1、复发性流产的常用治疗方法中山二院定义v复发性自然流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)是指与同一性伴侣连续遭受2次或2次以上在妊娠20周前的胎儿(体重500g)丢失者,是育龄妇女的常见病v国内仍把3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称习惯性流产病因病因常见病因常见病因染色体异常染色体异常（40%50%）免疫相关的免疫相关的（50%60%）解剖异常解剖异常自身免疫型自身免疫型同种免疫型同种免疫型内分泌异常内分泌异常感染因素感染因素（原因不明）（原因不明）临床治疗困难临床治疗困难自身免疫型自身免疫型自身抗体损伤自身抗体损伤血管内皮血管内皮激活血小板激活血小板高
2、凝状态高凝状态易感基因易感基因(DQB1*0303等位基因等位基因）滋养细胞和胚滋养细胞和胚胎受损胎受损子宫胎盘血管床微血栓形成子宫胎盘血管床微血栓形成直接作用直接作用抗磷脂抗体抗磷脂抗体免疫耐受失调免疫耐受失调同种免疫型同种免疫型T细胞细胞:CD4/CD8比值异常；比值异常；TH1/TH2平衡向平衡向TH1偏移；偏移；CTLACTLA-4第一外显子第一外显子49位点位点A/G存在多态性存在多态性 母胎界面母胎界面TCR谱谱BV优势取用存在差异；优势取用存在差异；CD4 CD25T调节细胞平衡失调调节细胞平衡失调致死基因：致死基因：RXRa、TEF-1表达异常表达异常易感基因易感基因:HLA-
3、DQB1*0604,0605等位基因及等位基因及 DQA1*01-DQB1*0604,0605单元型单元型NK细胞：细胞：CD16/CD16-比例上升；比例上升；KIR受体谱表达异常受体谱表达异常；巨噬细胞：共刺激信号巨噬细胞：共刺激信号CD80/CD86表达异常表达异常生理性抑制反应减弱生理性抑制反应减弱同种免疫型复发性流产的诊断 至今缺乏特异性检测指标,其方法是排除性诊断。诊断标准主要为:v(1)患者有连续3次或3次以上的自然流产病史;v(2)无活产、死产、死胎史;v(3)经常规病因筛查未发现染色体、解剖、内分泌异常和感染存在;v(4)自身抗体阴性:包括ACL、LAC、抗核可抽提抗原抗体(
4、抗Smith,SS2A,SS2B,RNP)和ANA等均阴性;v(5)封闭抗体阴性。自身免疫型复发性流产的诊断v主要依据为患者体内可以检出自身抗体,自身抗体阳性率为18.4%v抗磷脂抗体主要是狼疮抗凝因子(LAC)和抗心磷脂抗体(ACL)多见,为13.5%v抗核抗体(ANA)为6.9%v抗核可抽提抗原抗体(抗ENA抗体)为2.9%v此外,还有抗精子抗体(AsAb)、抗卵巢抗体、抗子宫内膜抗体(EmAb)、抗胚胎抗体及抗甲状腺抗体抗心磷脂抗体v正常情况下，带有负电荷的心磷脂（心肌、子宫居多）位于细胞膜脂质双层的内层，不被免疫系统识别，一旦暴露，心磷脂抗原刺激机体产生一种自身免疫性抗体即ACAACA
5、致病机制v它是强烈的凝血活性物质及可直接造成血管内皮细胞损伤vACA胎盘血管内皮细胞的膜磷脂前列环素PGI2血栓降解素及纤维蛋白溶酶系统活性影响蛋白C系统的活化血栓形成和滋养层细胞功能改变胎盘梗死，胎死宫内流产抗精子抗体（ASA）v是机体产生的针对精子抗原的抗体，由于机械屏障的破坏、炎症等原因，男女双方的机体可产生ASA。ASA可通过干扰精子穿过宫颈黏液、透明带及卵细胞膜，使受孕率降低v其与RSA是否有关尚无定论，有研究认为引起自然流产的ASA主要是女方血清中的抗精抗体，其机理可能为ASA作用于滋养细胞层细胞，从而影响胚胎的发育，导致流产抗卵巢抗体v抗卵巢抗体是由于卵巢炎或自身免疫因素引起的卵
6、巢免疫性疾病v分类：1.抗颗粒细胞抗体 2.抗卵母细胞抗体 3.抗透明带抗体抗颗粒细胞抗体v抗颗粒细胞抗体孕酮分泌减少，孕酮是维持妊娠的基本激素v孕妇的淋巴细胞具有特异性的孕酮结合点孕酮释放一种具有特异性功能的蛋白质，称为孕酮诱导的封闭因子(PIBF)抑制NK细胞活性肿瘤坏死因子(TNF-2)v易流产的孕妇产生孕酮阻断因子(PIBF)淋巴细胞TNF滋养细胞损害妊娠终止抗卵母细胞抗体v导致卵泡闭锁，雌激索分泌不足，子宫内膜 发育不良，易引起流产 抗透明带抗体v在卵巢表面形成免疫复合物沉淀，可阻止精子对透明带的粘附而干扰受精v抑制卵巢功能，导致卵巢衰竭，表现垂体促性腺激素水平升高，卵母细胞数减少，
7、卵泡发育失常、闭锁，黄体功能不全等，导致自然流产RSA的分类（1）v表现为封闭抗体产生不足的同种免疫紊乱v此类型宜采用LIT和IVIG治疗分类（2）v抗磷脂抗体(APLA)形成,引起胎盘微循环血栓的形成v治疗用阿司匹林和肝素分类（3）v组织非特异性抗体(如抗核抗体、抗DNA抗体)形成,损害胎儿和胎盘DNAv用强的松治疗分类（4）v组织特异性抗体(如抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗甲状腺抗体、抗孕激素抗体等)形成,也可损害胚胎和滋养细胞v需要宫内受精（IUI）或IVF，也需要肝素、阿司匹林、IVIG治疗分类（5）v NK细胞(CD56和/或CD19)数量增加或活性升高 CD56损害蜕膜细胞和滋养细
8、胞 CD19破坏滋养细胞产生的激素(如雌激素、黄体酮和HCG)vIVIG治疗复发性流产的病因筛查方法复发性流产的病因筛查方法全身免疫功能状态检查全身免疫功能状态检查,包括包括IgG,IgM,IgA,C3,CH50IgG,IgM,IgA,C3,CH50自身抗体检测：自身抗体检测：IFANAIFANA、ENAENA抗体、抗体、ACLACL、LACLAC等等夫妇双方夫妇双方MLCTMLCT（微量淋巴细胞毒试验）（微量淋巴细胞毒试验）巨细胞病毒、弓形虫感染等方面的检测巨细胞病毒、弓形虫感染等方面的检测(增殖早期、排卵期、黄体中期增殖早期、排卵期、黄体中期)胰岛功能胰岛功能甲状腺功能甲状腺功能血凝机制检
9、查血凝机制检查出凝血系列出凝血系列D-D-二聚体二聚体血小板聚集试验（血小板聚集试验（PagTPagT）治疗v基础治疗：HCG，黄体酮，达芙通，叶酸，维生素E，中药治疗v特殊治疗：主动免疫治疗（LIT）被动免疫治疗（IVIG）肾上腺皮质激素 肝素 阿司匹林 免疫抑制剂基础治疗vHCGv黄体酮，达芙通v叶酸v维生素Ev中药治疗HCGvHCG的生理作用是促进及支持黄体功能v胚泡在卵巢黄体功能旺盛期着床，着床后胚 泡分泌HCG促进卵巢的黄体细胞进一步发育 为妊娠黄体v维持并加强了黄体分泌雌、孕激素的功能；也维持了孕卵着床和孕卵发育的内膜环境v此外，HCG还有免疫抑制作用，保护受精卵：雌激素能使孕激素
10、充分作用于子宫内膜，使内膜发育良好，利于胚胎着床发育v用法：HCG 2000U im Qd/Qod 孕激素v正常妊娠的特点是孕79周时黄体胎盘替换，这时胎盘滋养细胞接替黄体产生孕激素并维持妊娠v孕10周以前发生的自发性流产可能因正常孕激素产生和利用障碍造成，孕激素产生不足或黄体维持时间过短，子宫内膜发育不良或子宫内膜成熟迟滞2天以上，防碍孕卵着床和胚胎发育从而导致流产孕激素v孕激素对增大的子宫起着明显的镇静作用v用法：达芙通 10mg Bid至孕10周 黄体酮 20mg im Qd/Qod叶酸v叶酸是核酸合成过程中不可缺少的部分，叶酸缺乏易发生早产，低体重新生儿，胎儿生长受限。在孕妇易导致贫血
11、v孕前3个月开始口服叶酸，剂量为0.4 mg/d，直到妊娠3个月 v用法：5mg Qd维生素Ev为抗氧化剂，有利于孕卵发育v用法：100mg Qd中药治疗v复发性自然流产的中医症候以肾虚和脾肾两较为常见。其主要临床表现是腰膝酸软,小腹隐下坠,头晕耳鸣,孕后阴道少量出血,色淡黯,质稀面部或眼眶黯斑,舌黯淡,苔白,脉沉细而滑,尺弱。平素体质虚弱,有自然流产史v治疗方法是补肾健脾,养血胎。方药选用滋肾育胎丸,5g/次,3次/d特殊治疗v主动免疫治疗（LIT）v被动免疫治疗（IVIG）v肾上腺皮质激素v肝素v阿司匹林v免疫抑制剂LIT治疗适应症v(1)夫妻染色体核型分析正常;v(2)无生殖道畸形;v(
12、3)内分泌检查正常;v(4)无弓形虫、巨细胞病毒等感染;v(5)自身抗体检测结果为阴性:包括ACL、LAC、抗核可抽提的抗原抗体(抗Smith、SS2A、SS2B、RNP抗体)和ANA等检测均阴性;v(6)微量淋巴细胞毒试验阴性或其他封闭抗体检测阴性。方法：方法：小剂量主动免疫疗法小剂量主动免疫疗法免疫原：丈夫或无关第三个体外周血淋巴细胞免疫原：丈夫或无关第三个体外周血淋巴细胞剂量：剂量：小剂量，即淋巴细胞总数为小剂量，即淋巴细胞总数为2020 10106 6个个/次次，仅为，仅为 国外文献报道的国外文献报道的1/41/4疗程：疗程：孕前每次间隔孕前每次间隔2 24 4周一次，共周一次，共4
13、4次免疫疗法，次免疫疗法，第一第一疗程结束后鼓励患者在疗程结束后鼓励患者在3个月内妊娠个月内妊娠,如获妊娠则如获妊娠则再进行再进行1个疗程。如未妊娠则在排除不孕症的情况个疗程。如未妊娠则在排除不孕症的情况下重新进行下重新进行1个疗程免疫个疗程免疫IVIG的适应症v淋巴细胞异常者：CD56 12%或者CD1910%v不明原因的复发性流产患者v抗磷脂抗体阳性vNK细胞在正常未孕子宫内膜存在,妊娠后是子宫内膜中增加最明显的免疫职能细胞v蜕膜NK细胞绝大多数的表型为CD56+、CD16-、CD3-,20%为CD56+、CD16+、CD3-vCD16-NK细胞分泌各种细胞因子以促使胎盘生长,在正常妊娠中
14、起免疫抑制作用vCD16+NK细胞可触发NK细胞抗体依赖性细胞毒性,具有免疫杀伤作用v复发性流产患者蜕膜中CD16+NK明显增加而CD16-NK细胞则减少。蜕膜中CD16+NK细胞比例增加可导致胚胎的死亡vCD56+NK细胞的正常值为2%12%,12%为异常v这类细胞能产生包括TNF的TH1型细胞因子,妨碍受精卵的着床、损害蜕膜和滋养细胞而引起流产v早孕时超声观察,可发现胎心缓慢、孕囊不规则、孕囊和胚芽小于孕周、羊水过少以及绒毛下出血vCD19+NK细胞正常值为2%10%,10%为异常v这些细胞对妊娠有支持作用的激素产生抗体,如抗雌激素、孕激素和HCG抗体,使这些激素的水平低下,导致黄体功能不
15、全、妊娠时HCG水平低、内膜发育不良(表现为着床窗口期达不到足够的厚度或层次)治疗机制（1）v降低NK细胞的水平和毒性:大量的IVIG进入体内，球蛋白的Fc段可以与NK细胞的表面抗原CD16结合，部分阻断了病理状态下自身抗体的Fc段与NK细胞的结合，从而抑制了自身抗体介导的NK细胞ADCC效应 治疗机制（2）v调节TH1、Th2细胞因子的产生:妊娠后滋养细胞、蜕膜及母体外周血中的淋巴细胞分泌若干细胞因子 Th1型（如IL-2、IFN-、IFN-及TNF-）具有免疫增强作用 Th2型（如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13）具有免疫抑制作用v Th1型与Th2型细胞因子失衡，则可导致复发性
16、流产等病理妊娠vIVIG可降低Th1细胞因子的产生，诱导外周血免疫细胞的Th2细胞因子的释放，维持Th1、Th2细胞因子的平衡，改善妊娠结局治疗方案vIVIG 400500 mg/kgd，连续13天，间隔34周1次，持续至孕2632周v小剂量应用，每次200 mg/kg，妊娠后间隔4周1次，至孕2632周v在孕59周，IVIG剂量为25 g/次，每周1次，9周后为每2周1次，直至孕14周v单疗程应用较大剂量IVIG，即妊娠后即予IVIG 20 g/d，连续5天 我院的用法v受孕周期前3个月IVIG治疗，每周期第6天25克，然后检测是否起效v受孕后一般三天或五天一疗程，每天2025克，间隔一周后
17、重复应用副发应vIVIG应用安全性较高，很少发生严重副反应v副反应为头痛、肌痛、发热、发冷、头晕、恶心、呕吐等，多发生在输注初期，亦可在输注多日后发生v通过减慢输注速度缓解，严重者需停止输注 或输注前30分钟给予地塞米松预防过敏反应禁忌症v由于IVIG中含有少量IgA，IgA缺乏症患者输 入IVIG后可产生抗IgA的IgG抗体，当再次输 入IVIG时，可产生过敏反应，少数可发生溶 血，因此IgA缺乏症是IVIG应用的禁忌证低分子肝素钠v适应症：凝血五项，纤溶三项异常，ACA阳性,抗2糖蛋白1抗体值增高，B超示胚胎发育迟缓者v用法：500010000U/0.4ml0.8ml 皮下注射 Qd/Bi
18、d用药时机v用药时间从早孕期开始。一般是在血HCG诊断妊娠即开始用药v治疗过程监测,如果胎儿生长发育良好,与孕周相符,凝血纤溶指标检测项目恢复正常,即可停药v停药后必须每月复查凝血纤溶指标,有异常时重新用药。有时治疗可维持整个孕期,一般在终止妊娠前24h停止使用安全性v低分子肝素和普通肝素一样属于抗凝血酶(AT)依赖性凝血酶抑制剂,但有许多普通肝素所不具备的特点,其半衰期长,对血小板功能、脂质代谢影响少,抗Xa/APTT活性比肝素大,极少增加出血倾向v孕期使用LMWH对母体是相对安全的,药物不良反应发生机会很小;但在发生药物过敏、严重的出血事件及肝素诱导的血小板减少症时仍要注意及时停药阿司匹林
19、v适应症：主要与免疫球蛋白，肝素或强的松联合用于抗磷脂抗体阳性者v可以选择性抑制TXA2的合成，纠正PGI2/TXA2的平衡，防止血栓形成、胎盘栓塞v一旦妊娠即可以开始用药，至妊娠结束v用法：50 mg75 mg/d口服 强的松v适应症：自身抗体阳性者，如ANA,抗DNA抗体阳性,ASA阳性v用法：1、强的松5mg BID，人受精周期第一天开始，妊娠试验阳性时，改为 10mg BID，维持至10周，直至化验结果证明可以安全停药 2、强的松有副作用，但不能立即停药，需要根据下面方案停药：10mg早，5mg晚，3天 5mg早，5 mg晚，3天 5 mg 1次天，3天 5 mg，隔天1次，3天 完全
20、停药v我院用法：5mg Qd 至孕1012周 环孢素Av20世纪70年代初,环孢素A(CyclosporinA,CsA)问世并应用于临床以来,作为选择性免疫抑制剂使得器官移植取得划时代进展,并在治疗某些自身免疫性疾病中取得一定的疗效CsA作用机制vCsA主要通过与细胞浆内的环孢亲和素(Cyclophilin)结合蛋白竞争性结合,从而有效抑制T细胞介导的细胞免疫应答v对T细胞的作用主要是抑制某些基因,特别是IL2基因的转录,从而阻断IL2的合成和分泌,使T细胞的扩增和发育受阻vCsA还可以抑制抗原提呈细胞,如B细胞、M、DC细胞表面协同刺激分子的表达及IL12的生成,调节Th1/Th2型细胞因子
21、的平衡。同时CsA损伤DC细胞在中枢的迁移和成熟,诱导免疫耐受v自然妊娠为天然同种异体移植,实际上是母体对胚胎抗原的免疫耐受。而妊娠失败多属于母体对胎儿的免疫排斥;诱导母胎免疫耐受是治疗反复自然流产的主要目标v动物实验表明于孕早期(胚胎着床期)腹腔注射CsA可恢复小鼠妊娠失败模型母胎界面Th1/Th2型细胞因子免疫调节的生理平衡,形成维持正常妊娠所需的Th2型免疫偏倚安全性v动物实验发现妊娠期间使用大剂量的CsA可能具有胚胎肾毒性v但大量临床观察显示,对人类肝脏、肾脏、心脏及胰腺等器官移植后妊娠使用治疗剂量的 CsA,除了增加胎儿宫内发育迟缓及早产的发生率,对胎儿无致畸作用,新生儿出生后随访亦未发现生长、发育及器官功能异常v2004年,美国国家移植后妊娠注册机构(NTPR)对1991年以来1319例器官移植后妊娠结局进行了一项统计分析,70%以上的移植后妊娠有了健康的后代,故治疗剂量的CsA可安全地应用于妊娠期 v我院尚未将CsA用于RSA的临床治疗
