1、 GISTGIST分子靶向药物治疗疗效分子靶向药物治疗疗效 评估的重要性及其进展评估的重要性及其进展南京八一医院全军肿瘤中心南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵秦叔逵 主要内容主要内容n概述概述n传统的传统的RECISTRECIST标准标准nFDG-PETFDG-PET扫描扫描nChoiChoi标准及其优越性标准及其优越性n总结总结概述概述n胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal(Gastrointestinal stromal tumors,GIST)tumors,GIST)是一组独立起源于胃肠间质干细胞是一组独立起源于胃肠间质干细胞的肿瘤，主要是由于的肿瘤，
2、主要是由于c-kitc-kit癌基因突变导致癌基因突变导致KITKIT酪酪氨酸激酶持续活化，细胞增殖分化失控形成的。氨酸激酶持续活化，细胞增殖分化失控形成的。n手术是手术是GISTGIST的首要治疗手段，但是术后有高达的首要治疗手段，但是术后有高达85%85%的患者出现复发、转移；而复发转移性的患者出现复发、转移；而复发转移性GISTGIST对化对化疗不敏感，同时也对放疗抵抗，治疗棘手疗不敏感，同时也对放疗抵抗，治疗棘手。概述概述n甲磺酸伊马替尼（甲磺酸伊马替尼（STI571STI571，格列卫）是第一个肿，格列卫）是第一个肿瘤分子靶向治疗（瘤分子靶向治疗（MTTMTT）领域的信号传导抑制剂，
3、）领域的信号传导抑制剂，也是迄今为止经过也是迄今为止经过5 5年以上的随访证实了安全性和年以上的随访证实了安全性和有效性的酪氨酸激酶抑制剂。有效性的酪氨酸激酶抑制剂。n选择性抑制选择性抑制KITKIT和和PDGFRPDGFR突变导致的酪氨酸激酶异突变导致的酪氨酸激酶异常活动，有效地抑制肿瘤细胞生长。伊马替尼的常活动，有效地抑制肿瘤细胞生长。伊马替尼的出现，将晚期出现，将晚期GISTGIST患者的患者的MSTMST由由1919个月延长至个月延长至5757个个月，月，CBRCBR高达高达84%84%，从而开创了，从而开创了GISTGIST乃至整个恶性乃至整个恶性肿瘤治疗的新纪元肿瘤治疗的新纪元 概
4、述概述n在恶性肿瘤的综合治疗中，除了手术和放疗之外，在恶性肿瘤的综合治疗中，除了手术和放疗之外，药物治疗是非常重要的组成部分，统称为药物治疗是非常重要的组成部分，统称为“三架三架马车马车”。n在抗肿瘤药物治疗的临床实践和新药研究中，建在抗肿瘤药物治疗的临床实践和新药研究中，建立一个能够全面、客观、准确地反映治疗疗效的立一个能够全面、客观、准确地反映治疗疗效的评价体系（包括观察指标、手段和标准等）特别评价体系（包括观察指标、手段和标准等）特别重要。重要。概述概述n19811981年，年，WHOWHO组织制订了实体瘤近期客观疗效的评组织制订了实体瘤近期客观疗效的评价标准，即价标准，即WHO(SWO
5、G,UICC)WHO(SWOG,UICC)标准，主要是根据肿标准，主要是根据肿瘤的大小（肿瘤双径的乘积）来作为疗效判断的依瘤的大小（肿瘤双径的乘积）来作为疗效判断的依据，当时获得多国学者的认可并纷纷采用。据，当时获得多国学者的认可并纷纷采用。n然而，然而，WHOWHO标准在使用中存在很大差异，不同研究标准在使用中存在很大差异，不同研究的结果之间常常没有可比性。的结果之间常常没有可比性。RECISTRECIST标准标准n19941994年，欧美的肿瘤研究组织（年，欧美的肿瘤研究组织（EORTCEORTC、美国、美国NCINCI和加拿大和加拿大NCINCI）共同成立了专门的工作组，对）共同成立了专
6、门的工作组，对WHOWHO标准进行修订；标准进行修订；n19991999年年ASCOASCO年会上，公布了经过讨论取得共识的年会上，公布了经过讨论取得共识的RECISTRECIST标准（标准（Response Evalua-tion Criteria Response Evalua-tion Criteria in Solid Tumorsin Solid Tumors），且发表于），且发表于20002000年年2 2月月Journal of the National Cancer InstituteJournal of the National Cancer Institute。目前，已在临
7、床研究和实际工作中广泛应用。目前，已在临床研究和实际工作中广泛应用。RECISTRECIST标准标准nRECISTRECIST标准仍然坚持以肿瘤缩小为疗效判断标准标准仍然坚持以肿瘤缩小为疗效判断标准的基本原则，但是简化了肿瘤大小的测量方法，的基本原则，但是简化了肿瘤大小的测量方法，只测量肿瘤的最长径，用病灶最长径之和（肿瘤只测量肿瘤的最长径，用病灶最长径之和（肿瘤单径的和）来代替二维测量和径线乘积。单径的和）来代替二维测量和径线乘积。n当时，当时，RECISTRECIST标准的可行性和准确性在对标准的可行性和准确性在对40004000多多例例GISTGIST肿瘤患者的疗效评估中得到了验证。肿瘤
8、患者的疗效评估中得到了验证。RECISTRECIST标准标准n主要定义：主要定义：1 1）.完全缓解（完全缓解（CRCR）是指肿瘤完全消失，在）是指肿瘤完全消失，在4 4周后周后得到确证；得到确证；2 2）.部分缓解（部分缓解（PRPR）是指肿瘤缩小）是指肿瘤缩小30%30%，在，在4 4周周后得到确证；后得到确证；3 3）.疾病稳定（疾病稳定（SDSD）是指没有达到）是指没有达到PRPR或或PDPD标准；标准；4 4）.疾病进展（疾病进展（PDPD）则指肿瘤增大）则指肿瘤增大20%20%，在此，在此之前没有之前没有CRCR、PRPR或或SDSD的证据。的证据。依据肿瘤体积为标准的评估方法依据
9、肿瘤体积为标准的评估方法 WHOWHO和和RECISTRECIST标准比较标准比较WHO1RECIST2靶病灶根据面积测量，所测量的靶病灶根据面积测量，所测量的2 2个长个长径要求径要求2cm2cm靶病灶根据最长径单径测量靶病灶根据最长径单径测量靶病灶的最小测量体积，要求大于靶病灶的最小测量体积，要求大于2 2倍倍CTCT扫描层厚扫描层厚部分缓解判定：所有可测量病灶最长部分缓解判定：所有可测量病灶最长径乘积之和比基线降低径乘积之和比基线降低50%50%，4 4周后周后需要进行疗效确认需要进行疗效确认部分缓解：所有靶病灶最长径之和比部分缓解：所有靶病灶最长径之和比基线降低基线降低30%30%，4
10、 4周后需要进行疗效周后需要进行疗效确认确认疾病进展：所有可测量病灶最长径乘疾病进展：所有可测量病灶最长径乘积之和比最小值增加积之和比最小值增加50%50%或者超过或者超过10cm10cm 或者已消失的病灶再次出现，出或者已消失的病灶再次出现，出现任何新病灶，或者由于疾病恶化而现任何新病灶，或者由于疾病恶化而不能复诊不能复诊疾病进展：疾病进展：所有靶病灶最长径之和所有靶病灶最长径之和比比肿瘤最小时增加肿瘤最小时增加20%20%，或出现新发，或出现新发病变病变1.Green S et al.Invest New Drugs.1992;10:239-253.2.TherasseP et al.J
11、Nat Cancer Inst.2000;92:205-216.传统疗效评价标准的局限性传统疗效评价标准的局限性nMTTMTT药物是细胞的稳定药，不同于传统的细胞毒药药物是细胞的稳定药，不同于传统的细胞毒药物，不是以杀伤肿瘤细胞作为目标，而是以肿瘤物，不是以杀伤肿瘤细胞作为目标，而是以肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的大分子细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的大分子作为靶点，特异地作用于肿瘤细胞，阻断其生长、作为靶点，特异地作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，同时对正常细胞的影响相对转移或诱导其凋亡，同时对正常细胞的影响相对比较小。比较小。n肿瘤体积大小的变化不能够直接和及时地
12、反映肿瘤体积大小的变化不能够直接和及时地反映MTTMTT后肿瘤内部发生的生物学改变，尤其是细胞代谢后肿瘤内部发生的生物学改变，尤其是细胞代谢状态或者活性的改变。状态或者活性的改变。传统疗效评价标准的局限性传统疗效评价标准的局限性n伊马替尼疗效的准确评估具有重要的临床意义伊马替尼疗效的准确评估具有重要的临床意义 了解伊马替尼的效果，避免盲目治疗；了解伊马替尼的效果，避免盲目治疗；在伊马替尼中断后，肿瘤会迅速进展。在伊马替尼中断后，肿瘤会迅速进展。n GISTGIST药物治疗后，肿瘤体积的变化往往滞后；药物治疗后，肿瘤体积的变化往往滞后；n 由于肿瘤坏死液化，治疗早期可能会表现为体积由于肿瘤坏死液
13、化，治疗早期可能会表现为体积增加，判断疗效时没有注意肿瘤密度的变化增加，判断疗效时没有注意肿瘤密度的变化;n 由于敏感性低，临床判断有效的患者比例由于敏感性低，临床判断有效的患者比例（CR+PR%CR+PR%）可能低于实际发生的比例）可能低于实际发生的比例;局部进展局部进展的患者，可能不一定伴有体积的变化。的患者，可能不一定伴有体积的变化。传统疗效评价标准的局限性传统疗效评价标准的局限性n随着伊马替尼等治疗和研究的不断深入，随着伊马替尼等治疗和研究的不断深入，人们发现以肿瘤形态为基础的人们发现以肿瘤形态为基础的RECISTRECIST标准标准存在明显的局限性，往往明显地低估了存在明显的局限性，
14、往往明显地低估了GISTGIST患者接受伊马替尼治疗后真正的临床患者接受伊马替尼治疗后真正的临床获益，不能准确而全面地反映患者的生活获益，不能准确而全面地反映患者的生活质量和生存状态。质量和生存状态。传统疗效评价标准的局限性传统疗效评价标准的局限性n在早年有关在早年有关GISTGIST的的B2222B2222等研究中，对于等研究中，对于疗效判定就是直接采用疗效判定就是直接采用RECISTRECIST标准，即完标准，即完全是根据肿瘤大小来评估伊马替尼的治疗全是根据肿瘤大小来评估伊马替尼的治疗反应。反应。n由于由于RECISTRECIST标准的敏感性低，判断伊马替标准的敏感性低，判断伊马替尼有效的
15、患者比例（尼有效的患者比例（CR+PRCR+PR）可能低于实）可能低于实际；所以获得际；所以获得“SDSD”患者的生存获益与患者的生存获益与PRPR患者类似。患者类似。21.Blanke C et al.Presented at:2006 Gastrointestinal Cancers Symposium.Abstract 7.2.Byrd DM et al.J Clin Oncol.2007;25(18S):558s.Abstract 10054.1B2222 IIB2222 II期试验：应用期试验：应用RECISTRECIST标准判断标准判断伊马替尼疗效伊马替尼疗效B2222 IIB22
16、22 II期试验：期试验：Kaplan-MeierKaplan-Meier生存曲线生存曲线 SD（n=23)中位未获得中位未获得PR（n=98)中位中位248周周PD(n=17)中位中位36周周of CD.CI：confidence interval 可信区间；可信区间；LL：lower limit 低限；低限；N/A:not available 无效的；无效的；UL：upper limit 高限高限Adapted with permission Blanke MD.Poster presented at:42nd Annual Meeting of ASCO June 2-6.2006危险患
17、者数目危险患者数目中位持续时中位持续时间间95%CI95%CI最佳缓解最佳缓解周周0 040408080下限下限上限上限PRPR989897979292248248周周226226未达到未达到SDSD232322222020未达到未达到149149未达到未达到PDPD17177 74 43636周周15155656百分比百分比总生存期总生存期传统疗效评价标准的局限性传统疗效评价标准的局限性n伊马替尼治疗伊马替尼治疗GISTGIST，早期体积变化小，而内部组织，早期体积变化小，而内部组织成分变化大，比如出血、坏死、囊变和钙化等；成分变化大，比如出血、坏死、囊变和钙化等；n由于肿瘤内出血和囊变等因
18、素，可能导致某些有效由于肿瘤内出血和囊变等因素，可能导致某些有效病例在治疗早期，肿瘤的体积不减反而增大；病例在治疗早期，肿瘤的体积不减反而增大；n治疗过程中，瘤灶同时会发生体积、密度、肿瘤内治疗过程中，瘤灶同时会发生体积、密度、肿瘤内结节及肿瘤血管的明显变化；结节及肿瘤血管的明显变化；nCTCT扫描和根据扫描和根据RECISTRECIST评价中肿瘤小的体积变化有可评价中肿瘤小的体积变化有可能在能在GISTGIST的疗效方面发挥重要作用。的疗效方面发挥重要作用。GISTGIST的囊性变的囊性变nDesai J和和Chen等等学者发现，在伊马替尼治疗学者发现，在伊马替尼治疗GISTGIST的过程中
19、，囊性变是肿瘤对治疗反应的一个的过程中，囊性变是肿瘤对治疗反应的一个特征，因此提出了利用特征，因此提出了利用RECISTRECIST的标准结合的标准结合CTCT表现表现出的囊性变来评价治疗的反应。出的囊性变来评价治疗的反应。n因此，将因此，将CTCT表现的模式分为表现的模式分为5 5 种：局部进展种：局部进展（FPFP），广义上的进展（），广义上的进展（GPGP），广义上的囊性改），广义上的囊性改变（变（GCGC），新的囊性病灶（），新的囊性病灶（NCNC）和新的实体病灶）和新的实体病灶（NSNS）。）。GISTGIST的囊性变的囊性变n定义：定义：FPFP：单一病灶的进展，达到：单一病灶的进
20、展，达到RECISTRECIST规定的规定的PDPD标准标准或瘤内出现新的结节；或瘤内出现新的结节；GPGP：2 2个或更多瘤块达到个或更多瘤块达到PDPD；NSNS：出现一个或多个新病灶，其中有一个强化的：出现一个或多个新病灶，其中有一个强化的病灶，有或无囊性成分。病灶，有或无囊性成分。GCGC：为在：为在2 2个或更多瘤块中出现囊性变；个或更多瘤块中出现囊性变；NCNC：出现一个或多个相对低密度的新病灶，没有：出现一个或多个相对低密度的新病灶，没有任何强化的成分。任何强化的成分。GISTGIST的囊性变的囊性变nDesai J等等研究回顾性分析了研究回顾性分析了1717例例GISTGIST
21、，采用伊马，采用伊马替尼治疗替尼治疗,随访随访1111个月个月.如根据如根据RECISTRECIST标准，标准，8 8例无例无反应（反应（PDPD），），9 9例有反应（例有反应（CRCR、PRPR和和SDSD）;而在而在CTCT表表现上，现上，9 9例有反应的患者中例有反应的患者中5 5例例GCGC，1 1例例NCNC，3 3例无任例无任何变化。何变化。8 8例例PDPD的患者分别表现为的患者分别表现为GPGP、FPFP和和NSNS。GC/NCGC/NC和和CR/PR/SDCR/PR/SD的总生存时间优于的总生存时间优于GPGP患者（患者（P P=0.02710.0271）。）。n尽管上述研
22、究在尽管上述研究在RECISTRECIST评估的基础上，更多地关注评估的基础上，更多地关注到肿瘤内部的变化对于疗效评估的重要性，但其本到肿瘤内部的变化对于疗效评估的重要性，但其本身不是一个量化的标准，并不能进行准确、客观和身不是一个量化的标准，并不能进行准确、客观和方便的评估。方便的评估。新问题新问题n今天，分子靶向治疗方兴未艾、发展迅速今天，分子靶向治疗方兴未艾、发展迅速,，除了，除了对于对于GISTGIST陆续有舒尼替尼（陆续有舒尼替尼（SutentSutent）、）、CCI-779CCI-779等等新药不断问世，在其他许多肿瘤治疗领域也已经新药不断问世，在其他许多肿瘤治疗领域也已经带来了
23、巨大的进步，应用日益广泛。带来了巨大的进步，应用日益广泛。n迫切需要在分子靶向治疗的研究和实践中探索建迫切需要在分子靶向治疗的研究和实践中探索建立一个能够客观、准确和比较全面地反映对肿瘤立一个能够客观、准确和比较全面地反映对肿瘤治疗效果的新的临床评估标准。治疗效果的新的临床评估标准。PETPET扫描扫描n 1818F-F-氟脱氧葡萄糖氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（正电子发射断层扫描（1818F F FDG-PETFDG-PET）是以检测肿瘤组织的代谢改变为基础，）是以检测肿瘤组织的代谢改变为基础，利用肿瘤组织代谢旺盛的特点而与周围组织区分显利用肿瘤组织代谢旺盛的特点而与周围组织区分显像的新
24、技术手段。像的新技术手段。n目前认为，目前认为，1818FDG-PETFDG-PET是评估肿瘤疗效最为敏感的是评估肿瘤疗效最为敏感的方法之一。方法之一。PETPET扫描扫描nGISTGIST患者在患者在1818FDG-PETFDG-PET上对伊马替尼的反应表现为上对伊马替尼的反应表现为葡萄糖代谢的明显降低，这种降低通常发生在治葡萄糖代谢的明显降低，这种降低通常发生在治疗后疗后1 1个月，但是最早也可以在接受治疗后的个月，但是最早也可以在接受治疗后的2424小时，甚至小时，甚至2 2个小时就有体现。个小时就有体现。n伊马替尼治疗疗效良好的伊马替尼治疗疗效良好的GISTGIST患者，患者，1818
25、FDG-PETFDG-PET扫扫描描SUVmaxSUVmax的绝对值通常下降至的绝对值通常下降至2.52.5以下，平均下以下，平均下降幅度超过降幅度超过90%90%。PETPET扫描扫描nGayed Gayed 等同时采用等同时采用FDG-PETFDG-PET和和CTCT对对4949例复发或转例复发或转移性移性GISTGIST患者在接受伊马替尼治疗患者在接受伊马替尼治疗2 2个月后进行个月后进行疗效评估：疗效评估：n结果：结果：71.4%71.4%的患者中的患者中PETPET与与CTCT显示了一致性，显示了一致性，57.1%57.1%有反应和有反应和14.3%14.3%的患者显示缺乏疗效；仅在
26、的患者显示缺乏疗效；仅在28.4%28.4%的患者中的患者中PETPET和和CTCT评估产生了分歧。进一步评估产生了分歧。进一步的随访发现，的随访发现，PETPET在在22.5%22.5%的患者中比的患者中比CTCT更能准确更能准确地早期判断患者对治疗的反应；同时，研究也比地早期判断患者对治疗的反应；同时，研究也比较了较了PETPET、CTCT与临床表现的一致性的关系，与临床表现的一致性的关系，EORTCEORTC的的PETPET标准标准nEORTCEORTC指南规定的指南规定的1818FDG-PETFDG-PET作为反应的生物标记物作为反应的生物标记物的标准是：的标准是：1 1）完全代谢反应
27、（）完全代谢反应（CMRCMR）：所有病灶的）：所有病灶的SUVs SUVs 降低降低到周围组织的正常值以下。到周围组织的正常值以下。2 2）部分代谢反应（）部分代谢反应（PMRPMR）：）：SUVmaxSUVmax降低降低25%25%。稳定。稳定表现为表现为SUVSUV值在初值的值在初值的25%25%以内。以内。3 3）进展：靶病灶的）进展：靶病灶的SUVSUV值增加超过值增加超过25%25%，最长径，最长径1818FDGFDG摄取超过摄取超过20%20%或有新病灶产生。或有新病灶产生。PETPET检查比检查比CTCT敏感敏感PETPET疗效判定疗效判定患者（患者（n n）CTCT疗效判定疗
28、效判定*部分缓解部分缓解稳定稳定进展进展完全缓解完全缓解11119 92 2部分缓解部分缓解2 21 11 1稳定稳定2 21 11 1进展进展6 66 6*EORTC的的 PET评价标准（评价标准（PR定义为所有病灶的定义为所有病灶的SUV值大于值大于25%）Stroobants S.et al.Eur J Cancer 39(2003)20122020PETPET检查比检查比CTCT敏感敏感n研究已经表明，研究已经表明，1818FDG-PETFDG-PET检测对判定伊马替尼治检测对判定伊马替尼治疗转移性疗转移性GISTGIST的早期疗效具有高度的敏感性，且的早期疗效具有高度的敏感性，且与与
29、GISTGIST患者的远期疗效明显相关。患者的远期疗效明显相关。n1818FDG-PETFDG-PET既可早期发现既可早期发现101015%15%的对伊马替尼的对伊马替尼治疗无效的患者，以避免继续无效治疗的高昂费治疗无效的患者，以避免继续无效治疗的高昂费用；又能防止仅凭肿瘤体积变化一项来用；又能防止仅凭肿瘤体积变化一项来“论英论英雄雄”，低估或者否认伊马替尼的实际疗效而导致，低估或者否认伊马替尼的实际疗效而导致不当停药。不当停药。PETPET检查比检查比CTCT敏感敏感n与与1818FDG-PETFDG-PET相比，相比，CTCT检查在评估伊马替尼的疗效检查在评估伊马替尼的疗效上则存在明显的缺
30、点，其原因是治疗后肿瘤体积上则存在明显的缺点，其原因是治疗后肿瘤体积的变化往往滞后，常需数周或数月才能够在的变化往往滞后，常需数周或数月才能够在CTCT上上反映出来，通常反映出来，通常FDG-PETFDG-PET至少要比至少要比CTCT提早提早8 8周发现周发现治疗起效。治疗起效。n同时，同时，CTCT也会经常遇到不易判断的问题。也会经常遇到不易判断的问题。PETPET检查比检查比CTCT敏感敏感nJoensuuJoensuu等观察到一些等观察到一些GISTGIST肝转移的患者在治疗过肝转移的患者在治疗过程中肝脏出现新的病灶，如果根据传统的评价标程中肝脏出现新的病灶，如果根据传统的评价标准，疗
31、效评价应为进展。然而这些患者有可能是准，疗效评价应为进展。然而这些患者有可能是对治疗有反应，这些病灶有可能在治疗前表现为对治疗有反应，这些病灶有可能在治疗前表现为与周围肝组织等密度，对此与周围肝组织等密度，对此CTCT不容易辨别。当继不容易辨别。当继续伊马替尼治疗显效的时候，这些肿瘤的密度就续伊马替尼治疗显效的时候，这些肿瘤的密度就有了改变，变成囊性化，因此更容易辨认。有了改变，变成囊性化，因此更容易辨认。5555岁男性，岁男性，GISTGIST，腹腔多发转移，腹腔多发转移5555岁男性，岁男性，GISTGIST，腹腔多发转移，腹腔多发转移A A：治疗前，：治疗前，FDG-PETFDG-PET
32、扫描扫描SUV max SUV max 为为 9.599.59。B B：单剂：单剂400mg400mg格列卫治疗后格列卫治疗后2424小时小时FDG-PETFDG-PET扫描扫描 (大约基大约基线扫描后线扫描后4848小小时时)，SUVmaxSUVmax值值降至降至 2.472.47。Clinical Nuclear Medicine.2008;33(3):213-214.CT CT扫描显示，胃小弯侧原发肿瘤灶（箭头），原误诊为肠袢；扫描显示，胃小弯侧原发肿瘤灶（箭头），原误诊为肠袢；(B)PET(B)PET检查发现，胃小弯侧病灶局部糖代谢增强，认为是左肝叶转移灶；检查发现，胃小弯侧病灶局部糖
33、代谢增强，认为是左肝叶转移灶；(C)(C)最终由最终由PET/CTPET/CT证实诊断，之后获得病理活检确认。证实诊断，之后获得病理活检确认。Antoch G et al.J Nucl Med 45:357-365,2004 4949岁岁 GISTGIST肝脏转移，原发灶未明肝脏转移，原发灶未明PETPET扫描的缺点扫描的缺点n尽管尽管FDG-PETFDG-PET在肿瘤评估中具有诸多的优越性，但在肿瘤评估中具有诸多的优越性，但也有其局限性，需要特殊设备，检查费用昂贵，在也有其局限性，需要特殊设备，检查费用昂贵，在许多国家和地区还不能作为常规检查。同时，值得许多国家和地区还不能作为常规检查。同时
34、，值得注意的是注意的是临床上有临床上有20%20%的的GISTGIST患者在治疗前肿瘤病患者在治疗前肿瘤病灶的葡萄糖摄取水平不可测量，呈低水平灶的葡萄糖摄取水平不可测量，呈低水平。n一项研究显示，在一项研究显示，在GISTGIST的的173173个病灶中有个病灶中有3636个病灶个病灶（21%21%），直径在），直径在1.01.0到到4.7cm4.7cm之间，在治疗前显示之间，在治疗前显示不出葡萄糖的摄取；而在这不出葡萄糖的摄取；而在这3636个病灶中有个病灶中有1717个病灶个病灶(47%)(47%)的直径的直径2cm2cm。5656岁，男性，新诊断空肠岁，男性，新诊断空肠GISTGIST伴
35、有肝脏和腹膜转移：伴有肝脏和腹膜转移：A,A,治疗前治疗前 CTCT显示多发弥漫性转移显示多发弥漫性转移 (箭头箭头)和边缘增强的病灶和边缘增强的病灶 (箭头箭头)；B,3B,3天后，天后，FDG PETFDG PET扫描显示没有可评价的葡萄糖摄取阳性的病灶。扫描显示没有可评价的葡萄糖摄取阳性的病灶。Choi H et al.AJR Am J Roentgenol.2004;183:1619-1628.PETPET扫描：假阴性扫描：假阴性PETPET扫描扫描n当当CTCT检查不能得到可靠的诊断结果时，检查不能得到可靠的诊断结果时，FDG-PETFDG-PET扫描扫描检查可能起到重要的作用检查可
36、能起到重要的作用1 1；n需要注意：某些肿瘤病灶，在分子靶向治疗前进行需要注意：某些肿瘤病灶，在分子靶向治疗前进行 FDG-PETFDG-PET扫描检查时，可能摄取较低量的葡萄糖扫描检查时，可能摄取较低量的葡萄糖2 2：化疗或者其他药物的影响；化疗或者其他药物的影响；肿瘤生长的不均衡性（异质性）。肿瘤生长的不均衡性（异质性）。Stroobants S et al.EurJ Cancer.2003;39:2012-2020.4.2.Choi H et al.AJR Am J Roentgenol.2004;183:1619-1628.PET-CTPET-CTn目前认为，要准确评价目前认为，要准确
37、评价MTTMTT药物治疗肿瘤的客观疗效，不能药物治疗肿瘤的客观疗效，不能仅以解剖影像学手段来确定药物效果，应同时结合形态学仅以解剖影像学手段来确定药物效果，应同时结合形态学改变和分子功能显象，即主张采用分子影像学与解剖影像改变和分子功能显象，即主张采用分子影像学与解剖影像学、形态学与代谢学改变相结合的新手段。学、形态学与代谢学改变相结合的新手段。nPET-CTPET-CT检查应运而生。单纯检查应运而生。单纯PETPET的解剖结构不清晰，而的解剖结构不清晰，而PET-PET-CTCT将将PETPET和和CTCT有机结合起来，优势互补有机结合起来，优势互补,将组织细胞的功能将组织细胞的功能活动与解
38、剖定位结合起来，清晰准确地锁定瘤灶并显示其活动与解剖定位结合起来，清晰准确地锁定瘤灶并显示其代谢状态，因此，代谢状态，因此，与单独的与单独的PETPET和和CTCT相比，能够提供更多相比，能够提供更多的具有重要价值的信息。的具有重要价值的信息。四个评价手段比较四个评价手段比较 疗效判定手段疗效判定手段优势优势劣势劣势增强增强CT应用普遍应用普遍技术容易掌握技术容易掌握解剖形态显像解剖形态显像少量射线辐射少量射线辐射MRI无射线辐射无射线辐射解剖形态兼功能显像解剖形态兼功能显像应用不普遍应用不普遍一定技术难度一定技术难度PET无射线辐射无射线辐射功能显像功能显像价格昂贵价格昂贵应用不普遍应用不普
39、遍解剖形态不清晰解剖形态不清晰一定技术难度一定技术难度PET-CT解剖形态兼功能成像解剖形态兼功能成像少量射线辐射少量射线辐射应用不普遍应用不普遍一定技术难度一定技术难度ChoiChoi：GISTGIST新的评效标准新的评效标准nM.D.AndersonM.D.Anderson癌症中心放射科癌症中心放射科ChoiChoi副教授，首先报告了在伊副教授，首先报告了在伊马替尼治疗的马替尼治疗的GISTGIST患者中观察患者中观察到：到：CTCT的治疗后肿瘤密度的降的治疗后肿瘤密度的降低与低与FDG-PETFDG-PET扫描的扫描的SUVmaxSUVmax值值下降具有显著的相关性；下降具有显著的相关性
40、；n因此，提出了因此，提出了GISTGIST新的疗效评新的疗效评估标准：估标准：ChoiChoi标准。标准。伊马替尼治疗转移性伊马替尼治疗转移性GISTGIST的的 开放性开放性IIIIII期多中心研究期多中心研究n20042004年，年，ChoiChoi等参与了一项伊马替尼治疗转等参与了一项伊马替尼治疗转移性移性GISTGIST的开放性的开放性IIIIII期多中心研究。期多中心研究。n研究目的：明确研究目的：明确CTCT观察到的肿瘤密度的改变观察到的肿瘤密度的改变是否与是否与FDG-PETFDG-PET观察到的葡萄糖代谢的改变观察到的葡萄糖代谢的改变具有相关性。具有相关性。伊马替尼治疗转移性
41、伊马替尼治疗转移性GISTGIST的的 开放性开放性IIIIII期多中心研究期多中心研究nChoiChoi等对于在等对于在M.D.AndersonM.D.Anderson癌症中心早期入组的癌症中心早期入组的3636例转移例转移GISTGIST患者进行了回顾性分析，通过螺旋患者进行了回顾性分析，通过螺旋增强增强CTCT对伊马替尼治疗前和治疗对伊马替尼治疗前和治疗2 2个月后的个月后的173173个个病灶进行了评估。病灶进行了评估。n其中，其中，2929例患者在治疗前和治疗例患者在治疗前和治疗2 2个月后接受了个月后接受了FDG-PETFDG-PET检查，所有检查，所有FDG-PETFDG-PET
42、检查和检查和CTCT检查相隔时检查相隔时间在间在1 1周内。肿瘤密度由周内。肿瘤密度由CTCT检测中的衰减系数来确检测中的衰减系数来确定，采用定，采用HuHu（HounsfieldHounsfield）单位。）单位。伊马替尼治疗转移性伊马替尼治疗转移性GISTGIST的的 开放性开放性IIIIII期多中心研究期多中心研究n结果：伊马替尼治疗结果：伊马替尼治疗2 2周后，周后，HuHu和和SUVmaxSUVmax分别下降分别下降16.5%16.5%和和64.9%64.9%（P P值均值均0.000110%10%、肿瘤密度下降、肿瘤密度下降15%15%。nChoiChoi等发现，如果联合考虑等发现
43、，如果联合考虑CTCT检查中肿瘤密度和肿瘤检查中肿瘤密度和肿瘤大小的变化，可以比较敏感和准确地评估伊马替尼的大小的变化，可以比较敏感和准确地评估伊马替尼的疗效。疗效。Choi Choi 评价标准评价标准疗效疗效定义定义完全缓解完全缓解 (CR)(CR)n所有可测量病灶和不可测量病灶消失；所有可测量病灶和不可测量病灶消失；n无新病灶。无新病灶。部分缓解部分缓解(PR)(PR)nCTCT提示所有可测量病灶最长径之和缩小提示所有可测量病灶最长径之和缩小10%,10%,或肿瘤密度下或肿瘤密度下降降 (HU)15%(HU)15%：n无新病灶；无新病灶；n非可测病灶无明显进展。非可测病灶无明显进展。疾病稳
44、定疾病稳定(SD)(SD)n不符合不符合 CR,PR CR,PR 或或 PDPD；n肿瘤相关症状无加重。肿瘤相关症状无加重。疾病进展疾病进展(PD)(PD)nCTCT提示可测量病灶最长径之和增加提示可测量病灶最长径之和增加10%10%，并且并且HUHU改变不符合改变不符合PRPR标准：标准：n出现新病灶；出现新病灶；n瘤内新生结节或已存在的瘤内结节体积增加。瘤内新生结节或已存在的瘤内结节体积增加。Abbreviations:CR,complete response;PR,partial response;HU,Hounsfield Choi et al JCO 2007;25:1753-175
45、9ChoiChoi的研究观察的研究观察n如果按照如果按照ChoiChoi拟定的新标准，在前面的研究观察拟定的新标准，在前面的研究观察4040例患者中，有例患者中，有3232例（例（80%80%）对伊马替尼治疗有反）对伊马替尼治疗有反应；而按照应；而按照RECISTRECIST标准，则只有标准，则只有1717例（例（43%43%）有反）有反应。应。n因此，相对于因此，相对于FDG-PETFDG-PET扫描，扫描，ChoiChoi标准的敏感性已标准的敏感性已经达到经达到97%97%，特异性为，特异性为100%100%；而；而RECISTRECIST标准的敏感标准的敏感性仅为性仅为52%52%，特异
46、性也是，特异性也是100%100%。5151岁男性，结肠原发岁男性，结肠原发GISTGIST伴腹膜转移：（伴腹膜转移：（A A）治疗前）治疗前CTCT扫描，相对低密度的腹膜肿块扫描，相对低密度的腹膜肿块（42Hu42Hu）（箭头所示）；（）（箭头所示）；（B B）相应的）相应的FDG-PETFDG-PET，病灶的葡萄糖摄入明显增高（箭头所，病灶的葡萄糖摄入明显增高（箭头所示）。（示）。（C C）治疗）治疗2 2个月，肿块增大，但个月，肿块增大，但CTCT密度降至密度降至30Hu30Hu；（；（D D）病灶没有明显葡萄糖摄入）病灶没有明显葡萄糖摄入（箭头所示），并且与临床症状好转一致。（箭头所示
47、），并且与临床症状好转一致。6868岁男性胃原发性岁男性胃原发性GISTGIST伴肝、腹膜转移：（伴肝、腹膜转移：（A A）治疗前，）治疗前，CTCT扫描显示大的系膜扫描显示大的系膜和肝脏肿块伴外周高密度结节（箭头所示），多个明显的肿瘤血管（箭头和肝脏肿块伴外周高密度结节（箭头所示），多个明显的肿瘤血管（箭头尖）；（尖）；（B B）治疗）治疗2 2个月后，个月后，CTCT扫描显示箭头所指病灶密度明显江都，周围结扫描显示箭头所指病灶密度明显江都，周围结节和肿瘤血管已不可见。节和肿瘤血管已不可见。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY，2007 Correlation of co
48、mputed tomography and positron emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at with imatinib mesylate:proposal of new computed tomography response criteria.Choi et al.JCO 2007;25:1753-1759材料和方法材料和方法n4444例例GISTGIST格列卫治疗患者入组研究，入组标准：格列卫治疗患者入组研究，入组标准：疗前一周内进行疗前一周
49、内进行CTCT及及FDG-PETFDG-PET检查，疗后每两个月检查，疗后每两个月复查复查CTCT；具有；具有RECISTRECIST定义的可测量病灶；定义的可测量病灶；n所有所有4040例患者均以例患者均以CTCT观察到疗后观察到疗后2828个月；个月；nCTCT成像技术：层厚成像技术：层厚7-7.5mm7-7.5mm，单期增强（延迟，单期增强（延迟6060秒）秒）或三期增强，延迟或三期增强，延迟2020，4040，6060秒（注药速度秒（注药速度5mL/sec5mL/sec）。）。数据分析数据分析n肿瘤体积：测量肿瘤最长径线，按照肿瘤体积：测量肿瘤最长径线，按照RECISTRECIST标准
50、标准（5 5个个/脏器，脏器，1010个个/例）累加平均得到病例体例）累加平均得到病例体积值；积值；nCTCT值：边缘描记，包括入全部肿瘤部分，三期增强值：边缘描记，包括入全部肿瘤部分，三期增强病例，于门脉期测量肿瘤密度，同上累计得到病例病例，于门脉期测量肿瘤密度，同上累计得到病例CTCT值；值；nPET SUVPET SUV值：有效组标准（值：有效组标准（SUVSUV值下降值下降70%70%，绝对值，绝对值2.52.5）；）；nTTPTTP（）：出现新病灶，）：出现新病灶，出现新的瘤内结节或已有瘤内结节体积增大，或总出现新的瘤内结节或已有瘤内结节体积增大，或总的肿瘤长径增大的肿瘤长径增大20
