 介入瓣？临床需求决定两者有望长 期共存介入手术属于微创手术，这对患者的损伤较小，患者术后恢复较快。因此市场有观点认为，心脏瓣 膜介入治疗会类似心脏支架一样，介入方式会完全替代传统的手术方式。但我们认为，在未来较长的一段时间内，介入和
10、手术的治疗方式有望互补共存，核心原因有以下几 点：2.3.1 现有的 TAVR，并不能满足临床上大部分患者的需求目前任何一种人工瓣膜，无论在流体力学方面还是远期效果上，都无法与天然的瓣膜相比，达到完 美的效果。因此，在选择外科瓣还是介入瓣时，心脏瓣膜疾病患者的临临床需床需求求首先是首先是解解决决适适应应症症。从从适应症适应症来来看看，介介入瓣入瓣的的适应适应症症种类占种类占总总体心体心脏脏瓣膜瓣膜病病的比的比例例较少较少。目前上市的介入瓣膜产品，只 有经导管微创主动脉介入瓣（TAVR），只能治疗主动脉瓣患者疾病，二尖瓣疾病并没有较完善的 产品上市（这主要与心脏的结构有关），而结构性心脏病患者中
11、二尖瓣患者占比更高。根据阜外医 院吴永健教授牵头组织的十二五国家重大疾病注册登记项目“中国老年瓣膜性心脏病住院患者队 列研究”（China-DVD），中国的 VHD 患者中主动脉狭窄的患者中，二尖瓣返流（MR）最为常见（占老年患者的 57%），之后是 TR（三尖瓣返利）、AR（主动脉反流）、AS（主动脉狭窄）、MS（二尖瓣狭窄）分别占 42.8%、25.2%、11.5%、10.0%。主动脉疾病的患者约占 36.7%左右，且目前的 TAVR 手术的适应症为主动脉狭窄，而主动脉关闭 不全临床上更多还是超适应症使用，所以一大部分的患者，尤其患者比例更高的二尖瓣三尖瓣的患 者，只能通过手术的方式治疗。
12、另外从现有获批产品的适用范围上来看也是如此，目前目前 TAVR 适适用范围为用范围为 70 岁以岁以上上且具有且具有手手术禁术禁 忌忌症的患症的患者者，同，同时时满足满足这这两点两点要要求的患求的患者者目前目前占占比也比也相相对较对较低低。在二三尖瓣介入方面，全球范围内仍然没有较好的产品上市。由二尖瓣的结构特征复杂，只能进行 经导管介入二尖瓣修复手术，雅培的 MitraClip 是目前唯一国内上市产品。但是二尖瓣的修复术并 不能适用于所有二尖瓣患者，风湿性二尖瓣病变的患者只有一半不到能适用，使用范围有限。且研 究表明，二尖瓣修复术后早期易出现残余反流。表 7：二尖瓣介入治疗方式及开发情况二尖瓣
13、修复产品公司产品进度介入途径雅培MitraClip2008 年在欧洲获批上市；2013 年由 FDA 获批于美国上市；2020 年由 NMPA 获批于国内上市经股动脉爱德华PASCAL2019 年在欧洲获批上市经股动脉捍宇医疗ValveClamp临床试验经心尖科凯生命SuperClip临床试验经心尖二尖瓣置换产品雅培Tendyne2020 年在欧洲获批上市经心尖美敦力Intrepid临床试验经心尖纽脉科技Mi-thos临床试验经心尖2.3.2 国内大多数患者为多瓣膜病变，这类患者仍然需要手术的治疗另一方面另一方面，从我国患者的患从我国患者的患病病结构结构上上来看，大多数患者为来看，大多数患者为
14、多多瓣膜病变瓣膜病变，介入治疗无法满介入治疗无法满足足治疗治疗需需 求求。11.5%725.2%10.0%57.2%0.4%43.8%0.1%1.1%0%10%50%40%30%20%60%图 18：老年瓣膜性心脏病发病率70%ASARMSMRTSTRPSPR根据吴永健教授的研究数据，在登记的 8929 例老年 VHD 患者，其中有 5439 例（66.1%）患者为 单瓣膜病，2786 例（33.9%）的患者为复合瓣膜病。再如根据 2019 年中国 ACC 年会上，中国科学院阜外医院李静团队的报告，在 11873 名患者中，有 64.7%的患者为多瓣膜病变，其中风湿性心脏是左心瓣膜病的主要原因
15、，其次是退行性病变、缺 血性病变、心内膜炎和先天性心脏病。多瓣膜病变多为主动脉瓣病变合并二尖瓣病变，这类患者仅靠 TAVR 也很难解决。表 8：目前中国 VHD 患者的实际情况及可治疗的方式注：由于部分患者为多瓣膜病变，所以所有瓣膜发病率相加总和8治疗方法发病率占比开胸手术/外科瓣微创/介入瓣二尖瓣关闭不全60.8%开胸手术开胸手术二尖瓣狭窄20.7%开胸手术开胸手术三尖瓣关闭不全59.8%开胸手术开胸手术主动脉关闭不全54.2%开胸手术介入可以治疗，但超适应症使用主动脉瓣狭窄16.6%开胸手术介入瓣微创手术肺动脉瓣返流12.5%开胸手术开胸手术多瓣膜病变64.7%开胸手术开胸手术2.3.3
16、目前国内 TAVR 没有进入医保，大范围推广仍存在压力从可及性来看，目前国内 TAVR 价价格较高格较高，终端的使用价大概在 20-30w 之间，对患者来说仍存在 较大的压力。而外科生物瓣在 3-6w 左右，在价格端仍存在较大的竞争优势。其实从海外爱德华介入瓣和外科瓣的销售结果上也可以看出，根据公司公告，2019 年爱德华 TAVR 的销售额为 27.38 亿美元，同比增长 19.9%。外科瓣膜营收 8.42 亿美元，同比增长 10.52%，外 科瓣的增速虽然不及介入瓣，但是仍保持稳定的增长水平，如果考虑价格因素（介入瓣价格是外科 瓣价格的 5 倍左右），爱德华外科瓣和介入瓣的数量占比大概为
17、6：4，外科瓣膜的使用数量超过 介入瓣膜。图 19：2015-2019 美国爱德华心脏瓣膜介入手术和外科手术 净销售额（百万美元）总的来说，虽然微创介入有不开胸、创伤小、恢复快等优势，但外科手术更符合临床需求，且费用 相对较低。除此之外，介入瓣仍需要进一步扩大适应症（70 岁以下患者使用），所以我们认为未 来相当长的一段时间内，外科瓣和介入瓣有望共存，从近年来外科心脏瓣膜手术数量上看，手术量 也不断增长，预计外科瓣会维持稳定快速增长。图 21：2013-2019 样本医院心脏瓣膜手术量2.4 趋势 4：在介入瓣领域，球扩瓣可能更具优势根据输送系统，介入瓣可以分为球扩介入瓣和自扩/自膨介入瓣。我
18、们认为，与自扩相比与自扩相比，球扩球扩瓣瓣 可可能更具能更具备备优势。优势。-20%0%60%40%20%010002000300020172018201920152016TAVR净销售额TAVR同比增速SHVT净销售额SHVT同比增速39%61%图 20：2019 年爱德华瓣膜销售中介入瓣和外科瓣的数量占 比介入瓣外科瓣0%2%4%6%8%10%0200004000060000800002013201420172018201920152016心脏瓣膜手术量（例）yoy9图 22：球扩瓣（上）和自扩瓣（下）的结构和输入方式自扩瓣的主要材质为记忆合金，由记忆合金制成的自扩式支架与球囊膨胀支架的工
19、作原理不同，自 扩式支架在低温下会卷曲为动脉直径大小，在血液将其加热到人体温度时会松开。但这使得自膨瓣 的径向支持力（RF）一般小于球扩瓣，这使得一般情况下自扩瓣支架的长度比球扩瓣要更长。从瓣膜的性能上看，瓣膜结构和 RF 非常关键。因为 TAVR 术中的难点是定位，医生要将介入瓣安 全稳固地锚定在患者心脏中，不能依赖外科的缝合，而是依赖其本身结构产生的 RF 锚定于瓣周而 不被血流冲走。如果 RF 不足则无法与瓣周紧密结合，容易造成瓣周漏等严重的术后并发症。研究 表明。在同一尺寸范围内，球扩介入瓣的 RF 显著大于自扩介入瓣，更能保持瓣口的圆形度，因此 球扩的组装成功率要高于自扩。图 23：
20、不同直径下几款介入瓣 RF 分布注：CV26、CV23、ANS 为自扩张介入瓣，XT23、XT26 为球囊扩张介入瓣并且从海外临床数据上看，球扩瓣在房颤发生率以及起球扩瓣在房颤发生率以及起搏搏器的植入方面，均较自器的植入方面，均较自扩扩瓣瓣有有明显的明显的优优 势势：房颤：球扩介入瓣发生率 1.5%，自扩介入瓣发生率 2.3%（P=0.008），30 天后球扩介入瓣发 生率 1.9%，自扩介入瓣发生率 2.6%（P=0.03）；起搏器植入：球扩瓣发生率 7.8%，自扩瓣发生 率 20.3%（P0.001）。某种程度上是因为，球扩瓣有较大的 RF，本身结构不需要太大；而自扩瓣10的支架更长，结构
21、更大，容易压迫造成房室传导阻滞，临床上有更大的起搏器植入、房颤风险。图 24：瓣膜病患者通过球扩和自扩介入系统植入后相关情况比较从目前来看，在两种介入输送系统中，球扩输送系统更具优势。目前国内球扩瓣上市的产品仅有爱 德华一家，其他企业正在积极布局。2.5 趋势 5：长期看生物瓣的耐久度至关重要表 9：国内介入瓣的竞争情况启明医疗杰成医疗心通医疗爱德华佰仁医疗适应症主动脉瓣狭窄主动脉瓣狭窄主动脉瓣狭窄主动脉瓣狭窄主动脉瓣狭窄种类种类自自扩张扩张自自扩张扩张自自扩张扩张球球囊扩张囊扩张球球囊扩张囊扩张介入途径经股动脉经心尖经股动脉经股动脉/心尖经股动脉/心尖生物材料猪心包猪心包牛心包牛心包牛心包进
22、展已上市已上市已上市已上市临床试验11我们认为：衡衡量量一一款瓣款瓣膜膜的核的核心心并不是并不是其其能不能不能能用用，而是瓣而是瓣膜膜能不能能不能用用的更的更久久，不不管是介管是介入入瓣还瓣还是是 外外科瓣都科瓣都是是如如此此，因为心因为心脏脏是是人人体最复体最复杂杂的器的器官官，很难很难做做到到经经常更换常更换瓣瓣膜膜，所所以瓣膜以瓣膜能能不不能能用用的足的足 够够久，是久，是衡衡量一量一款款瓣膜瓣膜是是否为否为好好产品的产品的最最重要重要的的因素。因素。从瓣膜的发展历史上也可以看出，瓣膜耐久度非常重要，由于任何人工瓣膜都无法与自体的瓣膜相 比，所以生物瓣出现后，生物瓣耐久度的问题也随着出现
23、。最开始的猪心瓣虽然解决了抗凝问题，但是一些患者很快发生了瓣膜衰败（SVD）。随后，瓣膜逐 渐进化到耐久度更高的牛心包瓣，并且多年下来已经有很多长期随访数据，证实了牛心包瓣的耐久 性。2000 年以后，随着长期大组循证医学数据证明了生物瓣的长期耐久性，生物瓣的应用占比逐 年递增。图 25：生物瓣膜行业的发展历史如如何能实何能实现现耐久耐久度？度？一般来说，生物材料植入到人体内，需要满足以下几点要求：1、抗排异，由于植入的动物材料属于异物，正常情况下机体会产生免疫排斥反应，所以需要经过 处理，将动物组织材料中具有较强免疫源性的物质去掉。2、抗钙化，由于动物组织内部已经没有血液流动，这使组织内容易
24、发生钙盐沉着，使动物组织发 生硬化，导致组织弹性韧性以及机械强度都发生很大变，进而失去组织植入后应有的功能。3、长期应用不被撕裂，即所谓的材质问题。因为组织材料的处理效果，直接影响植入材料的临床效果，如使用寿命，免疫排斥反应等，其其中中动动 物物组织的组织的抗抗钙化钙化处处理直理直接接决定决定了了在人体在人体内内的耐的耐久度久度，是整个处理过程中相对最难也最关键的一步，并且抗钙化的性能是人工生物心脏瓣膜的主要评价指标。12图 26：材质和宿主因素是决定植入材料耐久度的核心因素2.5.1 耐久的抗钙化技术，推动爱德华成为全球瓣膜龙头瓣瓣膜抗钙膜抗钙化化技术技术对对耐久耐久度度的重的重要要性性，从
25、，从如如今瓣今瓣膜膜龙头龙头美美国爱国爱德德华公司华公司的的发展发展历历程中程中也也能看能看出出：爱德华公司最早用戊二醛技术对生物组织材料进行处理，成功制造了抗排异、结构强韧的生物瓣。此后，第三代抗钙化技术的改进使爱德，第三代抗钙化技术的改进使爱德华华公司的瓣膜耐久度大大提高，且通公司的瓣膜耐久度大大提高，且通过过了长期的大组临床了长期的大组临床 数数据进行据进行了了证明证明，这是这是使使爱德爱德华华公司成公司成为为全球全球瓣瓣膜领膜领域域绝对绝对龙龙头的核头的核心心原因。原因。戊二醛交联并进行抗钙化处理是爱德华公司最核心的技术，从原理上来看，由于生物材料的处理可 以用化合物的醛基固定，所以通
26、过戊二醛处理生物材料，具有快速、柔性、降低免疫原性和能与常 见氨基酸残基固定的优势，所以目前大部分生物心瓣膜多使用戊二醛进行固定来降低免疫原性。图 27：蛋白质间的共价交联图 28：戊二醛（最右）能实现蛋白质间柔性的共价交联13但通过戊二醛处理的生物瓣膜非常容易钙化。由于生物瓣组织主要包括胶原纤维、弹性纤维及基质 构成，正常情况下黏多糖和糖蛋白等物质阻断了磷脂的结合钙的结合位点，组织经戊二醛处理后，使组织中的可溶性的蛋白质丢失，进而暴露了胶原的磷酸键，这使得组织中钙形成磷酸盐沉淀，进 而促进钙化的形成。除此之外，戊二醛处理过的生物瓣膜丢失了基质中的蛋白多糖，使组织间隙增 加，血液中的钙化物质停
27、留形成钙化的起始位点。所以爱德华公司为了解决钙化的问题，在 1969 年的戊二醛交联技术的基础上，于 2000 年的开发 了第二代生物瓣的抗钙化技术XenoLogiX，随后于2007 年开发了第三代生物瓣ThermaFixProcess 抗钙化技术，即使用温和的热处理步骤除去戊二醛固定后的不稳定戊二醛部分，以及使用酒精和表 面活性剂洗涤从心包组织的细胞成分中提取天然存在的磷脂，能够大大提升瓣膜组织抗钙化的能 力，促进耐久度的提高。图 29：爱德华公司基于戊二醛的三代交联技术更更为重要为重要的的是是，爱爱德华德华公公司的司的抗抗钙化技钙化技术术，使，使瓣瓣膜耐膜耐久久度经度经过过了临床了临床上上
28、长期长期的的考考验验。衡衡量瓣膜量瓣膜耐耐久度久度的的“尺子尺子”只只有有一个一个，就就是是时时间间。根据瓣膜行业的属性，耐久度的评估需要进行大 规模的队列研究，并用长期随访的数据来验证，这又无形地给先发企业带来很高壁垒。爱德华公司凭借抗钙化技术处理得到高耐久瓣膜，积累了先发优势。一系列队列研究的数据表明，爱德华公司的牛心包瓣在体内耐久时间长，甚至可以免于 SVD 引起的再度换瓣超过 20 年。近年来，美国心脏病协会的 ACC/AHA 指南对生物瓣适应症推荐年龄的调整，也说明了以爱德华公 司为代表生产的生物瓣的耐久度越来越得到认可。早期，推荐的指南建议 70 岁以上患者才可以选择生物瓣；201
29、4 年，指南认为 60 岁以上患者可以选择生物瓣或机械瓣；2017 年，指南修改为 50岁以上患者可以选择生物瓣或机械瓣。14图 30：一系列长期队列研究证明了爱德华公司牛心包瓣的耐久性注：每个柱子表示一个长期研究队列，数字表示该队列在对应年份下，免于瓣膜衰败的比例(%)。在核心的抗钙化技术的基础上，爱德华公司通过研发和并购，2007 年起率先布局 TAVR 领域，随 着技术的更新、介入瓣产品的开发以及美国指南 ACC/AHA 的对介入瓣适应症的扩大化，爱德华公 司的业绩和股价也逐步走高。图 31：爱德华公司单季收入及股价走势与产品和指南发展的关系152.5.2 牛心包材料在耐久上具有较大的优
30、势值得注意的是，爱德华公司很早放弃了猪瓣，现在的瓣膜（外科瓣和介入瓣）都是牛心包瓣。这是 因为，从从生物生物瓣瓣膜材料膜材料上上来看来看，牛心包牛心包材材料的料的耐耐久度久度更更具有具有优优势。势。主流生物瓣膜材料有两类，分别为猪心包/瓣和牛心包。其实在外科瓣膜领域，已经有大量数据文 献证明了牛心包的耐久度要好于猪心瓣，主要原因为：与猪心包/瓣相比，牛心包的组织结构更为 致密，对心动周期的压力具有更好的耐受性，进而抗撕裂的能力更强，所以经过同样处理水平的牛 心包比猪心包的耐久性更高。目前临床上认为牛心包瓣使用年限在 25 年左右，而猪主动脉瓣使用年限在 15 年左右。两种瓣膜材料的差异在市场中
31、也能反映，截止到目前美国使用的生物瓣膜中，牛心包瓣占比超过70%。图 32：2000 至 2013 年来自 11 个研究的牛心包瓣和猪主动脉瓣的血流动力学性能比较注：此图主要说明牛瓣膜的跨瓣压力梯度明显低于猪瓣膜。中间的 Mean difference 是用图的形式表现出来了左边的数据，可以看到点和置信区间大都分布在黑色实线的左边，倾向于牛的更小，表现更好16然而在介入瓣领域，由于全球介入瓣膜产品上市相对较晚，上市时间大多数不足十年，国内更是如 此，所以并没有直接的临床证据证明牛心包与猪心包耐久性的区别。但我们从外科生物瓣膜的数据 经验上判断，由由于组于组织织材料本材料本身身的问题的问题，牛心
32、牛心包包的耐的耐久久度度很很可可能在介能在介入入领域领域也也会优会优于于猪心猪心包包。但使用牛心包也同样存在较大的技术难度，即牛心包抗钙化处理的问题，牛心包与猪心包相比，其 与人的同源性更低，所以抗钙化处理的难度也更大，并且当下从全球范围来看，海外瓣膜企业也只 有爱德华公司真正已经充分地掌握了牛心包的抗钙化处理技术，由此可见该技术的难度水平。在将在将 来来，真正，真正能能够掌够掌握握牛心牛心包包抗钙抗钙化化技术的技术的企企业，业，大大概率概率能能在瓣在瓣膜膜耐久度耐久度领领域有域有所所突破。突破。2.5.3 国内有些企业已经逐渐证明了其耐久度的水平国内目前有多家瓣膜公司，随着时间的积累和技术的
33、发展，已经有公司能够通过长期的随访数据证 明其瓣膜产品的耐久程度，如佰仁医疗的外科生物瓣。佰仁的外科生物瓣最早于 2003 年上市，已经有 10000 例的植入量，且已经有 10 年以上的随访数 据，充分证明其耐久能力。从大组、长期的患者随访来看，佰仁外科瓣患者的 5 年、10 年生存率均优于爱德华。如青岛医学 院附属医院心外科单中心 2017 年对 2007 年 6 月至 2015 年 3 月期间的 264 名患者 347 枚发行人 生物瓣植入术后随访结果，患者术后 5 和 10 年免于二尖瓣膜置换手术率为 96.6%、89%，其中，全组主动脉瓣位置换的术后患者，无瓣周漏和结构性瓣膜毁损发生
34、。目标瓣膜的结果与 2017 年 美国爱德华公司的 Perimount 牛心包生物瓣膜在中国进行的研究结果进行比较，Perimount 瓣术 后 10 年，主动脉瓣置换组的患者无再次手术记录，二尖瓣置换组免于再次手术率达到 89%。表 10：佰仁医疗牛心包外科瓣与爱德华外科瓣长期大组随访数据比较公司佰仁医疗佰仁医疗爱德华产品BalMedic（牛心包外科瓣）BalMedic（牛心包外科瓣）Perimount（牛心包外科瓣）临床中心青岛大学附属医院玉林第一人民医院广东人民医院手术时间2007-2015 年2005-2014 年2001-2007 年可分析人数243284225患者年龄60.18.7
35、53.51061.211.55 年生存率90.90%89.95%78.67%10 年生存率65.30%72.53%60.50%17从佰仁先心病的产品上也可以看出其生物组织材料的抗钙化能力。佰仁肺动脉带瓣管道是国内首 创，为国内首个专用婴幼儿患者的人工生物心脏瓣膜产品，由于年轻患者的钙化更为严重，公司已 经有 2 款先心产品上市，也从临床角度侧面证实了此技术能抗钙化，实现耐久性。表 11：佰仁医疗部分大组长期的循证医学数据情况随访周期 植入时间患者人数随访结果68 年2006 年 12 月至2008 年 12 月96 名平均 7 年患者实际生存率为 94.8%，生存患者均未见瓣膜相关事件的发生。
36、210 年2007 年 6 月至2015 年 3 月264 名术后 5 和 10 年免于二尖瓣膜置换手术率为 96.6%、89%，其中，全组主动脉瓣位置换的术后患者，无瓣周漏和结构性瓣膜毁损发生。公司瓣膜的结果与 2017年美国爱德华公司的 Perimount 牛心包生物瓣膜在中国进行的研究结果可比：Perimount 瓣术后 10 年，主动脉瓣置换组的患者无再次手术记录，二尖瓣置换组 免于再次手术率达到 89%。2 个月10 年2001 年 1 月至2011 年 1 月180 名全组术后 5 年和 10 年累计免除瓣膜毁损分别为 95.55%、89.99%。1 个月7 年1998 年 1 月至2005 年 6 月60 名其中美国爱德华公司牛心包瓣 23 例，美国美敦力公司牛心包瓣 17 例，公司牛心包瓣 27 例，平均年龄 67.6 岁。本组术中均无死亡，术后心功能明显改善，随访 均无抗凝意外、瓣膜损坏、感染性心内膜炎发生。18我们可以期待，在未被满足的临床需求下，伴随着不断改进的生物瓣抗钙化技术和进口替代的趋势，未来会有更多在耐久性等方面与国际市场接轨的国产心脏瓣膜出现，也会有越来越多的优秀瓣膜 企业脱颖而出，看好我国心脏瓣膜行业的发展趋势。
