1、内内容容目录目录1 1、小核酸小核酸药药物概述物概述引领生引领生物物医药变医药变革革5 51.向阳花木易为春，小核酸药物优势显著52.小核酸药物的发展现状72 2、小核酸小核酸药药物的作用机物的作用机理理与研发趋与研发趋势势9 91.ASO 与 siRNA 药物作用机理92.ASO 与 siRNA 的管线研发现状 103.小核酸药物化学修饰发展趋势 124.小核酸药物递送系统发展概况 141.阳离子脂质体(LNP)递送系统 152.GalNAc 技术 153 3、反义寡反义寡核核苷酸（苷酸（A AS SO O）已上）已上市市及潜力药物及潜力药物分分析析 1 16 61.Fomivirsen开创
2、 ASO 药物之先河 162.Mipomersen降脂领域第一款 ASO 药物 183.Eteplisen争议中前行的 ASO 药物 204.Nusinersen第一款重磅炸弹 225.Inotersen商业化上落于下风 246.Volanesoren静待继续开花结果 277.Golodirsen 与 Viltolarsen后续值得关注 298.ASO 成功的关键因素 304 4、s siRNiRNA A 药物药物每一部每一部分分都匠心独都匠心独具具 3 31 11.Patisiran-基于脂质体 LNP,实现 siRNA 药物零的突破 311.核酸的化学修饰 312.脂质体 LNP 递送系统
3、 333.临床疗效 354.专利情况 365.Patisiran 商业化成功 372.GivosiranGalNAc 大放光彩 371.GalNAc 递送系统 382.临床疗效 393.专利情况 403.Inclisiran进军慢病领域 411.Inclisiran 作用机理 412.Inclisiran 临床疗效 423.Inclisiran 意义重大 434.siRNA 发展总结 435 5、他山之石他山之石国外小国外小核核酸领域头部酸领域头部企企业业 4 43 31.Alnylam行业坚守者 432.Ionis小核酸行业的先驱 463.Sarepta深耕 DMD 领域 474.Arrow
4、head-专注主动靶向递送 495.White Oak Group肿瘤领域的新型脂质体递送系统 506 6、投资建投资建议议 5 51 11.苏州瑞博 512.海昶生物 523.圣诺制药 534.中美瑞康 541出良好的安全性和耐受性。半年之后受试者的低密度胆固醇水平与基线相比还低47%。除此之外其它致动脉粥样脂的水平也明显下降，其中包括脂蛋白下降 77%、总胆固醇浓度下降 55%、载脂蛋白 B 下降 72%。这一临床试验的成功展现了 RNAi 疗法在治疗患者人数众多的大众疾病类型方面的潜力.4.3.34.3.3I Inclisirannclisiran 意义重意义重大大Inclisiran
5、如果顺利获批，将又是 RNAi 以及小核酸疗法的一个里程碑事件，它 将预示着这一全新的治疗模式在治疗患者人数众多的慢性疾病中的强大潜力,并 且由于慢病用药对于长期安全性的要求更高，小核酸药物的安全性也将又一次得 到验证。4.44.4s siRNAiRNA 发展总发展总结结与 ASO 相比，siRNA 由于自身性质因素，更为注重载体技术。虽然通过结合化学 修饰，可大大降低核酸酶稳定性和避免免疫识别，但是，其他问题仍有待解决，而载药系统可以极大程度地解决化学修饰所不能解决的问题，提升 siRNA 治疗的 有效性和安全性，以及部分靶向性。因而，虽然近些年 ASO 公司也开始关注 ASO 与载体的结合
6、，但相比 ASO，siRNA 平台技术公司仍然更看重载体技术平台的支 撑，一个好的载体技术将决定 siRNA 药物的成败。同时，如果 Inclisiran 顺利获批，标志着 siRNA 将进入市场潜力巨大，但对安全性要求更高的慢病领域，也预示着 今后对于递送系统的安全性会有更高的要求，而这也将成为区分企业的一大看点。最后，从目前的临床结果来看，siRNA 药物与传统化药、单抗类药物的使用并不 冲突，且联用往往会有更好的效果，这也有助于今后 siRNA 药物在慢病以及癌症 等领域快速放量。5 5、他他山山之之石石国国外外小小核核酸领酸领域域头头部部企业企业小核酸药物有明显的平台化倾向：不管是小分
7、子化药，还是大分子单抗，它们结 合靶点蛋白的分子都基于三维空间上构想的契合，这就会导致药物的筛选过程是 高度非标准化的，有时候会带有偶然的运气成分；但 RNA 药物序列的筛选，是基 本不涉及三维结构，而是在更为简单的 DNA 或 RNA 序列上进行；原则上，给定任 何一条靶序列，都可以立即给出对应的小核酸序列，因此小核酸药物更具有可复 制性，并且由于核酸药物无论是化学修饰还是递送系统都具有平台性，在这两方 面有技术优势的公司也更容易产生平台效应。因此，相比小分子药物和单抗药物，小核酸药物领域更容易使得有技术优势的平台性公司跑出来，真正有核心技术组 合的企业值得关注。5.5.1 1A Alnyl
8、nyl la am m行业坚行业坚守守者者2020 年 4 月 13 日，纳斯达克上市公司 Alnylam(Nasdaq:ALNY)发布公告，与黑 石 Blackstone 达成战略投资合作协议，黑石投资 20 亿美元支持 Alnylam 的 RNAi40项目，成为 biotech 行业领域最大的单笔私有投资案例。Alnylam 成立于 2002 年，公司主要专注于遗传性疾病、肝脏传染疾病、心脏代 谢疾病和中枢神经/眼科疾病 4 个治疗领域。近 20 年来，公司也经历过风风雨雨，经历了一系列战略调整，特别是 2012 年行业整体资金退潮时，公司一度无法支 撑，实施了战略重组，裁员约 33%。经
9、过多年的发展，目前公司有 2 个已上市产 品（Onpattro、Givlaari），预计在 2021 年 Q1 前将再获得两款 FDA 批准的新 RNAi 疗法，并有 6 项晚期临床项目，并且在 4 大战略治疗领域（Strategic TherapeuticAreas,STArs）拥有 14 项临床开发项目。图图 58：Alnylam 研发方研发方向向与管线情与管线情况况经过近 20 年的坚守与积累，公司在小核酸的化学修饰、核酸序列设计以及给药 系统上都有了深厚的积累，先后开发了两种 RNAi 给药技术，即脂质纳米粒子递 送平台（LNP）和 GalNAc-siRNA 皮下给药递送平台，多种核酸
10、修饰技术以及多代siRNA 序列模板设计技术。由于在前文已有介绍，在此就不赘述。公司还在开发 其它创新 RNAi 技术，其中包括同时靶向两种不同 mRNA 的 Bis-RNAi 技术，和能 够迅速并且特异性逆转 RNAi 的基因沉默效果的 Reversir 技术。这些技术的开发 将为 RNAi 技术平台提供更多可能性。41图图 59：Alnylam RNAi 平台技平台技术术AlnylamAlnylam 在在小小核核酸酸药药物物的的研研发发上上的的高高效效且且有有极极高高成成功率功率。在研发上，Alnylam 预 计，从现在到 2025 年，该公司的研发管线中每年将有 2-4 个研发项目可以递
11、交IND 申请。AlnylamAlnylam 公公司司的的研研发发项项目目从从 1 1 期期临临床床进进展展到到 3 3 期期临临床床试试验验结结果果积积极极的的 成功率达成功率达到到 54.6%54.6%，远远高于远远高于新新药开发的行业平均值药开发的行业平均值。这是因为所有的研发项目 都基于人类遗传学验证过的靶点，而且生物标志物的使用是所有研究项目的一部 分。一旦克服毒副作用和递送手段方面的挑战，成功开发 RNAi 疗法反而变得相 对简单。这时，限制 RNAi 疗法开发的因素将变为如何找到合适的靶点。图图 60：Alnylam 计划每计划每年年递递交交 2-4 个个 IND42图图 61：
12、Alnylam 研发成研发成功功率率高高5.5.2 2I Ionisonis小核酸小核酸行行业的先业的先驱驱图图 62：Ionis 管管线线图图 63：Ionis 管管线线Ionis 和它的子公司 Akcea 在研发 ASO 疗法领域可以说是领头羊之一。公司已利43用其专有的反义 RNA 技术，创建了一个庞大的首创或同类最佳的药物管线，在研 药物超过 40 种，并与多个行业巨头达成了战略合作。公司的 Spinraza 在治疗SMA 患者方面疗效非常显著，而治疗 haTTR 的 Tegesedi 也获得了 FDA 的批准。如今，该公司与百健（Biogen）、罗氏（Roche）、阿斯利康（Astr
13、aZeneca）、诺 华（Novartis）、杨森（Janssen）和葛兰素史克（GSK）等多年大型医药公司都 有合作项目。公司研发的 ASO 疗法靶向的疾病领域包括神经疾病，罕见病，心血 管与肾脏疾病和癌症等领域。除了致力于在 ASO 药物本身核酸的化学修饰改进外，近年来 Ionis 也在不断发展 将递送系统与 ASO 结合的技术（LICA），以将更大剂量的 ASO 递送到所需的组织 和细胞。最经典的案例当属 Ionis 与 Alnylam 合作，将 GalNAc 与 ASO 结合，使 第二代 ASO 对肝靶的效价提高了约 30 倍。当与第 2.5 代 ASO 结合时，其效力是 第 2 代药
14、物的约 10 倍。基于这一成功，公司又与 Astra-Zeneca 合作，通过将 GLP-1 肽与 ASO 结合，胰腺细胞中达到了治疗性 ASO 浓度。图图 64：Ionis LICA 技术平技术平台台5.35.3 S Sareptaarepta深深耕耕 DMDDMD 领领域域Sarepta 公司专注于治疗杜兴氏肌营养不良症患者（DMD）与基因治疗，目前已 有多款药物获批。该公司的技术平台使用二氨基磷酸酯吗啉代寡聚物（PMOs）与 外显子条约技术，让 pre-mRNA 在翻译时跳过发生突变的外显子，从而产生能够 缓解 DMD 患者功能缺陷的抗肌萎缩蛋白。该公司的 PMO 技术平台使用吗啉（mo
15、rpholine）代替 RNA 中的核糖（ribose），这一置换在保持 PMO 能够与特定RNA 序列正常结合的同时，提高了 PMO 的稳定性。目前，该公司有多项治疗 DMD 的 PMO 疗法在 3 期临床试验中接受检验，用于治疗在编码肌萎缩蛋白的 DMD 基因44不同外显子上发生变异的患者。图图 65：Sarepta 小核酸小核酸管管线线图图 66：PMO 结结构构Peptide phosphorodiamidate morpholino oligomers（PPMO）是 Sarepta 专有 的下一代基于 PMO 的疗法，正在开发中，专门设计用于与提高组织渗透性。通过PMO 与穿膜肽连接
16、，可以靶向递送至骨骼肌，心脏和平滑肌细胞，可以提高递送 功效和减少剂量。在动物实验中，PPMO 显示了良好的效果。图图 67：PPMO 示示意意45图图 68：PPMO 动物数动物数据据5.45.4 A Arrowhead-rrowhead-专注主专注主动动靶向递靶向递送送Arrowhead 致力于通过沉默致病基因来开发难治性疾病的疗法。利用其广泛的RNA 化学技术组合和有效的递送模式，导致对靶点基因的快速、深入和持久的敲 低，从而影响其编码的蛋白质的产生。公司 RNAi 的技术专利是于 2015 年 3 月 5 日获得，授权来源于诺华。当时诺华经过了多个临床试验失败后，基本已失去信 心，授权
17、价格非常低。公司在拿到专利后，对技术进行了更新，才出现了现在的 管线及进展。图图 69：Arrowhead 管管线线46Arrowhead 独有靶向 RNAi 分子技术 TRiM 平台利用配体介导的递送，TRiM 系统主 要高亲和力靶向配体、各种接头和化学物质以及具有序列特异性的经过化学修饰的核酸序列，可以实现组织特异性的靶向给药，同时保持 siRNA 分子的结构。靶 向递送是 Arrowhead 发展理念的核心，而 TRiM 平台是公司十多年的靶向药物载 体研究的积极结果。图图 70：TRiM 系系统统5.55.5W Whitehite OakOak GroupGroup肿瘤领肿瘤领域域的新
18、型脂质的新型脂质体体递送系递送系统统The WhiteOak Group,Inc.是位于美国马里兰州洛克维尔市的一个新兴生物技 术公司，公司专注于核酸药物等脂质纳米粒给药技术的研究。该公司由长期研究 于核酸药物领域的 DJ Kim 博士和 Robert J Lee 博士等行业专家领衔创新性研究，对肿瘤领域的给药技术方面有了多年的积累。其创新性技术平台包括核酸给药的QTsomeTM、长循环脂质体 PEGsome 及皮下给药的 Deposome 等 3 个平台。其中，QTsome 已用于 AKT-1、HIF-1a、miR21 等肿瘤相关靶点的核酸药物开发，PEGsome 已用于多款药物的开发，De
19、poSome 已用于术后镇痛等领域的缓释给药开发。其 中尤其值得一提的是该公司的 QTsome 技术巧妙地利用了碱基缓冲配对技术建立 了独特的知识产权保护，在拥挤的 LNP 领域独树一帜拥有了多项全球授权专栏，并在原发性肝癌、小细胞肺癌等领域进行了多项临床及临床前验证。根据公开文 献，其给药系统安全性相对较高，核酸药物包封率高，并且相关的工艺及辅料已 经实现了 cGMP 相关验证要求，为 II/III 期临床样品供应、商业化生产打下了扎 实基础。2020 年，该生物技术公司已完成和浙江海昶生物医药有限公司的重组，并获得了 Rexahn 和 MicrolinBio 等 Nasdaq 上市公司的优
20、质资产，有望成为在为 数不多的同时拥有核酸设计和修饰、脂质体给药技术等自主知识产权的临床阶段 管线专业公司。47图图 71：White Oak 新型脂新型脂质质体递送系体递送系统统6 6、投投资资建建议议小核酸药物有明显的平台化倾向：不管是小分子化药，还是大分子单抗，它们结 合靶点蛋白的分子都基于三维空间上构想的契合，这就会导致药物的筛选过程是 高度非标准化的，有时候会带有偶然的运气成分；但 RNA 药物序列的筛选，是基 本不涉及三维结构，而是在更为简单的 DNA 或 RNA 序列上进行；原则上，给定任 何一条靶序列，都可以立即给出对应的小核酸序列，因此小核酸药物更具有可复 制性，并且由于核酸
21、药物无论是化学修饰还是递送系统都具有平台性，在这两方 面有技术优势的公司也更容易产生平台效应。同时，随着行业近 20 年的积累，以 Alnylam 为首的头部公司已经慢慢展露出小 核酸药物独特的优势，其接近 60%的从临床 1 期到 3 期的成功率表明，一旦克服 毒副作用和递送手段方面的挑战，成功开发小核酸药物反而变得相对简单，届时，限制核酸疗法开发的因素将变为如何找到合适的靶点。这说明了基因治疗本身可 以绕过很多小分子与单抗成药性的难题，其研发以及投资确定性上的优势将成为 投资的极佳选择。我们预计随着小核酸领域近年来不断有新产品快速获批，且小核酸药物开始进军 市场潜力巨大的慢病市场，预计小核
22、酸药物行业即将进入爆发期，在在未未来来 3030 年年 内如生内如生物物药一样药一样，创造千创造千亿亿美金级别的美金级别的市市场场，给予行给予行业业“增增持持”评级评级，建议重建议重点点 关注国关注国内内企业：苏州企业：苏州瑞瑞博、海昶生博、海昶生物物、圣诺制药、圣诺制药、中中美瑞康美瑞康。6.6.1 1苏苏州瑞州瑞博博瑞博生物成立于 2007 年，致力于小核酸药物研究和开发。自成立以来，该公司 已经建立了专注于 RNA 干扰（RNAi）技术平台、药物发现及其他相关方面知识的48专业化研发团队，进而建立起一条丰富的小核酸药物产品管线，适应症涵盖感染、肿瘤、代谢、心脑血管和神经等多个疾病领域，包
23、括针对乙型肝炎、高血脂症等适应症的 siRNA 疗法。目前该公司已有 3 个品种进入临床试验阶段，其中 2 个产 品进入全球临床开发阶段，另有多个品种即将申报 IND。成立至今，瑞博开发出 核酸制药每个环节的关键技术，如 siRNA 候选序列的设计、活性筛选、核酸化学 修饰、脱靶效应及免疫刺激反应评价、核酸化学以及生物分析方法、核酸制备工 艺、中间体及药品质量研究、核酸给药技术及载体制备等，形成了较为完整的小 核酸制药技术链和药物研发支撑体系，建立了包括核酸单体、原料药、药物递送 载体和药物产品的工业生产能力，组建了核酸制药专业的技术和管理团队。瑞博比较吸引眼球的是其与国外核酸药物领军企业进行
24、的跨国合作。早在 2012 年，瑞博生物就与夸克制药合作建立了合资公司 RiboQuark（昆山瑞博夸克医药 科技有限公司）。2013 年，瑞博与美国 Life Technologies Corporation 就新一 代小核酸递送技术达成专利转让协议，瑞博获得该技术在中国的研发和生产的独 占许可权利。此外，瑞博生物通过与全球核酸制药领先企业美国 IonisPharmaceutical 的合作，获得了后者三个用于治疗代谢疾病和癌症的反义核酸 药物品种。瑞博生物已经申请 70 余项专利，其中 30 余项获得授权，涉及针对多种致病基因 的 siRNA 及相关制剂、治疗应用、给药载体、核苷酸及寡聚核
25、酸分子的工业化制 备方法等。2020 年 4 月 3 日，瑞博获得 4.7 亿元人民币的 C2 轮融资支持，截止此次融资，瑞博生物已获超 10 亿元融资支持。图图 72：苏州苏州瑞瑞博管线情博管线情况况6.6.2 2海海昶生昶生物物49杭州海昶生物是核酸药物赛道的一匹黑马，由致力于创新核酸药物开发的美国白 橡树医药股份和专注于脂质纳米粒开发的浙江海昶生物医药技术有限公司重组而成。自成立以来，该公司通过具有自主知识产权的 QTsomes 纳米级基因传递平 台，专注在肿瘤领域建立了一条丰富的小核酸药物产品管线，作用于 AKT-1，HIF-1a，miR21 等靶点，主要针对于原发性肝癌（HCC），原
26、发性肾癌（RCC），小 细胞肺癌(SCLC),及非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症进行了多个品种的开发。目前该公司已有 1 个品种进入美国临床试验 II 期阶段，并有多个品种进行 FDA 的 IND 申报阶段。公司目前已经和全球领先的国际制药企业 DRL（印度前五）、Alvogen、Rexahn 等制药公司进行了管线合作，深度布局在肿瘤治疗及术后镇痛 等领域。值得注意的是，QTsome 是由四价（Quaternary）三价（Tertiary）脂质共存 的脂质纳米粒子（LNP），具有 pH 值敏感的特性。QTsome 通过引入带正电的脂质 与在特定条件可电离的脂质的结合，利用脂质体对外环境 pH
27、 的敏感性，以最大 化药物负载并促进药物在细胞内递送。该给药系统相比于 Alnylam 的 LNP 具有肿 瘤细胞靶向及胞内释放的优势，pH4 条件下胞内释放特性使其可用于基因治疗的 药物制剂中（例如：反义寡核苷酸，siRNA，miR，抗 miR 和 mRNA），增加给药稳 定性，并提供智能给药的效率。QTsome 已被证明在包括 HepG2 在内的多种癌症 模型中可以作为药物传递的有效载体，很大程度上增强了抗癌药物的药效和安全 性，并减少毒性，并趋向于机体炎症部位和实体瘤，适合抗肿瘤药物，具备高包 封率、均一性等特性，适合大规模工业化生产。图图 73：海昶海昶生生物小核酸药物小核酸药物物管线
28、情管线情况况6.6.3 3圣圣诺制诺制药药圣诺制药使用独创的组氨酸-赖氨酸共聚多肽纳米颗粒导入技术（PNP）来保护和 运送 siRNA。PNP 由分支的组氨酸赖氨酸聚合物（HKP）组成，通过将 siRNA 闭合50包裹在多肽纳米颗粒内，保证 siRNA 不被肾脏过滤清除，然后在血液循环逐渐地 被靶细胞所摄取。进入靶细胞后，组氨酸基团发生质子化并允许有效负载释放到 细胞质中。自成立以来，圣诺制药已构建了丰富的核酸干扰创新药物产品线，治疗领域覆盖 多项肿瘤和纤维化疾病。其中，与广州香雪制药共同开发的领先候选药物 STP705 利用双靶标核酸抑制剂和多肽聚合物类纳米导入制剂治愈增生性疤痕的临床试 验
29、申请于 2016 年 11 月和 2017 年 4 月先后获得了美国 FDA 和中国药监局的许可。其后，STP705 治疗胆管癌（CCA）和非黑素瘤皮肤癌(NMSC)又在美国 FDA 获得了 临床许可。图图 74：圣诺圣诺制制药管线情药管线情况况6.6.4 4中中美瑞美瑞康康中美瑞康是一家初创型新药研发企业，成立于 2016 年，公司致力于研发以“RNA 激活”技术为核心的创新型药与疾病治疗方法。RNA 激活（RNAa）技术是目前唯 一能够实现内源性基因激活并已进入临床验证的颠覆性技术,它通过重新开启 内源性基因的表达、恢复蛋白质的天然功能来治疗疾病，有望填补现有靶向治疗 药物只能抑制靶基因靶
30、蛋白表达的巨大空白。中美瑞康由 RNA 激活领域的开拓者 李龙承教授在中国江苏创立，公司正在开发针对多个疾病领域的候选药物，尤其 是罕见病领域，以解决高度未满足的临床需求。“RNA 激活”（RNAactivation，简称 RNAa）是一种新的生物学现象和基因调控机 制，该机制能够利用小分子 RNA（也称小激活 RNA，saRNA）实现对体内基因的特 异性和长效激活，是生命健康领域应用前景十分广阔并已进入临床验证的前沿性 和颠覆性技术，将为无数疾病包括很多目前尚缺乏治疗方法的疾病带来新的希望。51图图 75：中美中美瑞瑞康管康管线线7 7、风风险险提示提示研发进度不达预期的风险、临床失败的风险、商业化不及预期的风险52
