1、流行病学实验研究流行病学实验研究 epidemiological experiment 主要内容主要内容l实验流行病学的概念与特点实验流行病学的概念与特点l实验流行病学的类型实验流行病学的类型l临床试验研究的定义与特点临床试验研究的定义与特点l临床试验研究的设计与实施临床试验研究的设计与实施l临床试验研究的资料整理与分析临床试验研究的资料整理与分析l临床试验研究的偏倚及其控制临床试验研究的偏倚及其控制第一节概述第一节概述一、概念一、概念l流行病学实验（流行病学实验（epidemiological experiment）又称实验流行病学（）又称实验流行病学（experimental epidem
2、iology）或干预试验）或干预试验（interventional trial），），l是将研究人群是将研究人群随机随机分为实验组和对照组，以分为实验组和对照组，以研究者所控制的措施给予实验组人群后，随研究者所控制的措施给予实验组人群后，随访观察并比较两组人群结局发生率（如发病访观察并比较两组人群结局发生率（如发病率、死亡率、治愈率等）的差异，从而判断率、死亡率、治愈率等）的差异，从而判断干预干预措施的效果。措施的效果。示意图示意图二、实验流行病学的特点二、实验流行病学的特点l属于前瞻性研究属于前瞻性研究l需要随机分组需要随机分组l需要设立均衡可比的对照需要设立均衡可比的对照l实施人为的干预措
3、施实施人为的干预措施三、用途三、用途1.用于验证病因假设用于验证病因假设 在分析性流行病学研究的基础上在分析性流行病学研究的基础上，在人群中以实验的手段针对病因进行干预，并观察，在人群中以实验的手段针对病因进行干预，并观察相应的效果，以验证病因假设。相应的效果，以验证病因假设。2.用于评价疾病预防措施、保健措施或卫生服务措施等用于评价疾病预防措施、保健措施或卫生服务措施等的效果的效果 例如接种乙型肝炎疫苗对乙型肝炎预防效果例如接种乙型肝炎疫苗对乙型肝炎预防效果评价，或应用降血脂药物治疗来预防冠状动脉粥样硬评价，或应用降血脂药物治疗来预防冠状动脉粥样硬化、急性心肌梗死的发生等。化、急性心肌梗死的
4、发生等。3.用于评价某种新药、新疗法的效果用于评价某种新药、新疗法的效果 如新药临床试验如新药临床试验以及不同药物或治疗方案的效果评价。以及不同药物或治疗方案的效果评价。四、主要类型四、主要类型l临床试验：临床试验：研究对象：病人（临床病人）研究对象：病人（临床病人）干预措施：临床治疗措施干预措施：临床治疗措施 研究目的：临床疗效和安全性研究目的：临床疗效和安全性 例：评价某新的药物的治疗效果例：评价某新的药物的治疗效果四、主要类型四、主要类型l现场试验：现场试验：研究对象：健康研究对象：健康个个体体 干预措施：预防措施干预措施：预防措施 研究目的：评价预防效果研究目的：评价预防效果 例：评价
5、某疫苗的保护效果例：评价某疫苗的保护效果四、主要类型四、主要类型l社区试验：社区试验：研究对象：社区整体研究对象：社区整体 干预措施：不方便落实到个体的措施干预措施：不方便落实到个体的措施 研究目的：评价预防效果研究目的：评价预防效果 例：评价某措施的预防效果例：评价某措施的预防效果第二节研究设计与实施第二节研究设计与实施一、研究目的一、研究目的药物治疗效果药物治疗效果 临床试验临床试验疫苗预防效果疫苗预防效果 现场试验现场试验饮水加氟预防龋齿社区试验饮水加氟预防龋齿社区试验 干预前后干预前后自身对照自身对照RCT二、选择研究对象的原则二、选择研究对象的原则1.1.选择对干预措施有效的人群选择
6、对干预措施有效的人群2.2.要注意研究对象对总体的代表性要注意研究对象对总体的代表性 3.3.选择预期结局事件发生率较高的人群选择预期结局事件发生率较高的人群4.4.选择容易随访的人群选择容易随访的人群 5.5.选择干预措施对其有益或至少无害的人群选择干预措施对其有益或至少无害的人群 6.6.选择依从性好、乐于接受并能坚持实验的人群选择依从性好、乐于接受并能坚持实验的人群三、研究因素三、研究因素干预措施？干预措施？对照措施？对照措施？其它因素的均衡：其它因素的均衡：不能预知的结局：个体差异、自愈不能预知的结局：个体差异、自愈向均数回归：疗效与自然病程相偶合向均数回归：疗效与自然病程相偶合霍桑效
7、应：霍桑效应：安慰剂效应安慰剂效应潜在未知因素潜在未知因素四、研究结局四、研究结局主要结局：发病、死亡、治愈主要结局：发病、死亡、治愈中间结局：抗体转阳、滴度、知信行中间结局：抗体转阳、滴度、知信行可能的副作用：监测可能的副作用：监测五、样本量的估计五、样本量的估计观察指标在人群中的发生频率（计数资料）观察指标在人群中的发生频率（计数资料）两组均数的差值（计量资料）两组均数的差值（计量资料）检验水准检验水准（第一类错误）（第一类错误）检验效能检验效能1-1-（第二类错误）（第二类错误）单侧检验或双侧检验单侧检验或双侧检验 单侧检验比双侧检验所单侧检验比双侧检验所需样本量小。需样本量小。非连续变
8、量非连续变量 样本大小的估计样本大小的估计22122211)()1()1()1(2ppppppZppZNN：为计算所得一个组的样本大小对照组发生率水平相应的标准正态差试验组发生率为水平相应的标准正态差（p1+p2）/2 连续变量样本量估计连续变量样本量估计222)(2dSZZNa公式适用于N30时 估计的标准差两组连续变量均值之差水平相应的标准正态差为1-水平相应的标准正态差六、设立对照六、设立对照1.1.标准对照（标准对照（standard controlstandard control）或称阳性对照）或称阳性对照（positive control)positive control)2.2.
9、安慰剂对照（安慰剂对照（placebo controlplacebo control）或称阴性对）或称阴性对照（照（negative controlnegative control）3.3.自身对照（自身对照（self control)self control)4.4.交叉对照（交叉对照（crossover controlcrossover control）5.5.相互对照（相互对照（mutual controlmutual control）RCT试验对象的选择和分组模式图试验对象的选择和分组模式图 交叉对照试验模式图交叉对照试验模式图 七、随机分组七、随机分组l一为一为随机抽样随机抽样，即使
10、总体中的每个个体都有同，即使总体中的每个个体都有同等的机会被抽取作为研究对象；等的机会被抽取作为研究对象；l二为二为随机分组随机分组，即所有的研究对象都有同等的，即所有的研究对象都有同等的概率被分配到实验组或对照组。其中，随机分概率被分配到实验组或对照组。其中，随机分组最为重要。组最为重要。单纯随机分配；单纯随机分配；分层随机分配分层随机分配 整群整群随机分配；随机分配；。八、盲法八、盲法盲法（盲法（blindingblinding或或maskingmasking）指使研究对象或研究者不知道指使研究对象或研究者不知道研究的分组情况。研究的分组情况。八、盲法八、盲法单盲单盲(single bli
11、nd)(single blind)即即研究对象研究对象不知道自己的分组和所接受处理情况，不知道自己的分组和所接受处理情况，但观察者和资料收集分析者知道。但观察者和资料收集分析者知道。优点优点：研究者可以必研究者可以必要要时可以及时恰当地处理研究对时可以及时恰当地处理研究对象可能发生的意外情况，对受试者的健康和安全有象可能发生的意外情况，对受试者的健康和安全有利。利。适用于：适用于：主要根据研究对象的主述来决定干预措施效主要根据研究对象的主述来决定干预措施效应。应。八、盲法八、盲法双盲双盲(double blind)(double blind)即即研究对象研究对象和和研究者研究者均不知道研究对象
12、的分组和所接受处均不知道研究对象的分组和所接受处理情况。理情况。优点优点：可以避免来自研究者和研究对象双方主观因素所造成的可以避免来自研究者和研究对象双方主观因素所造成的偏倚。偏倚。缺点缺点：方法复杂，较难实施，在执行中要有严格的管理制度和方法复杂，较难实施，在执行中要有严格的管理制度和方法，由设计者预先制定出停止盲法的指标和条件，以便于方法，由设计者预先制定出停止盲法的指标和条件，以便于观察者执行。观察者执行。适用于：适用于：主要由医生主观判断来决定药效的实验需用双盲法。主要由医生主观判断来决定药效的实验需用双盲法。八、盲法八、盲法双盲双盲(double blind)(double blin
13、d)出现紧急情况时，应出现紧急情况时，应停止盲法治疗，停止盲法治疗，并公开该病人所用的真实药物，避免给并公开该病人所用的真实药物，避免给病人带来不良影响或严重后果，保证研病人带来不良影响或严重后果，保证研究对象的安全。究对象的安全。双盲法的缺点是在管理上缺乏灵活双盲法的缺点是在管理上缺乏灵活性，因而不适于危重病人。性，因而不适于危重病人。八、盲法八、盲法三盲三盲(triple blind)(triple blind)是双盲试验的扩展，是指是双盲试验的扩展，是指研究对象、研究者及资研究对象、研究者及资料分析人员料分析人员均不了解研究分组和处理情况，只有研均不了解研究分组和处理情况，只有研究的组织
14、者知道。究的组织者知道。优缺点与双盲法相似优缺点与双盲法相似 实施起来很困难，往往减弱了对整个研究工作的实施起来很困难，往往减弱了对整个研究工作的监督作用，科研的安全性得不到保证，应用并不普监督作用，科研的安全性得不到保证，应用并不普遍遍。盲盲 法法设盲对象设盲对象受试者受试者研究者研究者结局评估或结局评估或数据分析者数据分析者不盲不盲单盲单盲双盲双盲三盲三盲 九、资料收集九、资料收集随访观察期主要收集以下三方面的资料：随访观察期主要收集以下三方面的资料：干预措施的执行状况；干预措施的执行状况；结局变量；结局变量；影响结局的其他因素信息。影响结局的其他因素信息。十、质量控制十、质量控制质量控制
15、的重要原则：质量控制的重要原则：随机、对照、盲法随机、对照、盲法第三节第三节资料整理资料整理 和分析和分析一、资料整理一、资料整理退出退出(withdrawal)(withdrawal)指研究对象在随机分配后从实验组或对照组指研究对象在随机分配后从实验组或对照组退出。退出。1.1.不合格（不合格（ineligibilityineligibility）2.2.不依从（不依从（noncompliancenoncompliance）3.3.失访（失访（loss to follow-uploss to follow-up）二、资料分析思路二、资料分析思路（1 1）意向性分析（）意向性分析（intent
16、ion-to-treat(ITT)intention-to-treat(ITT)analysisanalysis）：即不考虑研究对象是否合格和依从，按）：即不考虑研究对象是否合格和依从，按原设计方案的分组情况比较实验组与对照组的效应原设计方案的分组情况比较实验组与对照组的效应，是分析中不可缺少的部分。是分析中不可缺少的部分。（2 2）遵循研究方案分析（）遵循研究方案分析（per-protocol(PP)analysisper-protocol(PP)analysis）：只对依从者进行分析，能反映实验干预措施的生）：只对依从者进行分析，能反映实验干预措施的生物学效应，但由于剔出了不依从者，可能高
17、估了干预物学效应，但由于剔出了不依从者，可能高估了干预的效果。的效果。（3 3）接受干预措施分析：即按实际接受的干预措施（实）接受干预措施分析：即按实际接受的干预措施（实验干预措施和对照措施）进行分析。因为比较的研究验干预措施和对照措施）进行分析。因为比较的研究对象非随机分组，可能存在选择偏倚。对象非随机分组，可能存在选择偏倚。合格的研究对象合格的研究对象随机分组随机分组干预措施干预措施对照措施对照措施完成完成未完成未完成完成完成未完成未完成A组组B组组D组组C组组随机对照试验结局分布示意图随机对照试验结局分布示意图1.意向性分析意向性分析 intention-to-treat(ITT)ana
18、lysis比较比较A+BA+B与与C+DC+D中研究对象的结果，中研究对象的结果，反映了实验意向干预的效果，如果反映了实验意向干预的效果，如果干预干预1 1确实有效，该种分析往往会确实有效，该种分析往往会低估其效果。低估其效果。2.遵循研究方案分析遵循研究方案分析 per-protocol(PP)analysis亦称效能分析，只比较亦称效能分析，只比较A A与与C C的结的结局，仅能对实验依从的人进行分局，仅能对实验依从的人进行分析，可反映干预方案的生物学效析，可反映干预方案的生物学效应，但由于踢除了不依从者，可应，但由于踢除了不依从者，可能会高估干预效果。能会高估干预效果。三、指标三、指标1
19、.1.有效率（有效率（effective rateeffective rate）2.2.治愈率（治愈率（cure ratecure rate）3.3.病死率（病死率（case fatality ratecase fatality rate）4.4.不良事件发生率（不良事件发生率（adverse event rateadverse event rate）5.5.生存率（生存率（survival ratesurvival rate）6.6.保护率（保护率（protective rate,PRprotective rate,PR）7.7.效果指数（效果指数（index of effectivenes
20、s,IEindex of effectiveness,IE）三、指标三、指标8.8.抗体阳性率抗体阳性率9.9.相对危险度降低（相对危险度降低（relative risk reduction,relative risk reduction,RRRRRR）10.10.绝对危险度降低（绝对危险度降低（absolute risk reduction,absolute risk reduction,ARRARR）11.11.需治疗人数（需治疗人数（number needed to treat,NNTnumber needed to treat,NNT）12.12.卫卫生经济学指标生经济学指标：成本效果
21、比、成本效益比、成本效果比、成本效益比、成果效用比成果效用比第四节优点和局限性第四节优点和局限性优点：优点：研究可控性较强研究可控性较强研究偏倚较少研究偏倚较少研究论证强度较高研究论证强度较高一种干预多种结局一种干预多种结局缺点：缺点：设计复杂设计复杂费用昂贵费用昂贵研究对象不易获得研究对象不易获得涉及伦理学问题涉及伦理学问题优点和局限性优点和局限性第五节应注意的问题第五节应注意的问题一、伦理问题一、伦理问题l研究必须具有科学依据研究必须具有科学依据l公平选择研究对象公平选择研究对象l获得社区的知情同意获得社区的知情同意l对照组的选择和对照组的选择和“善后善后”处理处理l较长试验期限导致较长试
22、验期限导致“延误延误”问题问题一、伦理问题一、伦理问题l经经伦理委员会审核伦理委员会审核，符合赫尔辛基宣言人体符合赫尔辛基宣言人体医学研究的医学研究的伦理准则伦理准则；l做到做到知情同意知情同意，签署知情同意书，签署知情同意书；l尊重受试者的尊重受试者的隐私权隐私权l为了实验研究目的而不采用已经存在的有效干预为了实验研究目的而不采用已经存在的有效干预措施是不符合伦理道德的措施是不符合伦理道德的；一、伦理问题一、伦理问题l使用安慰剂或空白对照使用安慰剂或空白对照：只有在不存在确实有效的预防或干预措施时只有在不存在确实有效的预防或干预措施时，或者在不采取措施的情况下不存在，或者在不采取措施的情况下
23、不存在“延误延误”的的问题问题；否否则应当对安慰剂或空白对照组的参与者给则应当对安慰剂或空白对照组的参与者给予予“善后善后”处理，即在实验结束后给予他们同样处理，即在实验结束后给予他们同样有效的预防或干预措施，这样也可以进一步验证有效的预防或干预措施，这样也可以进一步验证措施的有效性。措施的有效性。二、预实验二、预实验l 在正式实验之前，应按照研究设计要求在小在正式实验之前，应按照研究设计要求在小范围、少量人群中进行预实验（范围、少量人群中进行预实验（pilot studypilot study），以观察和评价设计构思和假设的可行性以及干，以观察和评价设计构思和假设的可行性以及干预措施的可接受性等。预措施的可接受性等。三、偏倚及其控制三、偏倚及其控制（1 1）选择性偏倚：研究对象没有代表性）选择性偏倚：研究对象没有代表性（2 2）测量偏倚：数据测量不准确）测量偏倚：数据测量不准确（3 3）干扰与沾染）干扰与沾染 干扰：干扰：是指实验组额外地接受了其他药物或其他是指实验组额外地接受了其他药物或其他治疗措施而导致疗效提高，造成假阳性。治疗措施而导致疗效提高，造成假阳性。沾染：沾染：对照组的患者额外地接受了实验组的药物，对照组的患者额外地接受了实验组的药物，使对照组疗效提高，造成假阴性。使对照组疗效提高，造成假阴性。（4 4）退出：不合格、不依从、失访）退出：不合格、不依从、失访
