1、 抗NMDA受体脑炎Anti-N-methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis第1页，共56页。炎症炎症 具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。在炎症过程中，一方面损伤因子直接和间接造成组织和细胞的破坏，另一方面通过炎症充血和渗出反应，以稀释、杀伤和包围损伤因子。同时通过实质和间质细胞的再生使受损伤的组织得以修复和愈合。因此可以说炎症是损伤的抗损伤的统一过程。第2页，共56页。炎症的原因炎症的原因1.物理性因子物理性因子：高热、低温、放射线及紫外线等。2.化学性因子化学性因子：外源性化学物质：强酸、强碱等腐蚀性物质及松节油、芥子气等。内源性化学毒
2、物：如坏死组织的分解产物及在某些病理条件下堆积于体内的代谢产物如尿素等。3.机械性因子机械性因子：如切割、撞击、挤压等。4.生物性因子生物性因子：细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等为炎症最常见的原因。它们通过在体内繁殖，产生、释放毒素直接导致细胞和组织损伤，而且还可通过其抗原性诱发免疫反应导致炎症。第3页，共56页。炎症的原因炎症的原因5.免疫反应各型变态反应均能造成组织和细胞损伤而导致炎症免疫反应各型变态反应均能造成组织和细胞损伤而导致炎症：型变态反应；型变态反应；型变态反应；型变态反应；此外还有某些自身免疫性疾病自身免疫性疾病如甲状腺炎、溃疡性结肠炎等第4页，共56页。延
3、伸知识延伸知识1 1 变态反应变态反应型变态反应型变态反应 即速发型速发型，又称过敏反应过敏反应，是临床最常见的一种，其特点是：由IgEIgE介导介导，肥大细胞肥大细胞和嗜碱粒细胞嗜碱粒细胞等效应细胞以释放生物活性介质的方式参与反应；发生快，消退亦快；常表现为生理功能紊乱，而无严重的组织损伤；有明显的个体差异和遗传倾向。型变态反应型变态反应 即细胞毒型细胞毒型，抗体（多属IgG、少数为IgM、IgA）首先同细胞本身抗原成分或吸附于膜表面成分相结合，然后通过四种不同的途径杀伤靶细胞 第5页，共56页。第6页，共56页。型变态反应型变态反应 即免疫复合物型免疫复合物型，又称血管炎型超敏反应血管炎型
4、超敏反应。其主要特点是：游离抗原与相应抗体结合形成免疫复合物（IC），若IC不能被及时清除，即可在局部沉积，通过激活补体，并在血小板、中性粒细胞及其他细胞参与下，引发一系列连锁反应而致组织损伤。型变态反应型变态反应 即迟发型迟发型，是由特异性致敏效应T细胞介导的。此型反应局部炎症变化出现缓慢，接触抗原2448h后才出现高峰反应，故称迟发型变态反应迟发型变态反应。机体初次接触抗原后，T细胞转化为致敏淋巴细胞，使机体处于过敏状态。当相同抗原再次进入时，致敏T细胞识别抗原，出现分化、增殖，并释放出许多淋巴因子，吸引、聚集并形成以单核细胞浸润为主的炎症反应，甚至引起组织坏死。常见型变态反应有：接触性皮
5、炎、移植排斥反应、多种细菌、病毒（如结核杆菌）感染过程中出现的型变态反应等。第7页，共56页。脑炎脑炎Encephalitis：Inflammation of the brain parenchyma -Autoimmune encephalitis:a case series and comprehensive review of the literature第8页，共56页。脑炎分类脑炎分类感染性脑炎非感染性脑炎第9页，共56页。Encephalitic Syndrome 1989-1998间英国统计：病毒性脑炎病毒性脑炎的年发病率为1.5per100000同期脑炎综合症脑炎综合症的发病率
6、为2.9per100000 2.9-1.4=1.5(per100000)一项基于California 1500例脑炎患者的调查显示：有16%的患者找到了确切的发病机制（主要是感染性脑炎感染性脑炎）13%的患者存在可能的发病机制 8%存在非感染性非感染性病因 2/3的患者病因不明病因不明第10页，共56页。第11页，共56页。自身免疫性脑炎自身免疫性脑炎（Autoimmune Encephalitis）AE 泛指一大类由于免疫系统免疫系统针对中枢神经系统中枢神经系统抗原产生反应而导致的疾病，以急性或亚急性发作的癫痫癫痫、认知障碍认知障碍及精神症状精神症状为主要临床特点。神经病理学上以淋巴细胞淋巴
7、细胞为主的炎症细胞浸润脑实质，并在血管周围形成套袖样结构为主要表现。虽类似病毒性脑炎病毒性脑炎改变，却不能在组织中检出病毒抗原病毒抗原、核酸及包涵体核酸及包涵体。第12页，共56页。中国实用内科杂志中国实用内科杂志20122012年年1111月第月第3232卷第卷第1111期期第13页，共56页。第14页，共56页。AEAE分类分类根据病理学上病变部位病变部位不同，可将AE划分为：灰质受累灰质受累为主型 白质受累白质受累为主型 血管炎型血管炎型根据影像学提示病变累及部位病变累及部位，还可将AE分为：边缘叶型边缘叶型、边缘叶以外型边缘叶以外型、混合型混合型 无改变型无改变型第15页，共56页。常
8、见自身抗体分类常见自身抗体分类抗细胞膜内抗体副肿瘤相关的肿瘤神经抗体副肿瘤相关的肿瘤神经抗体Hu Yo RiHu Yo Ri恶性肿瘤相关的肿瘤神经抗体恶性肿瘤相关的肿瘤神经抗体ZIC SOXZIC SOX中枢神经系统症状相关的的非副肿中枢神经系统症状相关的的非副肿瘤抗体瘤抗体GADGAD抗神经元表面抗体电压门控钾通道自身抗体电压门控钾通道自身抗体VGKCVGKC-氨基羟甲基恶唑丙酸氨基羟甲基恶唑丙酸受体抗体受体抗体AMPAAMPA谷氨酸脱羧酶抗体谷氨酸脱羧酶抗体 GABA GABAN-N-甲基甲基-D-D-天冬氨酸受体抗天冬氨酸受体抗体体NMDANMDA第16页，共56页。分子模拟分子模拟 B
9、细胞中枢耐受机制:细胞在骨髓成熟发育的过程中，未成熟B细胞如受自身抗原刺激，非但不能活化、增殖、介导特异性免疫应答，反而会引起未成熟B细胞发生细胞凋亡而导致克隆清除。未被中枢耐受所克隆清除的自身抗原应答B细胞可以在骨髓中发育成熟，并输送至外周。但在正常生理情况下，这些自身抗原应答B细胞处于克隆未活化的状态。自身抗原应答B细胞如果被外来微生物所含的交叉抗原所激活，并且这种抗原成份恰好同某些脑组织抗原成份类似，就有可能引发类似MS的自身免疫病。延伸知识延伸知识2 2 变态反应变态反应第17页，共56页。第18页，共56页。第19页，共56页。延伸知识延伸知识3:3:常见自身免疫性脑炎常见自身免疫性
10、脑炎第20页，共56页。抗抗NMDANMDA受体脑炎受体脑炎2005年由Vitaliani R首先发现报道的一种免疫性脑炎免疫性脑炎，但当时并未发现抗NMDA受体抗体。2007 年Dalmau等首先报道了在病人的血清血清及脑脊液脑脊液中发现了抗抗NMDANMDA受体抗体受体抗体，才将其定义为一种新型脑炎。2011年Dalmau J报道了3年内100例病人，说明该病不是一种罕见疾病。调查显示抗抗NMDANMDA受体脑炎受体脑炎占所有脑炎患者的4%，在免疫相关脑炎中占第2位，仅次于播散性脑脊髓炎播散性脑脊髓炎。抗抗NMDANMDA受体脑炎受体脑炎常发生于伴有卵巢畸胎瘤卵巢畸胎瘤的年轻女性年轻女性，
11、其临床表现包括精神异常精神异常、意识障碍意识障碍、不自主运动不自主运动和自主神经功能紊乱自主神经功能紊乱、癫痫发作癫痫发作等。第21页，共56页。临床特点临床特点共性共性u急性/亚急性起病，数日到数周达高峰u头痛、发热、脑脊液细胞数增多u精神行为情绪异常精神行为情绪异常u意识障碍意识障碍u癫痫发作癫痫发作u运动障碍u面-肱肌张力障碍发作u低钠血症u腹泻u睡眠障碍睡眠障碍，尤其见于抗LGII抗体脑炎和抗LgLON5抗体脑炎u脑电图脑电图改变非特异性 第22页，共56页。临床特点临床特点共性共性u头部头部MRIMRI对边缘叶脑炎有特异性，FLAIR/T2FLAIR/T2高信号高信号，累及一侧或双侧
12、海马，没有强化u典型的受累部位为海马、杏仁体海马、杏仁体，颞叶、基底节、下丘脑、脑干、额叶及顶叶的病灶少见；u可以出现局灶性脑萎缩、脑膜强化等；u可以表现为正常；uPET-CT可以出现脑叶代谢的增高；u80%80%病人脑脊液为轻到中度淋巴细胞增多；病人脑脊液为轻到中度淋巴细胞增多；u30%30%病人脑脊液为轻到中度蛋白增多；病人脑脊液为轻到中度蛋白增多；u50-60%50-60%出现寡克隆带；出现寡克隆带；第23页，共56页。NMDA NMDA受体受体是由结合甘氨酸的NRl亚单位和结合谷氨酸的NR2亚单位及NR3亚单位组成的异聚体，NR1是受体的功能部分。NR1广泛分布于脑组织神经元脑组织神经
13、元上，主要集中在杏仁核、丘脑杏仁核、丘脑下部、前额叶皮质下部、前额叶皮质和海马海马，2005年Vitaliani等报道抗NMDA受体脑炎时，发现该受体主要在海马神经元海马神经元细胞膜表达 第24页，共56页。延伸知识延伸知识4 4 畸胎瘤畸胎瘤 畸胎瘤畸胎瘤是一种被膜包覆的肿瘤，在肿瘤中可以看到许多类似于正常器官的组织混杂其间正常器官的组织混杂其间，如毛发、软骨、腺体等，这些组织可能源自三个胚层，而在正常的器官中，并不会有这种情形，故此乃是诊断畸胎瘤的一大依据。畸胎瘤中发现的各个组织，尽管他们本身看似正常，但经常与周围的组织无关（比如在软骨的周围形成角质）。畸胎瘤属于非精母细胞性生殖细胞肿瘤(
14、nonseminomatous germ cell tumor)。在这个分类下的肿瘤，是由异常增殖的多功能生殖干细胞及胚胎干细胞发展而来。发生的位置因人而异；而来自生殖细胞的畸胎瘤，在男性发生于睾丸睾丸，在女性发生于卵巢卵巢，其来源仍不明朗。胚胎细胞源的畸胎瘤胚胎细胞源的畸胎瘤在以往的报告中，曾出现于脑、颅、鼻、颈、舌及舌下；纵隔、腹膜后及尾椎，但畸胎瘤却很少出现在实质器官（肝、心等）及管道器官（消化道、膀胱）。第25页，共56页。根据畸胎瘤成熟程度分为根据畸胎瘤成熟程度分为3 3类类囊性成熟畸胎瘤囊性成熟畸胎瘤：又称皮样囊肿皮样囊肿，包膜完整，腔内可含有毛发、皮脂、软骨成分，恶变者约9%15
15、%，其中以鳞癌鳞癌最常见，腺癌少见。实性畸胎瘤实性畸胎瘤：呈实性团块状，切面有大小不等的囊腔，内有出血和坏死，镜下可见所有胚层组织的成分，以内胚层成分居多。此病的成熟程度介于良、恶性良、恶性之间者为中间型畸胎瘤。未成熟型畸胎瘤未成熟型畸胎瘤：瘤内含有未分化的幼稚组织成分，又称恶性畸恶性畸胎瘤胎瘤。生长迅速，常浸润邻近组织而引起严重症状，经血和淋巴转移,通常以腺癌腺癌多见。第26页，共56页。第27页，共56页。未成熟畸胎瘤未成熟畸胎瘤 immature teratoma：肿瘤内出现器官样结构，外胚叶成分为角化鳞状上皮()，中枢神经组织（），未成熟中胚叶成分的骨样组织（），成熟的软骨组织（）。第
16、28页，共56页。第29页，共56页。第30页，共56页。第31页，共56页。抗抗NMDANMDA受体脑炎受体脑炎发病机制发病机制 卵巢畸胎瘤卵巢畸胎瘤内含有神经组织神经组织，异位表达NRl/NR2亚基，作为抗原物质刺激机体产生特定抗体，抗体作用于许多神经元上的神经元上的NMDANMDA受体受体，如GABAGABA能中间神经元能中间神经元、谷氨酸能神经元谷氨酸能神经元和多巴胺能神经元多巴胺能神经元，导致多巴胺、谷氨酸调节失衡，产生神经精神症状神经精神症状和运动障碍运动障碍。第32页，共56页。抗抗NMDARNMDAR抗抗体脑炎体脑炎 u脑脊液脑脊液中出现针对NMDAR的GluN1亚基的lgGl
17、gG抗体抗体；u年轻女孩和儿童多见，可见于任何年龄任何年龄；u81%的患者为女性女性，伴发畸胎瘤畸胎瘤的发病率随年龄的增加而升高；u1245岁发病的患者容易合并畸胎瘤容易合并畸胎瘤；u94%为卵巢畸胎瘤卵巢畸胎瘤，2%为其他部位畸胎瘤，4%为其他肿瘤；第33页，共56页。抗抗NMDANMDA受体脑炎临床分期受体脑炎临床分期前驱期前驱期 症状不典型症状不典型，早期多为受凉或病毒感染样症状受凉或病毒感染样症状，许多患者逐渐发展为精神行为异常。精神症状期精神症状期 该期常有强迫观念强迫观念、错觉错觉、幻觉幻觉、妄想妄想、躁狂躁狂、偏执偏执,行为、行为、性格改变性格改变，多被误诊为精神分裂症精神分裂症
18、收入精神科。无反应期无反应期 通常表现为分离性无反应状态分离性无反应状态,如患者抵制睁眼、对疼痛刺激对疼痛刺激无反应无反应、口头语言减少口头语言减少和模仿语言模仿语言(通常伴有模仿动作,如回声现象,模仿检查者的动作)。此期缓和后可出现中枢性通气不中枢性通气不足足、运动障碍运动障碍及自主神经功能障碍自主神经功能障碍。第34页，共56页。运动过多期运动过多期 异常运动异常运动和自主神经功能紊乱自主神经功能紊乱是这一期的最主要表现。典型典型异常运动异常运动：常见口面不自主运动，患者可做鬼脸、咀嚼动作、强制性的下颌张开闭合(可导致口唇、舌或牙齿自伤)。肌张力不全、手足徐动样肌张力不全、舞蹈样运动、间歇
19、性眼偏斜或协同障碍。自主神经功能失调自主神经功能失调常见高热、心动过速、心动过缓、唾液分泌过多、高血压、低血压、尿失禁、尿潴留。第35页，共56页。恢复期恢复期 经历过前几阶段后，大多数患者逐渐康复，少数遗留严重残疾或死亡。抗抗NMDARNMDAR脑炎脑炎的恢复是一个逐级化的过程,与症状发生的顺序正好相反。随着植物神经植物神经功能稳定,患者渐从昏迷中清醒过来,呼吸状况及肌张力障碍逐渐改善,社会行为和执行功能通常最后好转,常需要接受3-4个月的住院治疗。第36页，共56页。抗抗NMDANMDA受体脑炎受体脑炎辅助检查辅助检查1、抗NMDA受体脑炎患者肿瘤标志物肿瘤标志物无明显异常,极少数患者可出
20、现癌胚抗原和甲胎蛋白阳性。2、头颅头颅MRIMRI表现无特异性表现无特异性，约55的患者可有FLAIRFLAIR或或T2T2信号增信号增强强，主要出现于颞叶中部，极少数可见于胼胝体、脑干等部位，部分患者可出现大脑皮质、脑膜表面或基底节轻度或暂时性强化。3、超声检查一般用于查找肿瘤，多数患者可发现卵巢畸胎瘤卵巢畸胎瘤。4、急性期脑脊液脑脊液及血清血清检测到抗抗NMDANMDA受体抗体受体抗体，为该病的特异性检查项目。伴肿瘤者其抗体滴度较无肿瘤者为高,且症状症状严重程度与抗体滴度相关严重程度与抗体滴度相关,以死亡患者为最高。一般症状改善后患者脑脊液和血清抗体滴度呈平行降低,而症状未改善者将持续增高
21、。第37页，共56页。抗抗NMDANMDA受体脑炎受体脑炎诊断：诊断：对于年轻女性患者,出现特征性临床表现：不明原因的精神症状精神症状伴痫性发作痫性发作、不自主运动不自主运动，记忆丧失记忆丧失、意识水平意识水平降低降低、运动障碍运动障碍甚至出现中枢性通气不足中枢性通气不足,特别是伴有卵伴有卵巢畸胎瘤巢畸胎瘤者,脑脊液脑脊液和或血清抗血清抗NMDANMDA受体抗体阳性受体抗体阳性即可诊断。第38页，共56页。抗抗NMDANMDA受体脑炎受体脑炎治疗治疗1 1 手术治疗手术治疗发现肿瘤并尽早切除是治疗该病的关键。2 2 免疫治疗免疫治疗去除抗原，阻止进一步免疫调节引起的神经损伤。一线免疫疗法，包括
22、肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素、丙种球蛋白丙种球蛋白或血浆置换；血浆置换；二线免疫疗法，包括利妥昔单抗利妥昔单抗和（或）环磷酰胺环磷酰胺的单独使用与联合使用。第39页，共56页。抗抗NMDANMDA受体脑炎受体脑炎预后预后 抗NMDA受体脑炎相对其他类型副肿瘤性脑炎副肿瘤性脑炎预后好,Dalmau报道约75%的患者完全康复完全康复或仅遗留轻微残障遗留轻微残障,其余病情仍重或死亡。遗留轻微残障或最终基本康复的患者,约85%存在额叶功能失调额叶功能失调的表现,包括注意力涣散、计划性降低、冲动和行为失控，约27%有明显的睡眠障碍睡眠障碍,如睡眠过度和睡眠颠倒。抗NMDA受体脑炎复发率复发率15%-20
23、%，利妥昔单抗可降低复发率。第40页，共56页。边缘性脑炎（边缘性脑炎（L Limbic encephalitisimbic encephalitis）20世纪60年代，Bnedey等和Corsellis等首先报道了选择性累及边缘性结构边缘性结构(海马、杏仁核、下丘脑等)的一类中枢神经系统炎性疾病，称为边缘性脑炎边缘性脑炎(Limbic encephalitis，LE)。由于最初的病例多伴有小细胞肺癌、乳腺癌以及淋巴瘤等，通常认为LE与肿瘤相关，或称之为副肿瘤性边缘性脑炎副肿瘤性边缘性脑炎(paraneoplastic limbic encephalitis，PLE)。第41页，共56页。发病
24、机制发病机制PLE的发病机制为免疫介导反应，主要由细胞毒性T细胞介导，产生作用于神经元内抗原的抗体，如抗Hu、Ma2、坍塌反应调节蛋白-5(collapsin responsemediator protein-5)和Amphiphysin抗体等。第42页，共56页。近年来，关于LE的研究有了新的进展，陆续发现了一些临床表现及影像学表现与PLE类似，但是并不总伴有系统性肿瘤的LE，而且其免疫学特征在于产生作用于神经元细胞膜抗原的抗体，对免疫治疗反应较明显，预后相对较好。第43页，共56页。临床表现临床表现进行性的短时记忆缺失甚至发展为痴呆伴有癫痫发作，不同程度的小脑、脑干等边缘系统外组织受累；第
25、44页，共56页。诊断：诊断：2000年Gultekin标准：1 经病理证实为LE2 具备以下4点 短时记忆丧失、痫性发作或有提示边缘系统受 累的精神症状 首发神经系统症状与肿瘤确诊时间间隔小于4年 排除肿瘤转移、感染、代谢、营养障碍、脑卒中 至少具备以下一条：第45页，共56页。a CSF有炎性表现b FLAIR或T2像有单侧或双侧颞叶高信号c EEG显示颞叶受累的痫性放电或局灶性慢波第46页，共56页。20042004年欧洲标准年欧洲标准(1)亚急性起病的癫痫发作、短时记忆丧失、意识混乱和精神症状(2)边缘系统受累的神经病理学证据或影像学证据(3)排除其他病因所致的边缘系统障碍(4)出现神
26、经系统症状5年内证实肿瘤诊断或出现边缘系统功能障碍时伴有特异性抗体第47页，共56页。治疗：治疗：抗肿瘤治疗及免疫治疗，前者效果较明显，但是整体预后通常较差。第48页，共56页。第49页，共56页。第50页，共56页。第51页，共56页。紧接着，又来了一个患者：紧接着，又来了一个患者：现病史：2个月前失恋后出现精神异常，表现为眼神发直、反应迟钝、胡言乱语、打人骂人、并有幻觉。无发热、头痛，无意识不清。外院腰穿检查：脑脊液压力180mmH2O，脑脊液常规生化正常，给与“更昔洛韦、甲强龙”治疗，幻觉消失，10天前上述症状再次加重，遂来我院就诊。第52页，共56页。入院查体：神清语利，反应迟钝，高级
27、皮层功能检查欠配合。双侧瞳孔等大等圆，对光反射对称灵敏，眼动充分，未引出眼震，面纹对称，伸舌居中，四肢肌力正常，肌张力腱反射对称，病理反射未引出，脑膜刺激征阴性，右侧肢体可见不自主抖动。第53页，共56页。未见异常未见异常EEG 未见异常未见异常MRIMRI平扫平扫+增强增强 脑脊液常规、生化、病原学、脑脊液常规、生化、病原学、免疫学未见异常免疫学未见异常腰穿腰穿 HuHu、YoYo、RiRi阴性阴性特异性抗体检查特异性抗体检查 胸片、腹部胸片、腹部B B超、妇科超、妇科B B超未见超未见异常异常肿瘤筛查肿瘤筛查第54页，共56页。安定医院会诊：如果抗安定医院会诊：如果抗NMDANMDA抗体阴性，诊断反应性精神病。抗体阴性，诊断反应性精神病。1 1周后抗周后抗NMDANMDA抗体回报：阴抗体回报：阴性性安定医院就诊，预后良好安定医院就诊，预后良好第55页，共56页。第56页，共56页。
