1、主要内容第一节 原料药的制备研究与性质第二节 原料药化学结构确证第三节 原料药杂质研究第四节 原料药质量标准 第五节 原料药稳定性研究第一节第一节 原料药的制备研究与性质原料药的制备研究与性质 原料药制备研究是一个复杂的过程，每种原料药独有各自的特殊情况，但就总体评价而言，均应遵循工艺可行（成本、环保、健康、稳定），能够工业化生产出符合质量要求的原料药的原则。一.原料药制备研究的目的、意义：原料药的制备是药物研究和开发的基础，是药物研发的起始阶段，其主要目的是为药物研发过程中制剂、药理、毒理、临床等研究提供合格的原料药，为质量研究提供信息，通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行，未上市
2、药品的生产提供符合要求的原料药。二、原料药的制备研究二、原料药的制备研究（一）原料药制备工艺的选择（一）原料药制备工艺的选择其目的是通过对拟研发的目标化合物进行文献调研，了解和认识该化合物的国内外研究情况和知识产权状况，设计或选择合理的制备路线。1.1.对于新的合成化学实体对于新的合成化学实体，根据其结构特征，综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应条件、反应的后处理、环保等因素，确定合理的合成路线；或根据国内外对类似结构化合物的文献报道进行综合分析，确定适宜的合成方法。2.2.对于通过微生物发酵或从动植物中提取获得的原料药对于通过微生物发酵或从动植物中提取获得的原料
3、药，经过对原材料和工艺过程的可控性分析，综合考虑成本、环保要求等，确定一条质量可控、收率较高的工艺路线。3.3.对于多肽类化合物对于多肽类化合物，可以根据目标肽的结构、自身生产条件等考虑选用液相合成或固相合成工艺。（二）起始原料和试剂的要求（二）起始原料和试剂的要求起始原料和试剂的质量是原料药制备研究工作的基础，直接关系到终产品的质量和工艺的稳定。1.1.起始原料的选择原则起始原料的选择原则 起始原料应质量稳定、可控，有质控标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。2.2.试剂和溶剂的选择试剂和溶剂的选择 尽量选择毒性低的试剂，避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂，应对所用
4、试剂、溶剂的毒性进行说明。3.3.内控内控标准标准 由于制备原料药所用的起始原料、试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了反应，对终产品的质量有一定的影响，需要对其进行控制，制定相应的内控标准。内控标准应重点考虑以下几个方面 对名称、化学结构、理化性质要清楚的描述。要有具体的来源，包括生产厂家和制备工艺简述。提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述。如果需要采取起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特别的要求，如对于必须在干燥条件下进行的反应，需要对起始原料或试剂中的水分含量进行严格的要求和控制；若起始原料为手性化合物，需要对其异构体的限度
5、有一定的要求。对不符合内控标准的起始原料或试剂，应研究精制方法，以利于对工艺和终产品的质量进行控制（三）制备工艺数据的积累（三）制备工艺数据的积累 在药物研发过程中，原料药的制备工艺研究是一个不断探索和完善的动态过程，研发者需要对制备工艺反复试验和优化，以获得可行、稳定、收率较高、成本合理并适合工业化生产的工艺。因此，研发者应主动收集有关的工艺研究数据，提供充分的原料药制备数据报告，进行科学的分析，得出合理的结论。这些数据将有利于药品评价者对原料药制备工艺的评价。数据的积累贯穿于药物研发的整个过程。工艺数据报告应包括对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率及质量检验结果（包括外观、熔点、沸点、
6、比旋度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量等），并说明样品的批号、生产日期、制备地点。可采用表格的形式进行汇总。（四）中间体的研究及质量控制（四）中间体的研究及质量控制 在原料药制备研究的过程中，中间体的研究和质量控制是不可缺少的，对稳定原料药制备工艺具有重要意义，为原料药的质量研究和结构确证研究提供重要信息。中间体的质量控制应按照产品工艺路线的特点和终产品质控的需要选取质控项目。对于新结构中间体，一般情况下应确证其结构，并对理化常数、质量控制（定量、定性）进行研究。对于一般中间体，可以进行定量控制。对于多肽类化合物含有较长序列的中间体还应进行氨基酸分析、序列分析、质谱、比旋度分析等。（五）
7、工艺的优化与中试（五）工艺的优化与中试 工艺的优化与中试是原料药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少的环节，是考察该工艺能否工业化的关键。主要任务：考核实验室提供的工艺在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊的要求，是否合适工业化生产。确定起始原料、试剂及有机溶剂的规格或标准。验证实验室工艺是否成熟合理，主要是经济指标是否接近生产要求。进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据。根据中试研究资料制定或修订中间体和成品的分析方法、质量标准。根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算。提出“三废”的处理方案。提出整个合成路线的工艺流程，各个单位操作的工艺
8、规程。（六）杂质的分析（六）杂质的分析 原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源，通过对工艺过程中生产的杂质进行详细的研究，对这些杂志有全新的认识，为终产品的质量研究提供信息。制备过程的杂质主要有：起始原料引入的杂质；副产物，如异构体；副反应产生的杂质；残留溶剂、试剂和中间体；痕量的催化剂；无机杂质。（七）三废处理（七）三废处理 三废处理是完整原料药制备工艺的组成部分，一条合格的制备工艺，必须包括对所产生的三废处理，既符合国家环境保护要求，又满足经济要求。在工艺研究中，应尽可以避免或减少使用有毒、严重污染环境的溶剂或试剂，降低三废排放，以减轻三废处理压力。（八）工艺的综合分析（八）工艺
9、的综合分析 药物研发者在以上研究的基础上，经对实验室工艺、中试工艺和工业化生产工艺这三个阶段的深入研究，对原料药的制备工艺路线、反应条件、产品质量、经济效益、环境保护和劳动保护等方面进行综合评价。对整个工艺的利弊有全面的认识，从而提出最终的制备工艺。三、新的进展三、新的进展（一）绿色化学在药物合成中的应用（一）绿色化学在药物合成中的应用 绿色化学由美国化学会（ACS）提出，目前得到世界广泛的响应。其核心是利用化学原理从源头上减少和消除工业生产对环境的污染；反应物的原子全部转化为期望的最终产物。其最大特点是在始端就采用预防污染的科学手段，因而过程和终端均为零排放或零污染。（二）在线分析技术（二）
10、在线分析技术 在线分析是指对反应过程中产生的物质成分或物性参数（如相对密度、旋光性等）进行连续监测的分析技术。在线分析分为四种：间歇式在线分析；连续式在线分析；直接在线分析；非接触在线分析。第二节第二节 原料药化学结构确证原料药化学结构确证 原料药的化学结构确证研究是药物研发的基础，是进行后续研究的前提条件，是保证药学研究、药理、毒理和临床研究能否顺利进行的决定性因素。目的是确认所制备原料药的结构是否正确。一、原料药化学结构确证研究的要求一、原料药化学结构确证研究的要求 化学结构确证研究应根据药物的自身结构特征和制备方法制定出合理、可行的结构确证方案。（一）结构确证的一般过程（一）结构确证的一
11、般过程 根据原料药的结构特征制定科学、合理、可行的研究方案，制备符合结构确证研究要求的原料药样品（对照品），对原料药样品进行分析测试研究，通过对研究结果的综合分析，确证原料药的结构。（二）测试样品的要求（二）测试样品的要求 只有使用符合要求的测试品进行结构研究，才能获得正确的药物结构信息。通常应采用原料药制备工艺中产品的精制方法对样品进行精制，并采用质量标准 中的方法测定其纯度和杂质，测试样品的纯度应大于99.0%，杂质含量应小于0.5%（三）常用的测试方法三）常用的测试方法 包括元素分析、紫外-可见吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱、质谱、单晶X射线衍射、粉末X射线衍射、差示扫描热量法、热重
12、、比旋度等。二、结构确证研究的分析测试方法二、结构确证研究的分析测试方法 （一）元素分析（一）元素分析 元素分析的目的是测定有机化合物的元素组成，计算其分子式。组成有机化合物的元素除卤素、磷和金属之外，主要是C、H、N、S和O。元素分析可获得组成药物的元素种类及含量，经比较测试结果与理论结果差值的大小（要求误差0.3%），即可初步判定供试品与目标物的分子组成是否一致。（二）紫外吸收光谱（二）紫外吸收光谱 紫外吸收光谱可提供分子的芳香结构和共轭结构信息。其在结构确定中的主要作用是推断分子的骨架，判断发色团之间的共轭关系和估计共轭体系中取代基的种类和数目。（三）红外吸收光谱（三）红外吸收光谱 红外
13、吸收光谱是以连续波长的红外光为光源照射样品引起分子振动和转动能级之间跃迁，所测得的吸收光谱。其在结构确定中的主要作用是根据红外光谱的峰位、峰强和峰型，判断化合物中可能存在的官能团，从而推断出未知物的结构。通过对药物进行红外吸收光谱测试，可推测出药物中可能存在的化学键、所含额官能团及其初步的连接方式，亦可给出药物的几何构型、晶型、立体构象等信息。（四）核磁共振波谱（四）核磁共振波谱 核磁共振波谱是一种基于特定原子核，在外磁场中吸收了与其裂分能级间能量差相对应的射频场能量，而产生共振现象的分析方法。核磁共振波谱是以样品分子中不同化学环境磁性原子核的峰位（化学位移）为横坐标，以测得峰的相对强度为纵坐
14、标（共振信号强度）所作的图谱。通过化学位移值、谱峰多重性、偶合常数值、谱峰相对强度和在各种二维谱及多维谱中呈现的相关峰，提供分子中原子的连接方式、空间的相对取向等定性的结构信息。核磁共振波谱主要应用是测定分子的结构。常用的有氢核磁共振谱和碳核磁共振谱等。（五）质谱（五）质谱 质谱法是使待测化合物产生气态离子，然后按质荷比对这些离子进行分离和检测的分析方法。质谱法测得的是离子强度（纵坐标）随质荷比（横坐标）而变化的信号。质谱法是检出灵敏度最高的方法，可达10-15mol数量级，可提供分子量和结构的信息。1.质谱法测定化合物的分子量2.质谱法测定化合物分子式3.色谱-质谱联用技术（六）（六）X X
15、射线衍射法射线衍射法 化合物的晶体，无论是单晶还是多晶，都有它自己特定的X射线衍射图，可用作结晶物质的定性或定量分析。粉末衍射是用于结晶物质鉴别和纯度检查的常用技术，单晶衍射则主要用于分子量和晶体结构的测定。（七）热分析（七）热分析法法 热分析法是在程序控制温度下，准确记录物质的理化性质随温度变化的关系，研究其受热过程中所发生的晶型转化、熔融、蒸发、脱水等物理变化热分解、氧化、等化学变化以及伴随发生的温度、能量、或者重量改变的方法。（三）综合解析（三）综合解析 各种单一方法测试仅对化合物的结构研究提供分散的部分信息，需要通过综合解析对这些信息进行综合分析，才能得到目标物完整的结构。对于新化学物
16、，由于没有相关的文献和对照品，单一的信息往往不能证明药物的结构，需要对各种方法所得到的结构进行综合分析，才能准确的解析药物结构，包括绝对构型以及晶型、结晶水或结晶溶剂的情况。对原料药制备工艺（包括起始原料或中间体结构信息）的分析可为药物的结构确证提供间接的依据。综合解析应遵循简明扼要、有机、合理、深入的原则。四、药物的名称、结构式及理化性质四、药物的名称、结构式及理化性质 （一）药物的命名一）药物的命名 提供原料药的名称，包括化学名称和通用名称。1.药物的化学名称 分为英文和中文，遵循IUPAC规则制定 2.药物的通用名称 药物的英文通用名称应尽可能地参照国际非专利药名（INN）确定，对INN
17、未报道的药品，可采用其他合适的英文名称，但对结构与已报道或已上市的药品结构属同类药物，通用名称（后缀）应基本一致。中文通用名称应与国家制定并颁布的名称一致，新结构药物通用名应符合国家对药品命名的要求。（二）化学结构（二）化学结构 对于合成、半合成化学药物以及来源于天然物的单体分子需提供结构式、分子式和分子量。对于存在异构体、含有结晶水或溶剂、手性中心、络合离子、酸根和碱基的药物，应在结构式中注明其异构的形式、手性中心的绝对构型、络和位置/方式、酸根/碱基和结晶水或溶剂的位置。对于蛋白质药物，还应提供氨基酸系列概要图解，标明糖基化或其他转译后的位置，对分子的一般描述（如形状、二硫键、亚基），氨基
18、酸残留数目等。（三）理化性质（三）理化性质 物理常数是反映药物物理性质的重要数据。一般包括熔点、沸点、沸程、凝点、折光率、粘度、相对密度、溶解度、比旋度、紫外吸收系数、pH、pKa值等。五、注意事项五、注意事项（一）手性药物的结构确证（一）手性药物的结构确证 手性药物的结构（或通过生成其衍生物）确证应在上述一般研究的基础上，对其绝对构型进行确证。常用的方法有单晶X射线衍射、核磁共振谱、圆二色谱、旋光光谱等。（二）药物晶型的研究（二）药物晶型的研究 在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，其中有部分药物因晶型不同具有不同的生物利用度而影响药理作用，特别是水溶性差的口服固体药物。对于新化学实体的
19、药物，应对其在不同条件下的晶型进行研究；通过不同晶型对药物活性和毒性等影响的研究可为其临床应用晶型的选择提供依据。（三）药物结晶水或结晶溶剂的分析 对于含有结晶水或结晶溶剂的药物，应对药物中的水分/溶剂进行分析。常用分析方法为热重、差热分析、干燥失重、水分测定、核磁共振以及单晶X射线衍射（四）多肽类药物结构确证研究 多肽结构研究的主要目的是要说明其氨基酸组成和序列是否正确。多肽分子中如有半胱氨酸，应明确其状态，对含有多个半胱氨酸的多肽，应明确二硫键的正确连接位点。对于某些长肽，可能还需要采用核磁共振、圆二色谱等方法对其空间结构进行研究。当多肽中含有非天然氨基酸是，结构研究中应予以证明，考察这些
20、非天然氨基酸及其衍生物的色谱行为。（五）其他具有特殊结构的药物的结构确证（五）其他具有特殊结构的药物的结构确证 结构中含有金属离子以及F、P等元素的药物，可进行相应的金属离子吸收以及F、P等元素的测定。第三节第三节 原料药杂质研究原料药杂质研究 一、原料药杂质研究的意义与一、原料药杂质研究的意义与目的目的 药物中存在的无治疗作用或影响药物稳定性和疗效、对人体健康有害的物质，及任何影响药物纯度的物质统称为杂质。规范地进行杂志的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，直接关系到上市药物的质量及安全性。原料药杂质研究目的：通过系统地研究杂质情况，选择合适的分析方法，准确分辨、测定杂质含量，并
21、综合药学、药理、毒理及临床研究的结果，确定杂质的合理限度；为了提高生产水平，实现原料药合成反应监控，中间体纯度控制及合成工艺的优化，制剂的处方、制备工艺及包装的优化确定提供支撑；为药品贮存条件及有效期的预测提供依据；最终达到保证临床用药安全有效的目的。杂志的分类杂志的分类 药品中的杂质按其化学类别和性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。按照其来源，杂志可以分为工艺杂质、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按照其毒性分类，可分为毒性杂质和普通杂质等。杂质还可按期化学结构分类，如集合异构体、光学异构体、其他甾体、其他生物碱、其他氨基酸和聚合物等。1.有机杂质 包括工艺中引入的杂质和降
22、解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。2.无机杂质 是指在原料药生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括；反应试剂、催化剂、重金属、其他残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。3.残留溶剂 是指在原料药生产过程中使用的有机溶剂。原料药制备工艺中可能涉及的残留溶剂主要有单重来源：合成原料或反应溶剂、反应副产物、由合成原料或反应溶剂引入。其中作为合成原料或反应溶剂是残留溶剂的主要来源。三、原料药杂质的分析方法三、原料药杂质的分析方法 应根据药物及杂质的理化性质、滑雪节后、杂质的控制要求等确定适宜的监测方法。（一）有机杂质的分析方法（一）有机杂质的分析方法 有机杂质的
23、检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等，通过核实的分析技术奖不同结构的杂质进行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。分析方法的主要指标是能够区分相关的化合物。通常使用的方法是将分离与检测和定量方法串联进行。目前普遍采用的杂质检测方法主要为高效液相色谱法、薄层色谱法、气相色谱法和毛细管电泳法。由于杂质类型多样，每种分析方法也都有各自的局域性，所以在进行杂质研究是，应注意不同原理的分析方法间的互相补充与验证。（二）无机杂质的分析方法（二）无机杂质的分析方法 对于无机杂质，各国药店都收载了经典、简便而又行之有效的检测方法。对于新药，建议采用离子色谱法及电感耦合等离子发射光谱-质谱等分析技术，对产品中可
24、能存在的各类无机杂质进行定性、定量分析，以便对其生产工艺进行合理评价，并为制定合理的质量标准提供依据。（三）残留溶剂分析方法（三）残留溶剂分析方法 按有机溶剂的毒性和对环境的危害，ICH将有机溶剂分为避免使用、限制使用、低毒和毒性依据尚不足四种情况。1.第一类溶剂及研究原则:第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。2.第二类溶剂及研究原则：第二类溶剂是指是非遗传毒性致癌、或可能导致其他不可逆毒性、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。3.第三类溶剂及研究原则：第三类溶剂是GMP或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。4.第四类溶剂及研究原则：这类溶剂在药物的生产过
25、程中可能会使用，但目前尚无足够的毒理学研究资料。残留溶剂的测定一般采用气相色谱法，测法所需的样品用量较少，基本可以满足所有残留溶剂测定的要求。在某些情况下，可以采用气相色谱法以外的方法进行限流溶剂的检查，如高效液相色谱法、毛细管电泳法、离子色谱法、气质联用、液质联用。干燥失重法等。四、有机杂质的分离和鉴定研究四、有机杂质的分离和鉴定研究（一）杂质谱分析（一）杂质谱分析 分析起始原料中可能存在的杂质：起始原料对药物中的杂质谱的种类具有决定中庸通过对起始原料中杂质的分析，可以推测部分中间体及终产物中可能存在杂质的结构。1.分析中间体杂质 化学反应不可能实现100%的转化，上一步反应未转化的原料就可
26、能成为后续反应乃至终产物中的杂质。2.分析副反应及副反应产物 化学反应往往会存在副反应，因此分析可能的副反应路线，就可以村侧某些杂质的形成途径。分析副反应及副反应产物是推测终产物中杂质类型和结构的最为重要的途径之一。3.推测降解产物 通过杂质谱分析，对药物的杂质类型有一个初步的了解，可以为后续的测定提供重要指导。（二）有机杂质的分离和鉴定研究（二）有机杂质的分离和鉴定研究 采用色谱、光谱及其联用技术等，对药物中具有代表性和特征性的杂质进行研究。首先可探索通过各种强制降解试验刻意增加某些杂质的量，也可以合成研究中模拟最差工艺条件进行合成，一伙的尽可能多的杂质进行下一步的研究工作。（三）有机杂质的
27、制备（三）有机杂质的制备 由于所分离制备的对象为样品中的微量杂质，其含量通常是主化合物千分之几，结构和相纸通常又与主成分很相似，为获得完整的杂质信息，需要获得毫克到克级的纯杂质样品，以便后续研究使用。1.色谱法制备杂质 有关物质可通过HPLC法，制备TLC法、超临界流体色谱、逆流色谱等获得，当有关物质的量较大或与主成分分离情况较好时，还可以采用柱分离的方法或改变结晶条件的方法获得。2.定向合成的方法制备杂质 在获得杂质结构后，可根据杂质的结构采用定向合成方法制备杂质标准品3.杂质对照品的标定研究 对制备出的杂质需进行鉴别定性和纯度测定。用元素分析、质谱、核磁共振谱、X射线衍射等分析方法来阐明新
28、化合物的结构。用色谱法、光谱法、热分析法及联用技术等进行纯度测定。第四节第四节 原料药质量标准原料药质量标准 一、原料药质量标准研究的目的与意义一、原料药质量标准研究的目的与意义 原料药的质量标准是药品质量标准的基础。通过对药物质量系统、深入的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并不断地修订和完善，也控制药品质量，保证其在有效期内安全有效。要注意的是质量标准只是控制产品质量的有效措施之一，邀请的质量还要靠实施药品生产质量管理规范及工艺操作规程进行生产过程的控制加以保证。只要将质量标准的终产品控制和生产的过程控制结合起来，才能全面地控制产品的质量二、质量研究用样品和对照品二、质量研究用样品和
29、对照品 质量研究一般需采用试制的多批样品进行，其工艺和质量应稳定。临床前的质量研究工作可采用有一定规模制备的样品进行。临床研究期间，应对中试或工业化生产规模的多批样品进行质量研究工作，进一步考察所拟订质量标准的可行性。新的对照品应进行相应的结构确证和质量研究，并制订质量标准。三、原料药的质量研究三、原料药的质量研究 质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般要求，又要有针对性。应根据所研制产品的特征，制备工艺，并结合稳定性研究结果，确定质量研究的内容，以便充分地反映产品的特征及质量变化的情况。原料药的质量研究应在确证化学结构或组分的基础上进行。一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面
30、。（一）性状（一）性状1.外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性等 为药物的一般性状，应予以考察。2.溶解度 通常考察药物在水及通常溶剂中的溶解度。3.熔点或熔距 熔点或熔距数据是鉴别和检查原料药的纯度指标之一。4.比旋度 比旋度是反应具光学活性化合物固有特性及其纯度的指标。5.吸收系数 化合物对紫外-可见光的选择性吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数是该化合物的物理常数之一，应进行研究。6.其他 相对密度、凝点、馏程、折光率、黏度、碘值、酸值、皂化值、羟值等（二）鉴别（二）鉴别 原料药的鉴别试验要采用专属性羟、灵敏度高、重复性好、操作简便的方法，常用的有化学反应法、色谱法和光谱法等。1.1.化学反
31、应法化学反应法 其主要原理是选择官能团专属的化学反应进行鉴别。包括显色反应、气体生成反应、盐类的离子反应等。2.2.色谱法色谱法 色谱法是通过比较供试品与对照品在不同色谱条件下的色谱行为的一致性，来鉴别药品的真伪。色谱法主要包括气相色谱法、高效液相色谱法和薄层色谱法等。3.3.光谱法光谱法 常用的有红外吸收光谱法和紫外-可见吸收光谱法。（三）检查（三）检查 检查项目应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。药物按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、简介产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映产品的杂质控制项目。1.1.一般杂质一般
32、杂质 一般杂质包括氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等。对一般杂质，试制产品在检验时应根据各项试验的反应灵敏度配置不同浓度系列的对照液，考察多批数据，确定所含杂质的范围。2.2.有关物质有关物质 有关物质研究是药物质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药物纯度的直接指标。现代色谱法是有关物质检查的首选方法，主要为高效液相色谱法、薄层色谱法、气相色谱法和毛细管电泳法。3.3.残留溶剂残留溶剂 测定残留溶剂应从以下几个方面考虑：确定被测的有机溶剂、选择合适的色谱柱、选择满足检测灵敏度要求的检测器、选择合适的进样方式、制备宏食品永夜和对照品溶液等。4.4.晶型晶型 多晶型是指晶体或者无定形结构
33、，也包括溶剂化物和水合物。晶体结构是指在晶格中具有不同的分支排列和构造。无定形结构是由无规则的分子排列组成，不具备可识别的晶格。溶剂化物是晶体结构，含有定量或不定量的溶剂，如果混入的溶剂是水，溶剂化物通常被称为水合物。5.5.粒度粒度 用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性有较大影响时，应检查原料药的粒度和粒度分布，并规定其限度。6.6.溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度与颜色 溶液的澄清度与颜色是原料药质量控制的重要指标，通常应作此项检查，特别是制备注射剂用的原料药。7.7.酸碱度酸碱度 是检查药物中的酸碱性杂质。检查方法有酸碱滴定法、pH值法和指示剂法。9.
34、9.干燥失重干燥失重 系指药物在规定的条件下，经干燥至恒中后所减失的重量，通常以百分率表示，是化学原料药的必测项目。其准确的测定影响着滑雪节后的判断和含量测定的结果。10.10.水分水分 水分含量的多少，对药物的稳定性、理化性状及药用活性等都可能产生影响，所以多数原料药的质量标准中都规定有水分检查项。11.11.异构体异构体 异构体包括顺反异构体和光学异构体等。由于不同的异构体可能具有不同的生物活性或药动学性质，因此，须进行异构体的检查。12.12.其他其他 在实际工作中要根据研究品种的具体情况，工艺和贮藏过程中发生的变化有针对性地设置检查研究项目。如聚合物药物应检查平均分子量等。四、质量标准
35、分析方法验证四、质量标准分析方法验证 药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。是质量研究和质量控制的组成部分。原则上每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证。方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能符合检测项目的要求。需验证的检测项目分为鉴别、杂质检查（限度试验、定量试验）、含量测定、其他特定检测项目（包括粒径分布、旋光度、分子量分布）等四类。验证内容包括方法的准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围、耐用性和系统适用性等。（一）准确度 准确度系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接
36、近的程度。该指标主要是通过回收率（%）来表示。准确度应在规定的范围内测试。（二）精密度 精密度系指在规定的测试条件下，同一均匀供试品，经过多次取样进行一系列测定所得结果之间的接近程度（离散程度）。精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。（三）专属性 专属性系指在其他成分（如杂质、降解物等)可能存在下，采用的分析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。通常在鉴别、杂质检查、含量测定方法中均应考察其专属性。（四）检测限 检测限系指试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。鉴别试验和杂质检查方法，均应测试检测限。（五）定量限
37、 定量限系指试样中的被分析物能够被定量测定的最低量，其测定结果应具有一定的准确度和精确度。定量限体现了分析方法是否具备灵敏的定量检测能力。（六）线性 线性系指在设计的测定范围内，检测结果与供试品中被分析物的浓度（量）直接呈线性关系的程度。（七）范围 范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物高低限浓度或量的区间。特定的范围一般从线性研究中得到，并取决于分析方法的预期应用。（八）耐用性 耐用性系指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受的程度。耐用性主要考察方法本身对于可变试验因素的抗干扰能力。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。（九）系统适应性 对一些仪器
38、分析方法，在进行方法验证时，有必要将分析设备、电子仪器与实验操作、测试样品等一起当作完整的系统进行评估。系统适应性便是对整个系统进行评估的指标。五、质量标准的制订五、质量标准的制订 质量标准制订的一般原则 质量标准主要有检测项目、分析方法和限度三方面内容组成。在全面、有针对性的质量研究基础上，充分考虑药物的安全性和有效性，以及生产、流通、使用各个环节的影响，确定控制产品质量的项目和限度，制订出合理、可行并能反映产品特征的和质量变化情况的质量标准。质量标准中所用的分析方法应经过方法学验证，应符合“准确、灵敏、简便、快速”的原则，而且要有一定的适用性和重现性，同时还应考虑原料药和其制剂质量标准的关
39、联性。第五节第五节 原料药稳定性研究原料药稳定性研究 一、原料药稳定性研究的意义与目的一、原料药稳定性研究的意义与目的 原料药稳定性是指原料药保持其物理、化学、生物学性质的能力。原料药稳定性研究的目的是考察原料药的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药安全有效。影响因素试验其目的是了解影响稳定性的因素亦可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为了加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供依据。加速试验其目的是通过加快
40、市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性，对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并初步预测样品在规定的贮存条件下的长期稳定性。长期试验其目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能直接地反应药物稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。二、原料药稳定性研究的试验方法二、原料药稳定性研究的试验方法 稳定性研究应采用一定规模生产的样品，原料药的批产应达到中试规模，一般至少是生产规模的十分之一。受试样品的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规模一致，以能够代表规模生产条件下的产品质量。原料药进行加速试验和长期试验所用包装与拟上市包装一致，应采用模拟
41、小桶包装，所用材料和封装条件应与大桶包装一致。原料药稳定性重点考察项目包括：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。（一）影响因素试验（一）影响因素试验 影响因素试验包括高温、高湿、pH值、氧、光照试验，一般采用一批样品进行，若实验结果不明确，应加试2个批号的产品。（二）加速试验（二）加速试验 一般取拟上市包装的三批样品进行，建议在比长期试验放置温度至少高15的条件下进行。（三）长期试验（三）长期试验 长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的稳定性试验。三、原料药稳定性研究的评价三、原料药稳定性研究的评价 通过对影响因素试验、加速试验、长期试验获得的药品稳定性信息进
42、行系统的分析，将结果与0个月数据比较，确定药品的贮存条件、包装材料/容器和有效期。任何评价不仅要考虑含量测定，还要考虑降解产物和其他有关的属性。如有必要，应注意考察质量平衡情况和不同的稳定性级降解特性。（一）贮存条件的确定（一）贮存条件的确定 应综合影响因素试验、加速试验和长期试验的结果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析，选定贮存条件。（二）包装材料（二）包装材料/容器的确定容器的确定 先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料和容器，结合加速试验和长期试验的稳定性研究的结果，进一步验证采用的包装材料和容器的合理性。（三）有效期的确定（三）有效期的确定 药品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的统计分析得到，最终有效期的确定一般以长期试验的结果来确定。由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，如差别较大则取其最短的为有效期。若数据表明测定结果变化很小，提示药品是很稳定的，则可以不做统计分析。
