1、三、制药用水设备三、制药用水设备贮存设备贮存设备 按最大使用量设计按最大使用量设计 按平均使用量设计按平均使用量设计 三、制药用水设备三、制药用水设备贮存设备贮存设备第3页三、制药用水设备三、制药用水设备注射用水设备注射用水设备三、制药用水设备三、制药用水设备注射用水设备注射用水设备三、制药用水设备三、制药用水设备注射用水设备注射用水设备三、制药用水设备三、制药用水设备注射用水设备注射用水设备q双端板蒸馏水冷凝器(有效避免交叉污染)泄漏液三、制药用水设备三、制药用水设备注射用水设备注射用水设备第8页四、制药用水质量控制四、制药用水质量控制第9页四、制药用水质量控制四、制药用水质量控制预处理系统
2、预处理系统序号质量控制点质量控制方法1原水水质自来水需每季度进行一次质量检测，掌握水质变化趋势2多介质过滤器过滤效果 规定SDI检测的方法以及周期，通过SDI值(5)来反馈出多介质过滤器的过滤效果。若SDI值达到临界点，则对多介质过滤器进行反洗或更换石英砂3 活性炭过滤器吸附活性 规定余氯检测的方法以及周期，通过氧化还原值(500mv)来实时监测活性炭的吸附活性。若值达到临界点，则对活性炭过滤器进行巴氏消毒或更换活性炭4树脂柱去除重金属离子能力规定余氯硬度检测的方法以及周期，通过检查软化效果来试试监测树脂活性。若树脂活性低，则对树脂进行再生或中毒处理；更换树脂。第10页四、制药用水质量控制四、
3、制药用水质量控制纯化系统纯化系统序号质量控制点质量控制方法1反渗透系统进水CO2含量在进入反渗透前可以通过加药箱添加NaOH 调节PH值，使二氧化碳以离子形式溶解在水中，并通过RO膜脱气，除去二氧化碳如果水中的CO2 水平很高，可通过脱气将其浓度降低到大约5-10 ppm,脱气有增加细菌负荷的可能性，应将其安装在有细菌控制措施的地方,例如将脱气器安在一级与二级反渗透之间2反渗透膜表面的污堵设计自动冲洗功能，加以去除配置清洗装置，采用化学清洁剂，针对不同的材质的膜及污染进行清洗中国中国GMP GMP 对制药用水系统的要求对制药用水系统的要求药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范2010 201
4、0 修订版：修订版：GMP GMP 第九十七条第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行和维护应确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。不得超出其设计能力。GMP GMP 第九十八条第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。四、
5、制药用水质量控制四、制药用水质量控制循环系统循环系统GMP GMP 第九十九条第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用7070以上以上保温循环。保温循环。GMP GMP 第一百条第一百条 应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。相应的记录。GMP GMP 第一百零一条应按照操作规程对纯化水、注射用水管道进第一百零一条应按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微
6、生物污染达到警戒行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应按操作规程处理。限度、纠偏限度时应按操作规程处理。GMP GMP 附录附录1 1 无菌药品无菌药品第五十一条第五十一条 原水、制药用水及水处理设施的化学和微生物污染状原水、制药用水及水处理设施的化学和微生物污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。应保存监测结果及况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。应保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。所采取纠偏措施的相关记录。四、制药用水质量控制四、制药用水质量控制循环系统循环系统欧盟欧盟GMPGMP中描述：水处理设施及其分配系统的设计、中描述：水处理设施及
7、其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在7070以以上保持循环。上保持循环。四、制药用水质量控制四、制药用水质量控制循环系统循环系统四、制药用水质量控制四、制药用水质量控制纯化水循环系统纯化水循环系统四、制药用水质量控制四、制药用水质量控制-注射用水循环系统注射用水循环系统尽量维持较高的管道流速尽量维持较高的管道流速使用光滑的管道表面使用光滑的管道表面安装
8、在线紫外装置并制定消毒周期安装在线紫外装置并制定消毒周期使用卫生级的阀门使用卫生级的阀门将死角和隐蔽处减到最少。例如：使用将死角和隐蔽处减到最少。例如：使用T T型隔膜阀型隔膜阀以以ASME BPEASME BPE标准进行施工标准进行施工四、制药用水质量控制四、制药用水质量控制微生物控制的方式微生物控制的方式有死水段有死水段零死水段零死水段同一管径同一管径 水到各个使用点取水后，越到管道后面，其管道内的流量水到各个使用点取水后，越到管道后面，其管道内的流量就越小，其流速也越小。就越小，其流速也越小。渐变缩小管径渐变缩小管径 保证其后面管道也有较高的流速，但在管路上增加使用点时保证其后面管道也有
9、较高的流速，但在管路上增加使用点时不能满足使用点流量的需求。不能满足使用点流量的需求。送、回水管径送、回水管径 较大直径的送水管，较小直径的回水管较大直径的送水管，较小直径的回水管四、制药用水质量控制四、制药用水质量控制流速控制流速控制层流（滞留）：流体质点的运动迹线成轴向有条不紊运动，层流（滞留）：流体质点的运动迹线成轴向有条不紊运动，其雷诺数其雷诺数Re2300Re4000Re4000。过渡状态：雷诺数过渡状态：雷诺数Re=2300Re=230040004000。Re10000Re10000：对于所有流体都处于湍流状态，只有流体真正处：对于所有流体都处于湍流状态，只有流体真正处于稳定的湍流
10、状态下，流体中的质点才不至于停留在管壁上。于稳定的湍流状态下，流体中的质点才不至于停留在管壁上。四、制药用水质量控制四、制药用水质量控制流速设计流速设计ISPEISPE推荐流速推荐流速3ft(3ft(英尺英尺)/)/秒（秒（1ft/s=0.3048 m/s）。）。防止营养物聚集和细菌黏附在管壁所需要的流速要超过防止营养物聚集和细菌黏附在管壁所需要的流速要超过3ft/s3ft/s或或雷诺数大于湍流值。雷诺数大于湍流值。医药工业洁净厂房设计规范医药工业洁净厂房设计规范（GB50457-2008)5.4.2.3GB50457-2008)5.4.2.3“循环的干管流速宜大于循环的干管流速宜大于1.5m
11、/s”1.5m/s”。ISPEISPE上指出：清除生物薄膜所需的流速高于上指出：清除生物薄膜所需的流速高于15 ft/s15 ft/s。当含有杀。当含有杀菌剂的流速高于菌剂的流速高于5 ft/s5 ft/s时，如臭氧、含氯溶液，经过足够长的时，如臭氧、含氯溶液，经过足够长的时间也能有效的清除生物膜。时间也能有效的清除生物膜。雷诺数雷诺数Re20000Re20000。全球许多大的制药公司普遍采用，并能保证管道中不利于全球许多大的制药公司普遍采用，并能保证管道中不利于微生物附着生长的状态，送、回水管道的管径和流量更符微生物附着生长的状态，送、回水管道的管径和流量更符合实际的需要。合实际的需要。四、
12、制药用水质量控制四、制药用水质量控制流速确定流速确定化学消毒化学消毒5%5%过氧化氢、过氧化氢、1%1%过氧乙酸过氧乙酸臭氧消毒臭氧消毒热消毒热消毒纯化水纯化水8080消毒、注射用水消毒、注射用水120120灭菌；纯蒸汽灭菌灭菌；纯蒸汽灭菌四、制药用水质量控制四、制药用水质量控制循环管路消毒循环管路消毒/灭菌灭菌化学消毒化学消毒5%5%过氧化氢、过氧化氢、1%1%过氧乙酸、臭氧、双氧水消毒过氧乙酸、臭氧、双氧水消毒 商业上可以用这些化学品的多种不同混合液或其它化学品达商业上可以用这些化学品的多种不同混合液或其它化学品达到消毒目的。到消毒目的。100ppm 100ppm 的氯溶液能非常有效的杀灭
13、有机体，但是的氯溶液能非常有效的杀灭有机体，但是分配系统中一般不用，这是因为会引起不锈钢的腐蚀问题。分配系统中一般不用，这是因为会引起不锈钢的腐蚀问题。验证消毒剂已去除十分关键。进行足够的冲洗后，可以用适验证消毒剂已去除十分关键。进行足够的冲洗后，可以用适用的指示剂进行检查是否已经有效去除了填加的消毒化学品。用的指示剂进行检查是否已经有效去除了填加的消毒化学品。四、制药用水质量控制四、制药用水质量控制循环管路消毒循环管路消毒/灭菌灭菌臭氧消毒臭氧消毒 用臭氧进行消毒可以定期也可以连续：储存灌一般是连续用臭用臭氧进行消毒可以定期也可以连续：储存灌一般是连续用臭氧处理，然后在分配回路或个别使用点前
14、用紫外照射进行去除。氧处理，然后在分配回路或个别使用点前用紫外照射进行去除。分配系统可以定期消毒，如果必有的话，关闭紫外线并增加臭氧分配系统可以定期消毒，如果必有的话，关闭紫外线并增加臭氧浓度，使臭氧流经分配回路进行循环。浓度很低的臭氧（浓度，使臭氧流经分配回路进行循环。浓度很低的臭氧（0.1 to 0.1 to 0.2 mg/l0.2 mg/l）就可将微生物生长控制到）就可将微生物生长控制到1 CFU/100ml1 CFU/100ml。定期消毒可。定期消毒可能需要能需要 1ppm 1ppm 的浓度，特别是在生物膜必须去除时。的浓度，特别是在生物膜必须去除时。采用臭氧消毒时，臭氧的加入不要通过
15、喷淋球，防止臭氧过快采用臭氧消毒时，臭氧的加入不要通过喷淋球，防止臭氧过快分解。分解。四、制药用水质量控制四、制药用水质量控制循环管路消毒循环管路消毒/灭菌灭菌热消毒热消毒 将水处理系统加热来进行定期消毒非常安全有效。消毒的频率将水处理系统加热来进行定期消毒非常安全有效。消毒的频率将取决于许多因素。如：系统设计；分配系统的大小；系统组件将取决于许多因素。如：系统设计；分配系统的大小；系统组件；系统中水的量；水的使用频率（周转量）；循环水的温度。；系统中水的量；水的使用频率（周转量）；循环水的温度。热循环系统是连续消毒的。因此，消毒要求应当根据微生物检热循环系统是连续消毒的。因此，消毒要求应当根
16、据微生物检测结果，或者是在系统离线了很长时间并且回路温度已经降到验测结果，或者是在系统离线了很长时间并且回路温度已经降到验证范围以下时进行证范围以下时进行。四、制药用水质量控制四、制药用水质量控制循环管路消毒循环管路消毒/灭菌灭菌热消毒较化学消毒的优点（纯化水系统）热消毒较化学消毒的优点（纯化水系统）在线温度监控。在线温度监控。连续的温度记录简化了消毒确认。连续的温度记录简化了消毒确认。消毒以后无需进行消毒介质残留量的测定。消毒以后无需进行消毒介质残留量的测定。消毒过程自动操作。消毒过程自动操作。热具有很强的穿透能力，传递到垫圈、隔膜阀片的小缝隙等热具有很强的穿透能力，传递到垫圈、隔膜阀片的小
17、缝隙等化学消毒剂难以有效到达的部位。化学消毒剂难以有效到达的部位。消毒以后微生物不宜反弹。文献记载：用双氧水灭菌以后消毒以后微生物不宜反弹。文献记载：用双氧水灭菌以后5656天后微生物数目开始不断反弹，用热水消毒（每天后微生物数目开始不断反弹，用热水消毒（每3030天消毒一次天消毒一次）微生物数目）微生物数目7 7个月后保持在零或接近零。个月后保持在零或接近零。四、制药用水质量控制四、制药用水质量控制循环管路消毒循环管路消毒/灭菌灭菌过热水灭菌较纯蒸汽灭菌的优点（注射用水系统）过热水灭菌较纯蒸汽灭菌的优点（注射用水系统）不需要单独配备一台纯蒸汽发生器，操作简单不需要单独配备一台纯蒸汽发生器，操作简单不需要在每个房间安装蒸汽疏水器不需要在每个房间安装蒸汽疏水器避免蒸汽凝水对洁净避免蒸汽凝水对洁净室温度、湿度的不利影响室温度、湿度的不利影响过热水灭菌较纯蒸汽灭菌对储罐压力等级要求低过热水灭菌较纯蒸汽灭菌对储罐压力等级要求低四、制药用水质量控制四、制药用水质量控制循环管路消毒循环管路消毒/灭菌灭菌
