1、邱录贵邱录贵中国医学科学院中国医学科学院 血液病医院血液病医院淋巴瘤淋巴瘤&骨髓瘤中心骨髓瘤中心如何认识如何认识CR 目前目前CR的定义和局限的定义和局限 CR与长期疗效的相关性与长期疗效的相关性 CR与疾病生物学特性与疾病生物学特性p拟回答问题:MM的治疗目标，我们是否均应尽可能追求获得的治疗目标，我们是否均应尽可能追求获得CR，从而，从而转化为延长转化为延长PFS和（或）和（或）OS？获得获得CR是否是治疗的终点？是否是治疗的终点？初治患者传统化疗的缓解率欠佳初治患者传统化疗的缓解率欠佳研究研究病病例例方案方案CR/nCRCR+PR干细胞干细胞 采集采集参考文献参考文献Rajkumar10
2、0Dex0%50%YesJCO 2006Goldschmidt203VAD 3%63%YesASH 2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer 2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM 1996Palumbo126MP7%48%NoLancet 2006SWOG研究：传统化疗低研究：传统化疗低CR率和评价标准率和评价标准未显示治疗反应与疗效相关未显示治疗反应与疗效相关Durie,et al.JCO,2004,22:1857ASCT vs 传统化疗传统化疗(CC)：显著提高显著提高CR率，可能改善率，可能改善PFS和和/或或OS Harousseau JL,
3、Attal M，and Avet-Loiseau H.Blood,2009,114(15):3139新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和CR率率传统化疗时代和传统化疗时代和ASCT:CR 的重要性的重要性IFM 90:移植移植 vs.常规治疗常规治疗 获得获得CR+VGPR患者患者OS 更好更好-Attal NEJM1996IFM 94:一次一次 vs.双次移植双次移植 OS与患者获得最大疗效相关与患者获得最大疗效相关-Attal NEJM 2003Total Therapy I&II:获得获得CR患者患者OS更好更好-Barlogie NEJM 2006
4、and Blood 2006ECOG 9486:VBMCP vs.VBMCP+IFN 获得获得CR患者患者OS更好更好(5.1 vs 3.3 yrs,p0.0001)-Kyle Cancer 2006 IFM：CR+VGPR 影响疗效影响疗效EFSP=0.0007p=7.105 IFM 99 double ASCTCR+VGPR:44002501,5007501,000 1,2505001,750 2,000 2,2500.00Survival Distribution Function1.000.750.500.25PR:290OSp=7.105 CR+VGPR:44002501,50075
5、01,000 1,2505001,750 2,000 2,2500.00Survival Distribution Function1.000.750.500.25PR:290IFM-905年年OS 72%-CR or VGPR 39%-PR 0%-PRAttal,et al.Hematol Oncol Clin North Am 1997;1:133146Harousseau JL,Moreau P.J Clin Oncol,2009,27（34）：5720 668 例病人接受例病人接受Total Therapy 2 方案治疗方案治疗 以严格的以严格的CR判定标准，取判定标准，取得得CR者有
6、更长的者有更长的4年年OS及及EFS 但是，但是，PR与与65岁岁 常规化疗+新型药物 Bort+Dex,PAD Len+Dex TD,VTD 治疗目标：CR SCT 作为巩固治疗的手段 MP+MP+新型药物新型药物 MPTMPT MPVMPV MPRMPR 治疗目标：治疗目标：CRCR注：Lenalidomide尚未列为一线治疗用药新新药时药时代反代反应应深度与深度与疗疗效密切相关效密切相关 美国Mayo临床医学中心 应用免疫调节药物(IMiDs)诱导治疗后获得CR的患者在ASCT后无维持治疗 中位随访70个月时肿瘤进展时间(TTP)尚未达到(71%维持CR),88%的患者存活 优于获得CR
7、后未行ASCT的患者(中位随访51个月，55%的患者进展，71.7%的患者存活)表明ASCT前获得CR的患者受益于移植治疗，延长TTP；获得CR后ASCT能加强缓解的深度，从而提高PFS和OSASH Annu Meet Abstr 2009;114(22):1228sus-CR：3年持续年持续CR状态；状态；non-CR：未获得：未获得CR；los-CR：获得后：获得后3年内失去年内失去CRHoering A,et al.Blood.2009;114(7):1299-305.82%59%24%P0.0001 入组3年标志性分析后的时间（年）患者生存比例（%）持续CR 38/258未获得CR 7
8、8/218丧失CR 27/37获得持续获得持续CR与总生存显著相关与总生存显著相关新药诱导治疗免疫学检查阴性高，新药诱导治疗免疫学检查阴性高，ASCT后更增高后更增高ASH,2010,Abstract 1910 GIMEMA研究证实，研究证实，VTD巩固治疗显著提高缓解率，巩固治疗显著提高缓解率，并可获得显著更高的分子学缓解并可获得显著更高的分子学缓解VTD vs TD巩固治疗巩固治疗Cavo et al.ASH 2010.Abstract 42.Terragna et al.ASH 2010.Abstract 861.移植后巩固治疗移植后巩固治疗疗效疗效巩固治疗巩固治疗 nCR分子学缓解（分
9、子学缓解（n=67）巩固前 PCR阴性巩固后 PCR阴性巩固后肿瘤负荷减少情况（实时定量PCR）VTD（n=161）60%43%67%中位减少中位减少5个对个对数级数级TD（n=162）44%37.5%52%中位减少中位减少1个对数个对数级级P0.001NE0.050.05评估巩固治疗作用的符合方案集分析：评估巩固治疗作用的符合方案集分析：VTD组和组和TD组的缓解提升率分别为组的缓解提升率分别为55%和和37%（P=0.01）VTD巩固组比巩固组比TD组有着明显更高比例的巩固后组有着明显更高比例的巩固后PCR阴性患者数（阴性患者数（P=0.05）与与TD相比，双次相比，双次ASCT后的后的V
10、TD巩固治疗可以显著增加分子学缓解率并减少肿瘤负荷巩固治疗可以显著增加分子学缓解率并减少肿瘤负荷VTD方案用于移植后患者的巩固治疗可获得完全分子学缓解方案用于移植后患者的巩固治疗可获得完全分子学缓解患者（n=39），ASCT后达到CR或VGPR 治疗：4个疗程VTD，6个月内开始 硼替佐米：1.6 mg/m2,d1,8,15,22 沙利度胺：起始剂量50 mg/天，逐步增加到 200 mg/天 地塞米松：20 mg/天，d1-4,8-11,15-18随访：RT-PCR，中位32个月结果：Ladetto et al.ASH 2009.Abstract 960.6例患者获得了分子学例患者获得了分子
11、学缓解；没有缓解；没有1例临床复例临床复发发50个月的个月的PFS：获得：获得MR患者为患者为100%，而未，而未获得获得MR患者为患者为62%Mehta,J.et al.Blood 2010;116:2215-2223MMMM整体治疗策略整体治疗策略:包含诱导包含诱导/巩固巩固-维持维持/挽救治疗挽救治疗国内国内MM疗效判断现状疗效判断现状v 国内目前国内目前MM治疗的疗效评判不统一治疗的疗效评判不统一v 免疫固定电泳及游离轻链检测技术尚未普及免疫固定电泳及游离轻链检测技术尚未普及v 更敏感的检查方法几乎为空白更敏感的检查方法几乎为空白v 不同中心检测结果差异较大不同中心检测结果差异较大v
12、MM规范化治疗缺乏标准规范化治疗缺乏标准v 大多数患者未获得最大疗效即停止治疗大多数患者未获得最大疗效即停止治疗v 巩固和维持治疗尚未被普遍接受巩固和维持治疗尚未被普遍接受v 未能贯彻未能贯彻“整体治疗整体治疗”的模式的模式MM MM 治疗的里程碑治疗的里程碑MelphalanThalidomideBortezomibLenalidomidePrednisoneACTH Autologous transplantation1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010BisphosphonatesAdapted from Kyle RA,Rajkumar SV.Blood
13、.2008;111:2962-2972.2nd Generation proteasome inhibitors2nd Generation IMiDsHDAC inhibitorsMonoclonal antibodies Cytogenetics in IFM DatabaseAvet-Loiseau,H et al.Blood 109:3489,2007.*IFM 99:高危预后因素l520例患者，中位随访9.5年l高危因素包括：t(4;14)、17p-、1q+、高2-MGJCO,Prepublished online April 30,2012新药物对高危细胞遗传学异常的影响新药物对高
14、危细胞遗传学异常的影响硼替佐米硼替佐米沙利度胺沙利度胺来那度胺来那度胺VMP一线治疗：对具有一线治疗：对具有(4;14),t(14;16),del 17p的患者有效的患者有效(Mateos 3859)VD一线治疗：一线治疗：对有或没有对有或没有t(4;14)+/-del 17患者的疗效相当患者的疗效相当(Harousseau 353)对具有对具有del17患者的疗效差患者的疗效差(Avet-Loiseau 957)VTD,VMP,VMPT一线治疗克服了与一线治疗克服了与 t(4;14)+/-del17相关的不良预后相关的不良预后(Cavo 351,1868)VCD一线治疗：消除了一线治疗：消除
15、了13q-或或t4;14的负性预后影响；有消除的负性预后影响；有消除del17不良预后影不良预后影响的趋势响的趋势(Einsele 131)PLD（聚乙二醇脂质体阿霉素）、硼替佐米、地塞米松一线治疗对（聚乙二醇脂质体阿霉素）、硼替佐米、地塞米松一线治疗对t(4;14)患者患者有效有效(Reece 3861)沙利度胺沙利度胺/地塞米松一线治疗不能克服地塞米松一线治疗不能克服del13、t(4;14)或或del17(Zamagni 349)往往RD中加入硼替佐米可以克服经中加入硼替佐米可以克服经FISH检测的细胞遗传学异常检测的细胞遗传学异常 t(4;14)、del13q 和和+1q21的不良预后
16、，但不能克服的不良预后，但不能克服 del17p的不良预后的不良预后(Dimopoulos 958)From 1st Randomization Proportion Progression-Free1.00.80.60.40.20.0051 01 5202 5303 54 0MonthsStandard-risk,2-year PFS:55%High-risk,2-year PFS:58%1.00.80.60.40.20.00510152025303540MonthsProportion Progression-FreeStandard-risk,2-year PFS:55%High-ris
17、k,2-year PFS:58%From 2nd Randomization Mateos MV,et al.Blood.2009;114(22).Abstract 3.PFS:High-vs Standard-Risk CytogeneticsVMP vs VTP,Followed by VP or VT GIMEMA研究研究：VTD vsTD+2ASCT+VTD vsTDBlood,Prepublished online April 12,2012因素因素ISS 2MGt(4;14)浆细胞白血病浆细胞白血病17p-基因表达探针基因表达探针不良预后不良预后3期期 5.5mg阳性阳性阳性阳性U
18、AMS 70-基因基因或或IFM 15-基因模型基因模型建议治疗方法建议治疗方法硼替佐米为基础的化疗硼替佐米为基础的化疗（多疗程）（多疗程）巩固和巩固和/或维持治疗？或维持治疗？剂量增强的化疗？剂量增强的化疗？Allo-SCT?极高危极高危MM的识别和治疗的识别和治疗定义：中为生存期小于定义：中为生存期小于24个月的个月的MM亚型亚型 虽然目前治疗取得了很大进步，仍保持虽然目前治疗取得了很大进步，仍保持15-20%的比例的比例Herve Avet-Loiseau.Hematology,2010:489-493高危细胞遗传学和多色流式高危细胞遗传学和多色流式MRD阳性阳性不能持久维持不能持久维持
19、ASCT后后CRl西班牙PETHEMA/GEM 2000/2005 241例患者lFISH高危患者(HR 17.3,p=0.002)和+100天MRD(+)者(HR 8.0,p=0.005)Blood,2012,119:687-691.Avet-Loiseau H,et al.Blood.2009;114:abstract 1817.del(17p)presentdel(17p)absentdel(17p),t(4;14)presentMedian event-free survival,months18304.5Median overall survival,months286912Anal
20、ysis of 1,324 MM patients according to del(17p)Most patients(85%)were 65 yearsInduction with either VAD or VD,followed by high-dose melphalandel(17p)was observed in 10%of patients and associated with poor outcome independent of treatment type(thalidomide,bortezomib,melphalan)基因表达探针基因表达探针Gene Express
21、ion ProfilingGEP:70 genes linked to early disease-related death30%on chr 1Independent predictorHR 5.16,P 0.001Shaughnessy,JD et al.Blood 109:2276,2007.更加简易的17-gene panelAlloSCT in Myeloma for ultra high-risk?EBMT Retrospective StudyBjrkstrand,Blood 1996Allogeneic Transplantation in MM Induces the hi
22、ghest rate of CR compared with other modalities(Up to 60%)durable in 30-40%.Traetment modality associated with the highest NRM though improving(between 1994-98 38%24%,EBMTR).Conventional Allo-BMT offered to patients 50 yrs with MRD.Effectiveness due to:HDT associated cyto-reduction Adoptive immunoth
23、erapy(Graft-versus-Myeloma effect)Mini Midi Maxi?Tandem ASCT/RICAlloSCTBMT CTN 0102：Tandem ASCT/RICAlloSCT vs Tandem ASCT 低危患者高危患者存在缺陷：危险度分层标准存在缺陷：危险度分层标准 移植前治疗多为传统药物移植前治疗多为传统药物Figure 2 Clinical trials of novel agents targeting myeloma cells and their bone-marrow microenvironmentMahindra,A.et al.(20
24、12)Latest advances and current challenges in the treatment of multiple myelomaNat.Rev.Clin.Oncol.doi:10.1038/nrclinonc.2012.15Adapted from Future Oncology,March 2010,Vol.6,No.3 Pages 407418 withpermission of Future Medicine Ltd 总结和展望总结和展望深入的基因深入的基因/遗传学研究：遗传学研究：以判断以判断CR是否具有亚型分组或危险度分组的特异性，识别药物敏是否具有亚型分
25、组或危险度分组的特异性，识别药物敏感和耐药个体，指导临床治疗和研究设计感和耐药个体，指导临床治疗和研究设计发展更加敏感、有效的方法和手段评价治疗反应发展更加敏感、有效的方法和手段评价治疗反应 避免治疗不足，特别是对于巩固或维持治疗的评价避免治疗不足，特别是对于巩固或维持治疗的评价深入发病和病理机制研究，深入发病和病理机制研究，指导新药和治疗的研发，促进疗效的进一步提高指导新药和治疗的研发，促进疗效的进一步提高关注临床试验设计关注临床试验设计 在新的临床研究设计中，有效平衡疗效和毒性（即平衡在新的临床研究设计中，有效平衡疗效和毒性（即平衡QoL、生、生存延长和治愈的可能性），不断验证和完善分层治疗策略存延长和治愈的可能性），不断验证和完善分层治疗策略争议的结论远未达到，同时针对于争论的研究将进一步促进争议的结论远未达到，同时针对于争论的研究将进一步促进MM治治疗和疾病生物学特性研究的不断进展疗和疾病生物学特性研究的不断进展
