1、儿科常见难治性感染的治疗安徽省立儿童医院 陈必全一、概 述一、概述 在临床上会遇到一些感染，用抗菌药、抗微生物难以治疗、控制，达不到预期的疗效。常见原因有：致病原未明确，用药缺乏针对性，或是致病原耐药，常规抗菌治疗难以奏效。抗感染用药方案不恰当，最常见的就是没有选用针对病原体作用独特的药物，选用药物难以达到感染部位；药物的剂量、给药途径、给药次数及疗程不恰当；不恰当的联合用药。患者自身因素，如严重肝、肾功能不全，自身免疫功能缺陷等。总之 要从病原药物患者三个基本环节寻找感 染难治的原因二、及时明确病原（一）明确感染性疾病诊断 排除非感染的发热性疾病 细菌等微生物所致的感染性疾病除不同程度发热外
2、常有以下特点：有相应感染部位的感染表现 毒性症状较重的感染，患者往往有乏力、精神萎靡、烦躁甚至谵妄、抽搐等毒性症状；如为严重革兰氏阴性菌感染，受内毒素作用，可有面色苍白、四肢厥冷甚至休克症状。某些致病原产生的外毒素可产生特殊的综合症，如破伤风杆菌产生的外毒素可引起患者抽搐，白喉杆菌外毒素可引起声音嘶哑甚至呼吸困难。常规检查中，大多数病例血常规及白细胞计数和中性粒细胞比例明显增高。病情极为严重，全身毒性症状明显，如大多数革兰阴性杆菌感染，其白细胞计数及中性粒细胞比例反而下降 抗菌治疗特别是选用了针对致病原的抗菌药或广谱抗菌药治疗后，可有一定疗效。若用药方案不当，病情则恶化。经换药、正规抗感染治疗
3、多少能够奏效 某些非感染性疾病也可有发热症状，如血液病、实体肿瘤、结缔组织病、变态反应、神经源性发热、组织坏死、甲亢等。上述情况有以下特点：1.往往没有明确的感染部位2.毒性症状不严重，畏寒特别是寒战不明显，发热与全身一般状况不相称，用消炎退热药或肾上腺皮质激素类药物退热明显3.血液疾病外，血常规白细胞计数和中性粒细胞比例往往不高4.正规予抗感染治疗无效5.经实验室辅助检查有其他阳性结果 临床不能确定感染致病原，又无非感染疾病确切依据时，除了继续寻求致病原外，万不得已可采用抗菌治疗试验，依据革兰氏阴性菌或阳性菌可能性，分别选用经典有效的抗菌方案，用足够效量，至少2-3天，以疗效来推测可能致病原
4、种类。偶尔采用抗厌氧菌、抗结核、抗深部真菌的治疗试验，但均需慎重决定，且同时密切观察病情变化。（二）规范检测致病原1.遇到发热较重感染，应力争在应用抗菌药物之前送检标本，根据需要，可反复留取标本，也可同时采集不同部位的临床标本2.临床医师应争取细菌培养检验部门的帮助，设法提高病原分离的阳性率，如:革兰氏阳性球菌宜选用血平板革兰氏阴性杆菌常选用伊红亚甲蓝（EMB）、麦康凯平板以抑制阳性菌生长嗜血杆菌需添加X因子、V因子，且培养时充二氧化碳耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）的培养基中需增加4%NaCL革兰氏阴性杆菌选用MTM培养基厌氧菌需作硫乙醇酸钠培养真菌用沙保培养基培养血培养先去血清、留血凝块并加抗
5、菌药抑制剂L型菌需高渗低琼脂含血清的培养基3.有时标本直接涂片染色镜检也是快速有效的检验方法。如：痰涂片见抗酸染色阳性杆菌即可诊断结核感染脑膜炎患者脑脊液或瘀斑刺破液涂片见革兰氏阴性肾性双球菌，即可考虑为脑膜炎球菌感染脑脊液加墨汁混合后镜检发现圆形、有荚膜、双层壁的病原体，即可能为新型隐球菌脑膜炎白喉患者咽部假膜涂片可见有异染颗粒的杆菌4.如已开始抗菌治疗，必要时可停用抗菌药1-2天再收集标本5.病原体检验阳性并非就是感染，或一定是该病原菌感染。如果标本来自密闭腔，如从血液、脑脊液、浆膜腔液检出细菌，排除操作污染可能，培养阳性结果常可诊断为致病病原菌来自有正常菌群寄殖部位的标本培养阳性，就要辨
6、别正常菌群，还是引起感染的病原菌，有相应临床表现且同一部位的标本反复培养有相同培养结果常示致病菌可能，而反复培养的结果变化不一，则污染可能为多。6.有时患者感染症状明显，但病原体检验确为阴性时，要想到特殊病原体感染 如厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体、军团菌、真菌等，或感染的病原菌培养困难，需特殊培养基的可能。7.用药前仔细分析药敏结果 如肺炎克雷伯菌对头孢他定和氨曲南均耐药，常提示为超广谱-内酰胺酶（ESBL-s）菌株，对绝大多数头孢菌株耐药。而葡萄球菌耐苯唑西林属耐甲氧西林菌株（MRS），即耐青霉素、头孢菌素等所有-内酰胺类三、根据临床表现特点正确判断感染及其致病菌性质 正确判断致病菌性质
7、，有助于尽早选用有效的用药方案。如:有的严重细菌感染患者出现迁移性脓肿，需多考虑由金葡菌、消化链球菌、类杆菌等引起，因为金葡菌产生的透明质酸、消化链球菌与类杆菌产生的杆素酶有助于细菌扩散入血感染部位有气体产生、组织缺血坏死、脓液恶臭，常提示由厌氧菌所致脓液呈带荧光的黄绿色示铜绿假单胞菌感染感染组织坏死、周缘呈黑色，提示为产黑类杆菌感染慢性窦道、脓液似豆渣，常为结核性病变厌氧菌感染伴溶血性黄疸要考虑为产气夹膜杆菌所产生的毒素所致四、选择最佳的抗菌治疗方案（一）针对致病原，选择抗菌作用独特 的品种 为达到最佳抗菌效果，应选择针对病原且作用独特，而不只是仅仅有效的抗菌品种 如第三代头孢菌素对铜绿假单
8、胞菌都有作用，但头孢他啶最强，其次为头孢哌酮；氨基糖甙类中以妥布霉素的作用突出，其次为庆大霉素。因此通常将头孢他啶或（和）妥布霉素作为铜绿假单胞菌严重感染的选用药 又如对产ESBL-s肺炎克雷伯菌在体外试验时通常对头孢吡肟和哌拉西林/三唑巴坦有显著敏感性，但治疗效果却不好，故体外试验结果并不能作为治疗ESBL的选择标准，而临床治疗产ESBL-s肺炎克雷伯菌最好的选择仍然是碳青霉烯类常见深部真菌感染累及部位及选用药物（二）耐药菌感染的治疗目前，金葡菌对青霉素耐药已达到90%以上，并出现耐甲氧西林金葡菌（MRSA），MRSA、MRSE（耐甲氧西林表葡菌）感染则需选用万古霉素或用其他糖肽类抗生素如去
9、甲万古霉素、替考拉宁等。肠球菌属（主要为粪肠球菌和屎肠球菌）对多种抗菌药包括头孢菌素耐药，现又出现了耐万古霉素的肠球菌（VRE）和高耐氨基糖甙类的高耐株（HLAR），给治疗带来很大的困难。临床上常用氨苄西林或青霉素联合庆大霉素、链霉素等氨基糖甙类抗生素治疗肠球菌心内膜炎、败血症，效果不佳时需改用万古霉素。大肠杆菌、肺炎杆菌是产ESBLs的主要菌株，对许多-内酰胺酶耐药，可予-内酰胺酶抑制剂的复合制剂联合氨基糖甙类，或予碳青霉烯类治疗。对耐头孢他啶、耐庆大霉素的铜绿假单胞菌感染得分别选用亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类和异帕米星、阿米卡星等耐氨基糖苷钝化酶的品种。而有些时候，选择某些目前少用的老品
10、种治疗某些耐药菌感染却能取得较好疗效，如耐药铜绿假单胞菌感染选用多粘菌素，反复发作的尿路感染选用呋喃妥因等不同致病原所致的难治性感染的抗菌药物选择不同致病原所致的难治性感染的抗菌药物选择（续表）不同致病原所致的难治性感染的抗菌药物选择（续表）不同致病原所致的难治性感染的抗菌药物选择（续表）不同致病原所致的难治性感染的抗菌药物选择（续表）（三）有厌氧菌参与的混合感染的治疗 常见有厌氧菌参与的混合感染多发生于呼吸系统、腹腔、女性生殖系统。当已正规使用主要针对需氧菌的抗菌药仍未控制感染，如果临床上遇到以下情况时，常提示为厌氧菌感染或有厌氧菌参与的混合感染：有吸入性肺炎史口腔、腹腔、盆腔等部位的感染有
11、组织腐败基础的感染常规血培养阴性的感染性心内膜炎组织内有气体产生或有恶臭的感染常规培养脓液为无菌，涂片染色却见大量形态一致的细菌伴有黄疸的败血症脓毒性血栓性静脉炎并引起多发性迁徙性脓肿等 对于有厌氧菌参与的混合感染应注重敞开创面，切除坏死组织。有条件的应及时作厌氧菌培养，治疗时必须使用兼顾需氧、厌氧菌的抗菌治疗方案。如林可霉素或甲硝唑联合氨基糖苷类，青霉素，第二、三代头孢菌素；对于严重混合感染，必要时也可选用头孢西丁、拉氧头孢、亚胺培南或氨苄西林/舒巴坦等-内酰胺酶抑制剂复合制剂。常见厌氧菌感染的治疗见下表常见厌氧菌感染的治疗（四）针对严重感染，选择恰当的联合 用药方案 多数感染用单一抗菌药即
12、可得到控制，但某些严重、复杂的感染，耐药菌感染，如败血症、心内膜炎、单药难以控制的多种病原体混合感染，常用药物难以在感染部位达到有效水平时，或需长期治疗易发生耐药性的感染，往往需要联合使用抗菌药物才能有效控制感染 抗菌药可分为四类：1.繁殖期杀菌剂：如-内酰胺类、万古霉素与去甲万古霉素、磷霉素等2.静止期杀菌剂：如氨基糖苷类、多粘菌素等3.快效抑菌剂：如四环素类、大环内酯类、氯霉素类与林可霉素类4.慢效抑菌剂：如磺胺类、环丝氨酸等不同类的抗菌药联合应用后其结果有以下几种情况:协同、累加、无关或拮抗作用。临床上联合用药的目的在于获得“协同”，至少获得“相加”，而避免拮抗。繁殖杀菌期杀菌剂与静止杀
13、菌剂联用后，由于前者破坏了细菌细胞壁，有利于后者进入细胞内作用于靶位，因此获协同作用的机会增多，是临床上常用的联合用药方案如肠球菌心内膜炎，单药难以控制，可选用青霉素、氨苄西林或万古霉素联合链霉素或庆大霉素肠杆菌科细菌感染，因其耐药菌株多，发生严重感染时常需联合用药，如氨基糖苷类（如庆大霉素或阿米卡星）与氨苄西林，哌拉西林，第二、三代头孢菌素（头孢噻肟、头孢呋肟等）或-内酰胺类和酶抑制剂联合治疗。快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合有产生拮抗作用的可能性，因为后者迅速抑制细菌生长而处于静止状态，可减弱前者的杀菌作用，临床上需要合用时，可间隔给药，使两组药物的峰浓度先后出现，以减少“拮抗”的可能 此外，
14、结核病、深部真菌感染的疗程长，细菌易耐药，联合用药是原则之一，治疗结核病常联合应用利福平、异烟肼、吡嗪酰胺或链霉素等 难治的铜绿假单胞菌感染若考虑局部有生物膜形成时，可联合应用红霉素以抑制生物膜形成一般来说，多数细菌感染单药即可控制，联合用药的指征宜限制，联合用药指征如下：1.葡萄球菌感染：约90%的葡萄球菌菌株能产生青霉素酶，对青霉素高度耐药，尤其是金葡菌，并出现耐甲氧西林金葡菌（MRSA）。近年来对红霉素、卡那霉素耐药率也升高，对万古霉素及利福平耐药少。金葡菌严重感染时，可联合用药，MRSA严重感染的用药方案中需含万古霉素。常选用头孢唑林或氯唑西林加磷霉素或万古霉素或利福平，或利福平加万古
15、霉素。2.草绿色链球菌性心内膜炎：单药较难控制，宜联合用药，可选青霉素加链霉素或庆大霉素。3.肠杆菌科细菌感染：肠杆菌科也是较常见的致病菌，且耐药菌株多。氨基糖苷类抗生素对革兰氏阴性杆菌作用较强，所以发生严重感染时常需联合用药。如氨基糖苷类（如庆大霉素或阿米卡星）加氨苄西林或哌拉西林；氨基糖苷类加第二、三代头孢菌素（头孢噻肟、头孢呋肟等）；-内酰胺类和酶抑制剂联合治疗；美西林加-内酰胺类。4.肠球菌属细菌感染：肠球菌对多种抗菌药包括头孢菌素耐药，严重感染可选氨苄西林、青霉素或万古霉素加链霉素或庆大霉素。5.铜绿假单胞菌：铜绿假单胞菌为较顽固的致病菌，常导致院内交叉感染，且耐药现象越来越重。发生
16、铜绿假单胞菌严重感染多采用联合用药。临床上多采用氨基糖苷类与哌拉西林或头孢他啶治疗，也可予头孢他啶加氟喹诺酮类，或头孢哌酮、替卡西林或哌拉西林与酶抑制剂联合治疗 6.结核菌感染：结核病治疗疗程长，细菌易耐药，联合用药是治疗结核病的原则之一。临床常选用异烟肼、链霉素与利福平联合，或异烟肼、利福平与吡嗪酰胺联合 7.深部真菌严重感染：治疗深部真菌感染的药物有限，且毒副作用大，选用两性霉素B加氟胞嘧啶联合用药不但可以协同抗菌，还可以适量减少两性霉素B的剂量，减少其毒副作用。必要时可选用两性霉素B的脂质体 此外，磺胺药+TMP用于卡氏肺孢子虫病也可获得满意疗效沙眼衣原体与溶脲脲原体引起的非淋球性尿道炎
17、应采用大环内酯类、四环素类或氟喹诺酮类两药的联合用药方案，且疗程要足，以利根治（五）选择易到达感染部位的抗菌药物 大多数抗菌药物在血供丰富的组织及尿、浆膜腔中的浓度可达到有效水平，故这些部位的细菌感染全身给药易于控制，除非在厚壁脓腔、脓液粘稠时可考虑局部切开引流或穿刺抽脓后局部给药，在血供差的组织或有生理屏障的部位，如脑脊液、骨、前列腺等药物浓度较低。选药时必须考虑哪些抗菌药在这些部位可达到有效药物浓度，尽量选用局部可达到有效药物浓度的品种，或全身用药的同时配合局部给药（如鞘内给药、局部注药、滴药等）通常中枢神经系统感染可选用氯霉素、磺胺药（SD、SMZ、TMP）、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、
18、拉氧头孢、氟康唑、氟胞嘧啶、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平等容易透过血脑屏障的药物，多数青霉素类、头孢菌素类、美罗培南、环丙沙星、氨曲南、万古霉素类、阿米卡星也较易透过炎性血脑屏障。骨、关节感染可选用克林霉素、林可霉素、磷霉素、环丙沙星、伊诺沙星等前列腺感染可选用氟喹诺酮类、红霉素、SMZ、TMP、四环素等大环内酯类、林可霉素类、头孢哌酮、头孢曲松等药物主要或部分经肝胆系统排泄，在胆汁中的药物浓度可达到血药浓度的几十倍，氨基糖苷类、氨基青霉素类、广谱青霉素类等药物也能在胆汁中达到一定浓度，肝胆系统感染时，可酌情选用上述药物。（六）科学的给药方案不同部位、不同程度的感染，给药方案不同，剂量、疗程、给药
19、途径各不相不同部位、不同程度的感染，给药方案不同，剂量、疗程、给药途径各不相同。同。如果剂量不足、疗程不够、给药途径不恰当，即使选择了恰当的抗菌药也不如果剂量不足、疗程不够、给药途径不恰当，即使选择了恰当的抗菌药也不一定能有效控制感染。如同样是细菌性脑膜炎，流行性脑膜炎（脑膜炎球菌一定能有效控制感染。如同样是细菌性脑膜炎，流行性脑膜炎（脑膜炎球菌感染）疗程感染）疗程5-7天；流感杆菌脑膜炎疗程天；流感杆菌脑膜炎疗程10天肺炎球菌脑膜炎需退热后继续天肺炎球菌脑膜炎需退热后继续用药用药10-14天，革兰氏阴性菌脑膜炎疗程需天，革兰氏阴性菌脑膜炎疗程需4周，隐球菌脑膜炎疗程周，隐球菌脑膜炎疗程3个月
20、个月（常同时鞘内注射两性霉素（常同时鞘内注射两性霉素B）；而结核性脑膜炎疗程一般需）；而结核性脑膜炎疗程一般需1.5-2年。又如年。又如同样是头孢噻肟，治疗普通呼吸道细菌感染，日剂量同样是头孢噻肟，治疗普通呼吸道细菌感染，日剂量2-4g已足够，但如果治已足够，但如果治疗脑膜炎，日剂量常高达疗脑膜炎，日剂量常高达8g，且必须静脉用药，否则难以达到有效治疗目，且必须静脉用药，否则难以达到有效治疗目的的一般来说，半衰期长的药物给药间隔较长，反之，半衰期短的药物给药间隔一般来说，半衰期长的药物给药间隔较长，反之，半衰期短的药物给药间隔也相对较短。但临床上并不简单按半衰期给药，青霉素类、头孢菌素类等也相
21、对较短。但临床上并不简单按半衰期给药，青霉素类、头孢菌素类等-内酰胺类抗生素为时间依赖性抗生素，其杀菌作用取决于血药浓度超过致病内酰胺类抗生素为时间依赖性抗生素，其杀菌作用取决于血药浓度超过致病菌菌MIC的时间尽量长。而氨基糖苷类、氟喹诺酮类等为浓度依赖性抗菌药，的时间尽量长。而氨基糖苷类、氟喹诺酮类等为浓度依赖性抗菌药，其杀菌作用取决于血药浓度的高低，血药浓度越高，其杀菌作用越强。因此，其杀菌作用取决于血药浓度的高低，血药浓度越高，其杀菌作用越强。因此，该类药物的日剂量可一次或分两次给药该类药物的日剂量可一次或分两次给药为有效控制感染，应尽快使药物达有效血药浓度。对于估计在为有效控制感染，应
22、尽快使药物达有效血药浓度。对于估计在12h仍不能达仍不能达到有效稳态血药浓度的药物，如磺胺类药物，就需给予首次负荷剂量，即加到有效稳态血药浓度的药物，如磺胺类药物，就需给予首次负荷剂量，即加倍剂量给药倍剂量给药常见感染治疗疗程五、特殊患者感染的治疗（一）肝、肾功能不全患者难治性感染 肝功能不全患者感染应尽量避免选用主要经肝代谢，经肝胆系统排泄或具肝毒性的药物如四环素类、红霉素酯化物、氯霉素类、磺胺药、利福平、异烟肼、两性霉素B、酮康唑、咪康唑、氟胞嘧啶等 可尽量选用经肾排泄、无肝毒性的药物，使有效剂量与疗程易于保证如：氨基糖苷类、部分-内酰胺类、万古霉素、多粘菌素、磷霉素和环丙沙星、氧氟沙星等
23、 同样，肾功能减退患者应尽量选择对肾脏无明显毒性，在体内代谢且主要经肝胆系统排泄的药物如红霉素等大环内酯类，氨苄西林、哌拉西林等青霉素类，头孢哌酮、头孢曲松等头孢菌素类，多西环素，克林霉素，磷霉素，甲硝唑，利福平，氟康唑，两性霉素B，异烟肼等 尽量避免使用肾毒性药物如四环素、氨基糖苷类、万古霉素、呋喃妥因、氟胞嘧啶等，必须使用时应严格调整剂量 采用减量法或减量与延长间期结合调整剂量；有条件的可予血药浓度监测个体化给药。（二）免疫缺陷患者的治疗 获得性免疫缺陷多由创伤、营养不良、肿瘤、药物、脾切除及某些病原体感染所致 糖尿病，肝肾功能衰竭以及年老患者也存在一定免疫功能低下 免疫缺陷患者感染发生率
24、高，临床表现不典型，真菌、分枝杆菌等不典型病原多，多重耐药菌感染多，混合感染机会多，且由于病原体的杀灭基本仅借助于外来抗感染药物，抗感染治疗的疗效远不如免疫功能正常者，感染常较难控制。免疫缺陷患者感染常见病原体：细胞免疫缺陷者感染以李斯特菌、各种胞内感染（如军团菌、结核杆菌与其他分枝杆菌、麻风杆菌、病毒、弓形虫等）、真菌、卡氏肺孢子虫等多见中性粒细胞减少者感染以条件致病菌（如铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、葡萄球菌）、具荚膜的细菌（肺炎球菌、流感杆菌、脑膜炎球菌）及真菌为主体液免疫缺陷者感染以具荚膜的细菌和病毒为主肿瘤及使用导管、异物者发生的感染以局部寄殖菌与革兰氏阳性菌为主总的规律为革兰氏
25、阴性杆菌为多，但革兰氏阳性菌、分枝杆菌、真菌、多重耐药菌见增多趋势 免疫缺陷患者感染用药前更应尽量作相应病原检查，并及早进行经验免疫缺陷患者感染用药前更应尽量作相应病原检查，并及早进行经验治疗治疗如常见的中性粒细胞低下（如常见的中性粒细胞低下（50050010109 9/L/L）患者肺部感染，可予氨基）患者肺部感染，可予氨基糖苷类（如阿米卡星、庆大霉素）糖苷类（如阿米卡星、庆大霉素）+哌拉西林或头孢他啶或头孢哌酮，哌拉西林或头孢他啶或头孢哌酮，或单用第三、四代头孢菌素或单用碳青霉烯类药物；青霉素过敏者改或单用第三、四代头孢菌素或单用碳青霉烯类药物；青霉素过敏者改用氨曲南用氨曲南+万古霉素；如有
26、弥漫性肺浸润加用万古霉素；如有弥漫性肺浸润加用SMZ/TMPSMZ/TMP；有多发性肺实；有多发性肺实变者加用红霉素或新大环内酯类药物；导管感染加用万古霉素；有明变者加用红霉素或新大环内酯类药物；导管感染加用万古霉素；有明显腹部感染体征者加用甲硝唑；疑有真菌感染或经广谱抗菌药治疗无显腹部感染体征者加用甲硝唑；疑有真菌感染或经广谱抗菌药治疗无效者，可予氟康唑抗真菌治疗，疑有曲霉菌感染时可加用两性霉素效者，可予氟康唑抗真菌治疗，疑有曲霉菌感染时可加用两性霉素B B或伊曲康唑或伏立康唑治疗或伊曲康唑或伏立康唑治疗明确病原微生物后选择相应抗菌药。选用抗菌药物时应尽量选用杀菌明确病原微生物后选择相应抗菌药。选用抗菌药物时应尽量选用杀菌剂，相应增加给药剂量，应静脉给药，疗程要足够长，较重感染可联剂，相应增加给药剂量，应静脉给药，疗程要足够长，较重感染可联合用药，如果患者使用了免疫抑制剂，更应注意合理调整给药方案。合用药，如果患者使用了免疫抑制剂，更应注意合理调整给药方案。使用激素的患者，感染症状易被掩盖，需予注意使用激素的患者，感染症状易被掩盖，需予注意对于免疫缺陷患者，提高免疫能力，同时给予相应的免疫疗法提高患对于免疫缺陷患者，提高免疫能力，同时给予相应的免疫疗法提高患者的免疫功能至关重要（见下表）者的免疫功能至关重要（见下表）免疫缺陷患者的免疫治疗 谢 谢！
