1、噻嗪类利尿剂治疗高血压进展噻嗪类利尿药氢氯噻嗪（HCTZ）氯噻酮吲达帕胺苄氟噻嗪美托拉宗利尿剂分类利尿剂分类袢利尿药呋噻米保钾利尿药阿米洛利氨苯蝶啶醛固酮受体拮抗剂螺内酯中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南(2005年修订版).高血压杂志,2005,134(增刊):2-41.利尿作用在肾功能减退时也不减弱，作用部位除远曲小管和袢升支远端外，还作用于近曲小管，利尿期长“最卓有成效和最基本发现新药的途径是从老药中开始”-1988诺贝尔医学/生理学奖James Black 在第一个汞利尿剂梅巴酚(Novasurol，商品名：拿佛色罗)的发现过程中，幸运起了很重要的作用。1919年10月7
2、日，沃格尔开出的处方是10的水杨酸汞水溶液皮下注射。退休外科医生刚获得一种新型的抗梅毒汞剂梅巴酚。1944年人们发现新磺胺类碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺能够利尿，作用在近曲小管。先驱 磺胺衍生物 抑制近曲小管85%HCO3-重吸收 治疗青光眼，预防高山病慢性开角型，禁用于急性闭角型 1957年默克公司(Frederick CNovello)在寻找更强效的碳酸酐酶抑制剂时无意中发现利尿作用更突出的氯噻嗪 瑞士汽巴公司(George de Stevens)在氯噻嗪结构基础上稍加修饰改造获得氢氯噻嗪，将氯噻嗪的作用提高了10多倍 上世纪50年代，临床医生在治疗心衰时发现利尿剂有降压作用 1957年美国最早
3、使用氯噻嗪治疗高血压 噻嗪类利尿剂在高血压治疗中的地位噻嗪类利尿剂用于大多数无合并症的高血压患者，可单独或与其它类型的降压药联合应用。噻嗪类利尿剂应作为多数患者的初始用药。如血压超过目标血压20/10 mm Hg以上，应考虑选用2种降压药作为初始用药，其中一种通常为噻嗪类利尿剂。降压治疗的主要获益来自于降低血压本身。五大类降 压药物可单独或联合用于起始降压治疗或联合治疗。噻嗪类利尿剂尤其适于单纯收缩期高血压（老年人）、黑人高血压及伴有心衰的高血压病人。在以下人群中优先使用噻嗪类利尿剂：充血性心力衰竭 老年高血压 单纯收缩期高血压20032007，20092005内 容 新证据质疑噻嗪类利尿剂一
4、线降压地位 噻嗪类利尿剂的降压机制 各种噻嗪类利尿剂可以等量齐观吗？噻嗪类利尿剂的循证医学证据 趋利避害，如何避免不良反应 近年INSIGHT研究和ASCOT研究等均证实与传统降压药物相比，新型降压药物在降压幅度相近情况下在某些方面可以更有效地改善高血压患者预后。INSIGHT研究International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment作为高血压治疗目标的国际硝苯地平缓释片干预研究【研究目的】比较在高危高血压患者中应用硝苯地平缓释片和阿米洛利+双氢克尿噻治疗对心血管病和脑血管病发病率
5、和死亡率的影响【患者】6321例患者（3157人服用硝苯地平缓释片，3164人服用阿米洛利+双氢克尿噻，年龄5580岁，血压150/95mmHg，或无论舒张压高低，收缩压160 mm Hg结果：氢氯噻嗪加阿米洛利的复方制剂与硝苯地平控释片比较，虽然两组由心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭和卒中组成的主要终点事件发生率相似，但利尿药组合并糖尿病患者的二级终点事件发生率（如全因死亡、血管性死亡与非血管性死亡）显著高于钙拮抗药组。氢氯噻嗪+ACEI心血管事件降低作用不佳联合用药方面 美国和北欧入组11506例患者，均为心血管事件高危人群，随机服用两种复合制剂降压治疗（苯那普利+氨氯地平，苯那普利+氢氯噻
6、嗪）。主要终点是发生心血管事件（定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、因不稳定性心绞痛而入院治疗等）。氢氯噻嗪+ACEI心血管事件降低作用不佳联合用药方面 经过3年试验，苯那普利+氨氯地平组患者平均血压为131.6/73.3 mm Hg，苯那普利+氢氯噻嗪组为132.5/74.4 mm Hg。苯那普利/氨氯地平组患者的心血管事件发生率，比苯那普利/氢氯噻嗪组降低19.6%（9.6%vs.11.8%，P0.001）。氢氯噻嗪+ACEI心血管事件降低作用不佳研究结束时，氢氯噻嗪+ACEI组患者心血管事件发生率为11.8%，高于CCB+ACEI组，具有统计学意义（P10%老年人高血压
7、黑人高血压 肥胖人群的高血压（存在高心输出量特征）（存在高心输出量特征）N Engl J Med 2009;361:2153-64人群人群例数例数检出例数检出例数%成人成人青少年青少年高血压高血压正常血压正常血压高血压高血压正常血压正常血压34120028983149552595320.558.728.734.1家族史阳性家族史阳性1466544.5盐敏感者在我国人群中的分布噻嗪类利尿剂的降压机制在血压正常个体中无降压作用，仅对高血压人群起作用。分初始效应和长期效应。初期主要通过竞争性结合肾远曲小管Na+-Cl-同向转运体的Cl-结合位点，减少Na+和Cl-重吸收，促进Na+、Cl-和水的排出
8、。噻嗪类利尿剂的降压机制此后随着交感神经兴奋和RAS激活，6-8周后血容量、心排血量逐渐恢复至服药前水平。Michael E.Ernst,Marvin Moser,N Engl J Med 2009;361:2153-64.噻嗪类利尿剂的降压机制 此时再增加其剂量利尿作用增强，但降压效果并不增加，提示降压作用基本与利尿作用无关。其降压效果主要是通过降低外周血管阻力实现，其具体机制仍不完全清楚。可能与因排钠降低血管平滑肌内Na+浓度，并可能通过Na+-Ca2+交换使胞内Ca2+减少，降低血管平滑肌对缩血管物质的亲和力和反应性及增强对舒血管物质敏感性有关。此外还可能与前列腺素合成增加、动脉壁产生扩
9、血管物质等有关。纳催离纳催离独特双重作用机制独特双重作用机制利尿利尿作用及舒张血管作用作用及舒张血管作用1.利尿作用：利尿作用：20%作用于远曲小管近端，抑制远曲小管皮质对钠的重吸收2.舒张血管作用：舒张血管作用：高亲脂性，80%作用于血管壁，降低血管壁对血管加压胺高度 敏感性。双重作用：肾和血管 与血管壁高亲脂性结合PGI2和PGE2合成增加直接血管作用作用于肾远曲小管皮质部增加尿钠排泄肾利尿作用血管舒张和抗高血压作用活性成分从肾脏排出（5%）皮质稀释节段Na+Mg+K+改善动脉管壁的钠超载Na+利尿作用纳催离缓释片1.5mg在肾衰透析患者中持续的抗高血压作用间接证明了其肾外作用机制。（2-
10、甲基-二氢吲哚环使之具有重要的亲脂特性）Carter et al,Hypertension.2004;43:4-91424小时小时24小时左右小时左右吲达帕胺(平均平均18小时小时)内 容 新证据质疑噻嗪类利尿剂一线降压地位 噻嗪类利尿剂的降压机制 各种噻嗪类利尿剂可以等量齐观吗？噻嗪类利尿剂的循证医学证据 趋利避害，如何避免不良反应噻嗪类药物可以互换吗？噻嗪类药物中的类效应概念，在缺乏比较性研究的情况下被宣传。噻嗪类可以互换的概念，被大量含小剂量HTCZ的固定剂量复合制剂所强化。氯噻酮 VS 氢氯噻嗪Ernst ME,Carter BL,etc.Am J Hypertens 2009;23:
11、440-446Ernst ME,Marvin M,etc.N Engl J Med 2009;36:2153-64氯噻酮氢氯噻嗪半衰期40h8-15h作用持续时间24-48h16-24h生物利用度65%60-70%（25mg）SBP 18mmHg12mmHg在美国，这一争论主要集中在是选择氢氯噻嗪还是氯噻酮上。尽管也是噻嗪类利尿药，氯噻酮的化学结构以及同等剂量下的作用效果和药物持续时间要优于氢氯噻嗪。氯噻酮 VS 氢氯噻嗪 MRFIT：对具有冠心病危险因素但尚未确诊冠心病的男性患者分别应用氯噻酮与氢氯噻嗪（起始50mg/d，控制不佳增至100mg/d）进行降压治疗随访发现，与氢氯噻嗪组相比氯噻
12、酮组收缩压降低更明显，非致命性心血管事件、高血糖和低血钾发生率更低。Stamler J,Wentworth D,Neaton JD.JAMA.1986;256:28232828氯噻酮 VS 氢氯噻嗪 荟萃分析：与氯噻酮相比，氢氯噻嗪要达到相同的降压疗效往往需要更高剂量；如果同样给予小剂量治疗，氯噻酮降压疗效更好，同时两者对血钾的影响相当。小剂量小剂量12.5-25mg12.5-25mg治疗时，氯噻酮能降低收缩压治疗时，氯噻酮能降低收缩压1414到到28mmHg28mmHg，氢氯噻嗪能降低，氢氯噻嗪能降低1111到到19mmHg19mmHg。小剂量小剂量12.5-25mg12.5-25mg治疗时
13、，两种药物血钾降低分别为治疗时，两种药物血钾降低分别为0.3mEq/L 0.3mEq/L 和和0.4mEq/L0.4mEq/L（P0.05P0.05）Ernst ME,Carter BL,etc.Am J Hypertens 23:440-446-25 SBP(mm Hg)纳催离缓释片1.5mg每日一片-20-15-10-50HCTZ 25 mg/日Emeriau JP,Knauf H,Ocon Pujadas J et al.J Hypertens.2001;19:343-350.纳催离缓释片1.5mg降压疗效优于氢氯噻嗪25mgn=66平均年龄平均年龄72.4岁岁随访三个月随访三个月纳催离
14、纳催离缓释片谷峰（缓释片谷峰（T/P）比高）比高降压更平稳降压更平稳SBPDBPSBPDBP50%FDA对药物对药物T/P比值的比值的严格规定严格规定1.Mallion JM,Asmar R,Ambrosioni E,et al.Arch Mal Coeur Vaiss.1996;89:27-38.2.谭静，华琦，刘荣坤等，首都医科大学学报，2006；27：222-225.12T/P比值（%）内 容 新证据质疑噻嗪类利尿剂一线降压地位 噻嗪类利尿剂的降压机制 各种噻嗪类利尿剂可以等量齐观吗？噻嗪类利尿剂的循证医学证据 趋利避害，如何避免不良反应噻嗪类利尿剂降压治疗的循证医学证据 SHEP CA
15、PPP NORDIL STOP-2 INSIGHT ALLHAT ADVANCE HYVETu 小剂量HCTZ能否减少心血管病的发病率或死亡率从未得到过有效证实（代表性的研究有MRFIT、MAPHY、ANBP-2、ACCOMPLISH等）；u小剂量氯噻酮（代表性研究有SHEP、MRFIT、ALLHAT）和吲哒帕胺缓释片可以降低心血管病的发病率和死亡率。ALLHAT Collaborative Research Group.JAMA.2002;288:2981-2997.ALLHATALLHAT：氯噻酮预防：氯噻酮预防CV事件与事件与ACEI及及CCB相似相似 抗高血压和降脂治疗预防心脏病研究（
16、Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial，ALLHAT）纳入33357例高血压病患者，年龄均在55岁以上，伴有至少1个冠心病危险因素，结果显示利尿剂组(氯噻酮)、ACEI组（赖诺普利）和CCB组（氨氯地平）在主要研究终点（致命性冠心病或非致命性心肌梗死）或全因死亡率方面无显著差异。全球最大的抗高血压药物研究 6年事件发生率（%）氨氯地平vs 氯噻酮：RR 1.38 P0.001赖诺普利vs 氯噻酮：RR 1.19 P0.001氨氯地平vs 氯噻酮：RR 0.93 P=0.28赖诺普利v
17、s 氯噻酮：RR 1.15 P=0.02氯噻酮氨氯地平赖诺普利ALLHAT Collaborative Research Group.JAMA.2002;288:2981-2997.ALLHAT 次要研究终点：次要研究终点：利尿剂预防脑卒中和心力衰竭优于利尿剂预防脑卒中和心力衰竭优于ACEIACEI，预防心力衰竭优于预防心力衰竭优于CCBCCB，随访，随访1010年后，利尿剂组表现不劣年后，利尿剂组表现不劣于于ACEIACEI组和组和CCBCCB组。组。ALLHAT：降压疗效ALLHAT Collaborative Research Group.JAMA.2002;288:2981-2997.
18、1501451401351300123456随访时间（年）赖诺普利 氨氯地平氯噻酮第5年与氯噻酮相比血压差异：+2 mmHg P0.001+0.8 mmHg P=0.03平均收缩压 mmHg纳催离纳催离缓释片心脑血管保护缓释片心脑血管保护循证证据高度一致循证证据高度一致平均年龄平均年龄83岁岁1.HYVET Collaborative Group.N Engl J Med.2008;358:1887-1898.2.2.ADVANCE Collaborative Group.Lancet.2007;370:829-840.3.3.PROGRESS Collaborative Group.Lanc
19、et.2001;358:1033-1041.P0.05Vs对照组全因死亡全因死亡21%老老年高血压患者N=3.845 高龄老年人高血压试验(The Hypertension in the Very Elderly Trial，HYVET)是迄今为止对年龄80岁高血压患者降压治疗评价的最大规模临床试验。该研究结果显示小剂量噻嗪类利尿剂（吲达帕胺）不仅具有明显的降压效果，而且对所有预后终点事件（冠心病、充血性心力衰竭、脑卒中、心血管疾病事件和心血管病死亡率）改善都显著优于安慰剂，为噻嗪类利尿剂在高龄高血压人群中的应用奠定基础。纳催离纳催离缓释片心脑血管保护缓释片心脑血管保护循证证据高度一致循证证据
20、高度一致平均年龄平均年龄66岁岁平均年龄平均年龄64岁岁1.HYVET Collaborative Group.N Engl J Med.2008;358:1887-1898.2.2.ADVANCE Collaborative Group.Lancet.2007;370:829-840.3.3.PROGRESS Collaborative Group.Lancet.2001;358:1033-1041.P0.05Vs对照组对照组P0.05Vs对照组对照组全因死亡全因死亡致死性和致死性和非致死性卒中非致死性卒中28%14%有脑血管病史的患者N=6.1052型糖尿病患者N=11.140培哚普利预防
21、再卒中研究（Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study，PROGRESS）结果显示，吲达帕胺缓释片与培哚普利合用可使伴脑血管病史高血压患者再脑卒中危险性降低28%，而单用培哚普利仅降低5%。内 容 新证据质疑噻嗪类利尿剂一线降压地位 噻嗪类利尿剂的降压机制 各种噻嗪类利尿剂可以等量齐观吗？噻嗪类利尿剂的循证医学证据 趋利避害，如何避免不良反应噻嗪类利尿剂相关代谢不良反应 糖代谢异常 低血钾 低镁血症 低钠血症 高钙血症 脂代谢异常 高尿酸血症血钾每下降1mmol/L，血糖浓度升高10mg/dL59项临床研究进行回顾性分析（包括83
22、个噻嗪类利尿剂治疗组），共58,520例患者血钾浓度的下降与血糖浓度的升高间存在线性关系(r=-0.54，P001)Zillich AJ,et al.Hypertension 2006;48:219-224.机制假说：“高血压-低血钾-糖尿病”三元论Thiazide DiureticsSympatheticNervousSystemReninAngiotensinSystemInsulinResistance K+SupplementBlood FlowNa+/K+ATPaseK+pInsulinp Glucosep 噻嗪类利尿剂引起血糖升高的可能机制噻嗪类利尿剂引起血糖升高的可能机制Cart
23、er BL,et al.Hypertension.2008;52:30-36Tariq Shafi等发现：氯噻酮每引起血钾下降0.5 mmol/L，会增加糖尿病发病风险45%（P0.01）,在校正血钾变化水平后,糖尿病风险降低40.7%，提示高血压病人中糖尿病的发生与血钾水平呈负相关。荟萃分析显示:低钾可引发糖耐量异常，而补钾可纠正已出现的糖耐量异常。Hypertension,2008,52:1022-1029 uWhether thiazide-induced diabetes mellitus has the same adverse prognostic significance as
24、spontaneously occurring diabetes mellitus is not known with certainty.uIf thiazide diuretics unmask the presence of underlying diabetes mellitus,then the earlier detection of diabetes with more aggressive hypertension,lipid,and metabolic control may in fact,instead of being harmful,be protective.200
25、8;52;1012-1013;Hypertensionu In a long-term analysis of the Systolic Hypertension in Elderly Program with a mean follow-up of 14.3 years,the long-term fatality rate was higher in those with had diabetes mellitus at baseline,followed by patients who developed diabetes during follow-up.u However,diabe
26、tes mellitus that developed among subjects during diuretic therapy(n=258)did not have significant associations with cardiovascular mortality rate or all-cause mortality rate.u Furthermore,diuretic treatment in subjects who had diabetes mellitus was strongly associated with lower long-term cardiovasc
27、ular and all-cause mortality rates.Am J Cardiol.2005;95:2935.SHEP研究随访14年发现，与安慰剂组相比，氯噻酮组尽管会增加糖尿病发生率，但因糖尿病死亡风险并未增加。ALLHAT研究也显示，氯噻酮组随访4年新发糖尿病发生率明显高于氨氯地平组和赖诺普利组，但作为主要研究终点的致死性和非致死性心肌梗死发生率在各组间没有统计学差异。氢氯噻嗪的不良反应具有剂量依赖性氢氯噻嗪的不良反应具有剂量依赖性Franse LV,Pahor M,Di Bari M,et al.J Hypertens,2000,18:1149-1154.通常有效控压的剂量一
28、般在25mg以上，在该剂量时低血钾等不良反应的发生率较高，如每天仅使用12.5mg，尽管低血钾发生率降低，但降压疗效同样较弱。氢氯噻嗪剂量 血钾下降 低血钾（3.5mmol/L发生率）50-100mg/d0.1-1.4mmol/L20%25mg/d0.5-0.8mmol/L10%12.5mg/d0.4mmol/L5%利尿剂相关不良反应的作用机制多数对噻嗪类的批评都是针对其不良反应的，但小剂量通常可被很好的耐受，并显示可改善生活质量指标。噻嗪类治疗的大多数并发症与使用的剂量和持续时间相关。Michael E.Ernst,Marvin Moser,N Engl J Med 2009;361:215
29、3-64.更小剂量、更加安全更小剂量、更加安全纳催离缓释片纳催离缓释片血钾发生率更低血钾发生率更低Guez D,Mallion JM,Degaute JP,et al.Arch Mal Coeur Vaiss.1996;89:17-25.纳催离缓释片1.5mg与吲达帕胺普通片2.5mg相比，低血钾发生率显著降低 62.5%纳催离缓释片1.5mg吲达帕胺普通片2.5mg24%患者（%）40302010062.5%9%3.4mmol/Ln=200Weidmann P.Metabolic profile of Indapamide sustained-release in patients with
30、 hypertension.Data from three randomized double-blind studies.Drug Safety,2001,24(Suppl.15):11551165.Hypokalemia and hyperglycemia,have been repeatedly emphasized in the literature,they appear to have been overemphasized and do not obviate the benefit of thiazide useArch Intern Med.2009;169(20):1851
31、-1856it is still unclear whether drug-induced diabetes carries the same negative prognosis as naturally occurring diabetesJournal of Hypertension 2009,27:21212158 2002年中国居民营养与健康状况调查数据显示18岁以上人群城市患病率为19.3%，农村为18.6%，与过去相比高血压发病比例明显增加，同时高血压知晓率、治疗率和控制率低下。2005年中国高血压防治指南中显示，我国高血压控制率仅有6.1%，尤其在广大农村，经济基础薄弱，医疗保
32、健意识差，加上经济落后，医疗支出有限，治疗依从性差。2004年辽宁农村高血压流行趋势及低成本综合干预预防脑卒中研究（CHEPS）显示农村高血压人群食盐摄入量人均16.88g/天，非高血压人群食盐摄入量也达到15.07g/天。研究发现，噻嗪类利尿剂治疗1个月可使治疗组血压水平平均下降13/6mmHg，约25%患者血压降至正常。随访12个月，治疗组血压平均下降18/10mmHg，总心脑血管病发病率明显降低。选择合适人群选择合适人群低剂量低剂量长效制剂长效制剂联合治疗联合治疗 选择合适人群选择合适人群 低剂量低剂量长效制剂长效制剂联合治疗联合治疗l小剂量噻嗪类利尿剂对型糖尿病患者终点事件发生率无不良
33、影响0.625mg/d 研究目的是评价在目前指南推荐的治疗基础上，使用百普乐及达美康缓释片治疗2型糖尿病对减少大血管事件（包括脑卒中、心肌梗死及心血管死亡）和微血管事件（新发或恶化的肾病及视网膜疾病）的作用。l高龄高血压患者使用小剂量噻嗪类利尿剂仍然安全有效。1.5mg/d低剂量低剂量长效制剂长效制剂联合治疗联合治疗 长效或缓释利尿剂能够减少服药次数，增加患者依从性，同时维持稳定的血药浓度，减少血压波动。p 氯噻酮 半衰期40-60h。p 吲达帕胺缓释片（Natrilix SR）低剂量低剂量长效制剂长效制剂联合治疗联合治疗 与RAS拮抗剂联合：噻嗪类利尿剂与DRI、ACEI或ARB联合具有很好
34、的协同作用。一方面叠加增强降压效果，另一方面DRI、ACEI和ARB可抑制噻嗪类利尿剂所致的RAAS激活，同时ACEI、ARB还具有轻度保钾作用，有利于减少利尿剂所致的低血钾等不良反应。同时由于DRI、ACEI和ARB类对糖尿病和轻度肾功能损伤患者有降压以外的保护作用，该组合尤其适用于合并糖尿病或微量蛋白尿的高血压患者。对于合并心衰的高血压患者，利尿剂和DRI、ACEI或ARB联合有助于改善症状及预后。吲达帕胺缓释片与培哚普利合用可使伴有脑血管吲达帕胺缓释片与培哚普利合用可使伴有脑血管病史高血压患者再卒中危险降低病史高血压患者再卒中危险降低28%28%，而单用培哚，而单用培哚普利则仅能降低普利
35、则仅能降低5%5%。与保钾利尿剂联合：噻嗪类利尿剂会使钠钾离子丢失，合用螺内酯、阿米洛利等保钾利尿剂可减少低钾血症发生，并可能减少糖代谢异常及低钾血症所致的心律失常和猝死等不良后果的发生。口服补钾也是减少利尿剂相关离子紊乱的有效措施。结 论n噻嗪类利尿剂一直是抗高血压药物主力军之一，其治疗高血压地位不会降低，现行指南包括2009年日本高血压学会指南推荐将利尿剂作为联合治疗的常规药物。n噻嗪类利尿剂并不都一样。n吲达帕胺或氯噻酮具有丰富的降低心、脑血管病硬终点事件的循证证据。n联合利尿剂的治疗方案，在保留利尿剂降压优势和心血管获益的前提下，可以最大程度地避免其代谢不良反应。结 论n噻嗪类利尿剂对于减缓骨质疏松的脱矿质有作用。n最便宜的抗高血压药物，被公认对之无需进行成本-效益分析。Thank You
