1、12定义和分类定义和分类大颗粒淋巴细胞（大颗粒淋巴细胞（LGLLGL）：）：wLGLLGL约占正常人外周血单个核细胞约占正常人外周血单个核细胞1015%1015%，其，其中大部分（中大部分（85%85%）来自于）来自于CD3CD3（-）NKNK细胞，小细胞，小部分（部分（15%15%）来自于）来自于CD3CD3（+）T T细胞细胞wT T细胞细胞LGLsLGLs为胸腺后、抗原激活细胞毒性为胸腺后、抗原激活细胞毒性CD8CD8（+）T T淋巴细胞淋巴细胞wNKNK细胞细胞LGLsLGLs属于先天免疫系统伴有非属于先天免疫系统伴有非MHCMHC限制限制细胞毒的能力细胞毒的能力w细胞学：细胞学：LG
2、LsLGLs中至大，偏心核，胞浆丰富伴粗中至大，偏心核，胞浆丰富伴粗大嗜天青颗粒大嗜天青颗粒3大颗粒淋巴细胞白血病（大颗粒淋巴细胞白血病（LGLLGL白血病）白血病）w19851985年年LGLLGL白血病被首次描述白血病被首次描述,涉及血液涉及血液、骨髓和脾脏的克隆性疾病骨髓和脾脏的克隆性疾病w19931993年年Lubomir Sokolet atLubomir Sokolet at把把LGLLGL分为分为T T、NKNK细胞系，提出二类细胞系，提出二类LGLLGL疾病疾病被所有被所有病理学分类所接受病理学分类所接受wLGLLGL克隆性疾病代表一组生物行为异质克隆性疾病代表一组生物行为异质
3、性淋巴样恶性疾病性淋巴样恶性疾病w无论无论T T细胞或细胞或NKNK细胞亚型临床上均可表细胞亚型临床上均可表现为惰性或侵袭性现为惰性或侵袭性4大颗粒淋巴细胞白血病（大颗粒淋巴细胞白血病（LGLLGL白血病）白血病）wWHOWHO分类中包括分类中包括T T细胞细胞LGLLGL白血病、侵袭性白血病、侵袭性NKNK细胞白血病，上述两种疾病均可作为细胞白血病，上述两种疾病均可作为T/NKT/NK细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/白血病中单一亚型白血病中单一亚型 wWHOWHO分类中未将分类中未将T T细胞细胞LGLLGL白血病中侵袭性白血病中侵袭性亚型作为单一亚型分类，其原因为侵袭亚型作为单一亚型分类，其原因为侵
4、袭性亚型病例数太少性亚型病例数太少5 LGLLGL临床分类临床分类（根据疾病克隆性和生物行为）（根据疾病克隆性和生物行为）短暂短暂LGL淋巴细淋巴细胞增多症胞增多症（T NK）慢性慢性LGL淋巴细淋巴细胞增多症胞增多症（NK T）惰性惰性LGL白血白血病病（T NK）侵袭性侵袭性LGL白血病白血病（NK T）克隆性克隆性 生物行为生物行为 多克隆多克隆 良性良性多克隆多克隆/寡克隆寡克隆 良性良性 单克隆单克隆 恶性惰性恶性惰性 单克隆单克隆 恶性克隆性恶性克隆性6w反应性反应性LGLsLGLs为多克隆，大部分病例表达为多克隆，大部分病例表达CD3CD3（+）T T细胞，细胞，LGLLGL计数
5、经治疗或自计数经治疗或自发回复到正常（发回复到正常（6 6个月之内）个月之内）wNKNK细胞克隆性很难肯定，故慢性细胞克隆性很难肯定，故慢性NKNK细胞细胞淋巴细胞增多是否代表慢性淋巴细胞增多是否代表慢性NKNK细胞白血细胞白血病？缺乏克隆性标记，则临床特征是最病？缺乏克隆性标记，则临床特征是最主要的鉴别诊断主要因素主要的鉴别诊断主要因素w患者伴有系统性侵袭症状，则可划分为患者伴有系统性侵袭症状，则可划分为慢性慢性NKNK细胞白血病细胞白血病w无症状患者冠以无症状患者冠以“良性慢性良性慢性NKNK细胞淋巴细胞淋巴细胞增多症细胞增多症”更好更好7LGL白血病（白血病（LGLL)T T细胞细胞LG
6、LLLGLL惰性惰性 T T细胞细胞LGLLLGLL侵袭侵袭性性 侵袭性侵袭性NKNK细细胞白血病胞白血病 慢性慢性NKNK细胞淋细胞淋巴细胞增多症巴细胞增多症中位年龄中位年龄60y41y39y60.5y男：女男：女1：12：11：17：1表型表型CD3（+）TCRCD8CD8（+）CD57CD57（+）CD16CD16（+）CD3（+）TCRCD8CD8（+）CD56CD56（+）CD16CD16（+）CD3（-）CD16（+）CD56（+）克隆性克隆性TCR基因重组基因重组TCR/TCR/KIR表达表达KIR表达表达EBV-+-HTLV血清血清反应性反应性+8T T细胞细胞LGLLLGLL
7、惰惰性性 T T细胞细胞LGLLLGLL侵侵袭性袭性 侵袭性侵袭性NKNK细胞细胞白血病白血病 慢性慢性NKNK细胞细胞淋巴细胞增淋巴细胞增多症多症临 床 表临 床 表现现1/31/3无症状，无症状，2/32/3有症状：有症状：细 胞 减 少，细 胞 减 少，巨 脾，类 风巨 脾，类 风关关所有患者：所有患者：B B症症状，细胞减少，状，细胞减少，脏器肿大，淋脏器肿大，淋巴腺病巴腺病所有患者：所有患者：B B症状，细胞减症状，细胞减少，脏器肿大，少，脏器肿大，淋巴腺病淋巴腺病60%60%无症状，无症状，40%40%有症状：有症状：细胞减少，细胞减少，血管炎，神血管炎，神经病，巨脾经病，巨脾治疗
8、治疗观望等待，观望等待，免疫抑制免疫抑制ALLALL样诱导治疗样诱导治疗 ALLALL样诱导治样诱导治疗疗观望等待，观望等待，免疫抑制免疫抑制预后预后好好差差非常差非常差好好核型核型大多数正常，大多数正常，10%90%T90%T细胞细胞LGLLGL白血病白血病患者，患者，LGLLGL计数计数1.01.0*109/L109/L，有学者，有学者提出提出T T细胞细胞LGLLGL白血病诊断需白血病诊断需LGLLGL计数计数2.02.0*109/L109/L血液学变化血液学变化14血液学变化血液学变化w最新研究发现最新研究发现20-30%20-30%新诊断患者新诊断患者ANC0.5ANC0.5*109
9、/L109/Lw流式细胞术，免疫组化，分子克隆流式细胞术，免疫组化，分子克隆研究可检测出正常多克隆造血背景研究可检测出正常多克隆造血背景中克隆性量少的中克隆性量少的LGLsLGLsw流式可检测少数患者：无典型流式可检测少数患者：无典型LGLLGL形态但伴有典型免疫表型形态但伴有典型免疫表型LGLLGL15血液学变化血液学变化w6 6个月重复研究有助于鉴别，存在小克隆性个月重复研究有助于鉴别，存在小克隆性LGLLGL细胞群并伴有系统性症状或细胞减少即可细胞群并伴有系统性症状或细胞减少即可诊断，不需要诊断，不需要6 6个月重复研究个月重复研究w慢性慢性NKNK细胞淋巴细胞增多细胞淋巴细胞增多 、小
10、的寡克隆或多、小的寡克隆或多克隆克隆T T细胞细胞LGLLGL细胞群需要细胞群需要6 6个月重复研究加以个月重复研究加以区分反应性淋巴细胞增多或恶性疾病区分反应性淋巴细胞增多或恶性疾病wBMBM涂片或活检既往认为对涂片或活检既往认为对LGLLGL白血病诊断意义白血病诊断意义不大，但最近发现不大，但最近发现BMBM活检免疫组化检查证实活检免疫组化检查证实85%85%患者有患者有LGLsLGLs侵袭侵袭16血液学变化血液学变化wBMBM浸润程度（浸润程度（LGLLGL白血病细胞）与细白血病细胞）与细胞减少程度和系统症状的严重性无胞减少程度和系统症状的严重性无相关关系相关关系w由于大部分由于大部分T
11、 T细胞细胞LGLLGL白血病细胞处白血病细胞处于于G0/G1G0/G1期，可以相信由于白血病细期，可以相信由于白血病细胞凋亡受阻胞凋亡受阻LGLLGL淋巴细胞增多淋巴细胞增多17细胞减少的病因细胞减少的病因w最常见的细胞减少，惰性最常见的细胞减少，惰性T T细胞细胞LGLLGL白血病白血病 发生率发生率80%80%，约，约45%45%发展至严重粒细胞减少发展至严重粒细胞减少（0.50.5*109/L109/L）感染感染w机制多方面（髓内髓外破坏发育异常）机制多方面（髓内髓外破坏发育异常）w成人周期性中性粒细胞减少症成人周期性中性粒细胞减少症-大部分大部分 患者往往伴有患者往往伴有LGLLGL
12、白血病白血病 ：48%T48%T细胞细胞LGLLGL白血病，白血病，20%20%需要输血需要输血 孔姆（孔姆（+）AIHAAIHA罕见罕见 PRCAPRCA：819%819%患者患者 ：20%20%患者患者 严重的血小板减少少见严重的血小板减少少见中性粒细胞减少中性粒细胞减少贫血（贫血（11g/dl11g/dl）血小板减少血小板减少18 T T细胞细胞LGLLGL白血病诊断标准白血病诊断标准 2530%2530%患者循环患者循环LGL0.5LGL0.5*10109 9/L/L 大部分为淋巴细胞增多症：大部分为淋巴细胞增多症：220220*10109 9/L/L 惰性惰性T T细胞细胞LGLLG
13、L白血病偶尔伴有少见免疫表型白血病偶尔伴有少见免疫表型 TCRTCR基因重组基因重组-PCR-PCR、Southern blotSouthern blot TCR TCR特征特征流式和单抗流式和单抗 慢性慢性NKNK细胞白血病与细胞白血病与NKNK细胞反应性多克隆细胞反应性多克隆 扩张二者很难区别扩张二者很难区别KIRKIR、异常核型、异常核型 T T细胞细胞LGLLGL白血病：细胞减少、巨脾、类风关白血病：细胞减少、巨脾、类风关 B B.特征性免疫表型表达特征性免疫表型表达A.A.外周血外周血T T细胞细胞LGLLGL持续扩张持续扩张C.TC.T细胞克隆性细胞克隆性D.D.临床表现临床表现1
14、9 慢性慢性NK细胞白血病细胞白血病 侵袭性侵袭性 上述两者类似细胞形态和免疫表型上述两者类似细胞形态和免疫表型 A+B+C-诊断必需诊断必需 无症状、无症状、T细胞细胞LGL0.5*109/L-BM检查检查BM有克隆性有克隆性LGL侵袭支持诊断侵袭支持诊断 T T细胞细胞LGLLGL白血病诊断标准白血病诊断标准疾病急性发疾病急性发作、作、B B症状、症状、脏器肿大脏器肿大20T T细胞细胞LGLLGL白血病诊断白血病诊断 PBLGL0.5*109/LPBLGL0.5*109/L TCRTCR基因重组（基因重组（-）TCRTCR基因重组（基因重组（+）TCRTCR基因重组（基因重组（+）免疫表
15、型免疫表型 免疫表型免疫表型 免疫表型免疫表型CD3CD3（+）CD8CD8（+）CD3CD3（+）CD8CD8（+）CD3CD3（+）CD8CD8（+）CD57CD57（+）CD57CD57（+）CD57CD57（+）无（同左）无（同左）无（同左）无（同左）有症状（一个或多个）有症状（一个或多个）诊断诊断 诊断诊断 确诊确诊 确诊确诊不太可能不太可能 可能可能1 1 观察等待观察等待 即可治疗即可治疗6 6个月重复检查个月重复检查 观察等待观察等待a.a.老人或器官移植后患者：可予以老人或器官移植后患者：可予以BMBM活检有一定价值活检有一定价值无（无（B B症状、细胞减少症状、细胞减少、感
16、染、感染、RARA、巨脾）、巨脾）21鉴别诊断鉴别诊断w短暂或慢性多克隆短暂或慢性多克隆T T、C C或或NKNK、C C淋巴细胞淋巴细胞增多症偶可见于病毒感染正常个体或自增多症偶可见于病毒感染正常个体或自身免疫病身免疫病w健康老年人可见伴寡克隆和多克隆健康老年人可见伴寡克隆和多克隆LGLSLGLSw器官移植者可见克隆性器官移植者可见克隆性CD3CD3+LGLLGL群体群体wT T细胞系，隔细胞系，隔6 6个月复查可进行鉴别，个月复查可进行鉴别，NKNK细胞系较难，缺乏特异克隆标志细胞系较难，缺乏特异克隆标志22T T细胞细胞LGLLGL白血病治疗白血病治疗 反复感染反复感染 类风关类风关 严
17、重严重B B症状症状 异常血液学参数异常血液学参数 ANC0.5ANC0.5*109/L109/L HB100g/L HB100g/L PLT50 PLT50*109/L109/L 有有 临床试验临床试验 无无 ECOGECOG MTX 10MG/M2 QW MTX 10MG/M2 QW MTX 10MG/M2 QW MTX 10MG/M2 QW或或 PRED 1MGPRED 1MG、KGKG*30D CTX 50-100MG QD30D CTX 50-100MG QD或或 逐渐减量逐渐减量 CY-A 5-10MG/KG QDCY-A 5-10MG/KG QD 期：期：tipifarnib t
18、ipifarnib 有效率有效率50%-60%50%-60%（Zarestra)Zarestra)4 4个月后判断个月后判断 有反应，继续治疗有反应，继续治疗 无反应无反应 1 1 更改方案更改方案 2 CD2mAb(Siplizumab)2 CD2mAb(Siplizumab)3 3 嘌呤类似物（福达华）嘌呤类似物（福达华）4 4 抗抗CD52AbCD52Ab 临床症状（临床症状（60-70%60-70%）:23T T细胞细胞LGLLGL白血病治疗白血病治疗 血常规正常血常规正常 观察等待观察等待 1.ATG+Pred+CY-A1.ATG+Pred+CY-A2.2.脾切：仅对孔姆（脾切：仅对
19、孔姆（+）AIHAAIHA和和ITPITP有效有效临床无症状（临床无症状（30%30%）:难治性血细胞难治性血细胞：24N.K.CN.K.C.白血病治疗强烈的强烈的ALLALL样化疗样化疗（CHOPCHOP无效）无效）CR CR 难治或进度难治或进度 CR1 CR1 更改方案试验更改方案试验 HDCHDC、AlloSCTAlloSCT侵袭性侵袭性25N.K.C.N.K.C.白血病治疗白血病治疗无症状，血指标正常无症状，血指标正常 症状或细胞减少症状或细胞减少 观察等待观察等待 即可治疗即可治疗 依据依据T T细胞细胞LGLLGL白血病白血病慢性慢性NKNK细胞白血病细胞白血病/淋巴细胞增多淋巴
20、细胞增多26侵袭性侵袭性NKNK细胞白血病细胞白血病w19861986年年FernandezFernandez首次建立首次建立NKNK肿瘤肿瘤C.C.株株w少见的高侵袭性疾患少见的高侵袭性疾患w20012001年年WHO-WHO-成熟成熟T T和和NKNK细胞肿瘤细胞肿瘤w与与EBVEBV感染高度相关感染高度相关w累及骨髓、外周血、肝脾及皮肤累及骨髓、外周血、肝脾及皮肤w疾患发展迅速，导致多脏器衰竭疾患发展迅速，导致多脏器衰竭w易并发肿瘤溶解综合症易并发肿瘤溶解综合症w中位生存期中位生存期2m38.5,38.5,盗汗、体重盗汗、体重w浅表淋巴结肿大：可在浅表淋巴结肿大：可在B B症状出现前症状
21、出现前 长期慢性无痛性长期慢性无痛性-首发症状首发症状w皮肤结节形成皮肤结节形成-首发症状首发症状 活检活检-大颗粒淋巴细胞侵润大颗粒淋巴细胞侵润-真皮层真皮层w长期高热无感染表现长期高热无感染表现w80%80%黄疸、肝功能异常、黄疸、肝功能异常、LDHLDHw肝脾肿大，巨肝巨脾肝脾肿大，巨肝巨脾29w明显髓外累及：明显髓外累及：CD56（+）决定）决定 皮肤软组织、消化道、中枢神经系统皮肤软组织、消化道、中枢神经系统 相应临床表现相应临床表现 发热发热7天天 38.5 肝脾肿大肝脾肿大 外周血外周血2系或系或3系系 BM造血功能正常造血功能正常 高甘油三脂或低高甘油三脂或低Fg BM淋巴结脾
22、内：噬血淋巴结脾内：噬血Cw噬血原因：肿瘤细胞释放噬血原因：肿瘤细胞释放-IFN-IFN噬血细胞综合症噬血细胞综合症临床表现临床表现30死亡原因死亡原因w暴发性短期内多脏器衰竭暴发性短期内多脏器衰竭-以肝衰为主以肝衰为主-其它脏器其它脏器-心肺肾衰心肺肾衰 -死亡死亡w三系三系，凝血功能异常、肝衰，凝血功能异常、肝衰PTPT -颅内出血颅内出血w对化疗反应差，中位生存期对化疗反应差，中位生存期2m2m31实验室检查实验室检查wEBVEBV感染：感染：EBVEBV抗体（抗体（+）w初期初期WBCWBC，以淋巴细胞为主，以淋巴细胞为主-中性粒细胞、中性粒细胞、HbHb、BpcBpcw少数患者外周血
23、见少数患者外周血见NKNK细胞细胞-大颗粒淋巴细胞大颗粒淋巴细胞w肝功能异常、肝功能异常、LDHLDHw血小板血小板2047.9%)47.9%)若若36%2LGL2*109/L109/LPB LGLPB LGL持久持久6m,6m,常合并自身免疫性：常合并自身免疫性：PRAAPRAA、类风关、类风关常有自身抗体，高常有自身抗体，高血症血症CD3CD3（+）CD4CD4（+）CD8CD8（+）TCRTCR（-）EBVEBV抗体（抗体（-）TLGLLTLGLL：鉴别诊断鉴别诊断39治疗治疗w无良好治疗方法无良好治疗方法w联合治疗联合治疗+AutoSCT+AutoSCTw正常与恶性正常与恶性NKNK细胞均表达细胞均表达MDRMDR和和PGPPGP（+）w肿瘤溶解综合症肿瘤溶解综合症方案：方案：CHOPCHOP、VPVP、ICEICE ProMACECytaBOM ProMACECytaBOM40
