1、第1页，共118页。侵袭性真菌感染现状简介 抗真菌药物进展与分类 各类抗真菌药物临床应用与氟康唑合理应用第2页，共118页。侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率达一，念珠菌病病死率达40%40%，侵袭性曲霉病病死率达，侵袭性曲霉病病死率达50%50%以上以上 。真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗真菌药抗真菌药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用;此外此外,临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大
2、、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大疗程长，因此不良反应较多，毒性较大,成为临床应成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。用抗真菌药的主要瓶颈。掌握各类抗真菌药的掌握各类抗真菌药的PK/PDPK/PD特点和不良反应，对于临床特点和不良反应，对于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。第3页，共118页。真菌感染的危险因素 广谱强效抗生素应用广谱强效抗生素应用 免疫抑制剂广泛使用免疫抑制剂广泛使用 癌症患者放疗、化疗癌症患者放疗、化疗 留置留置V V导管、导尿管、脑室引流管导管、导尿管、脑室引流管 烧伤病人烧伤病人 器官移植患者器官移植患者
3、 糖尿病患者糖尿病患者 艾滋病等免疫缺陷患者增多艾滋病等免疫缺陷患者增多第4页，共118页。因癌症治疗后生存期延长，造血干细胞移植，实体器官移植，艾滋病，新型免疫抑制剂等导致的易感人群增加 真菌病原体模式改变（能走动、不必卧床的患者增加？免疫抑制增加？新化疗/移植方法？留置导管？生存期更长？）新的抗真菌药物第5页，共118页。屏障破坏屏障破坏 念珠菌属念珠菌属 曲霉曲霉(肺移植肺移植)暴露暴露 地方性真菌病地方性真菌病 曲霉曲霉 及其他霉菌及其他霉菌遗传遗传?念珠菌念珠菌 曲霉曲霉.定量或定性定量或定性中性粒中性粒细细胞功能障碍胞功能障碍 念珠菌属念珠菌属 曲霉曲霉 及其他霉菌及其他霉菌细细胞
4、介胞介导导免疫缺陷免疫缺陷 隐隐球菌球菌 地方性真菌病地方性真菌病代代谢谢 念珠菌念珠菌毛霉菌病毛霉菌病（高血糖）（高血糖）曲霉曲霉(铁过载铁过载)第6页，共118页。Xie et al.Crit Care 2008;12:1-9.病原体菌株数(n%)白色念珠菌白色念珠菌58(58)热带念珠菌热带念珠菌17(17)光滑念珠菌光滑念珠菌 15(15)近平滑念珠菌近平滑念珠菌 3(3)曲霉曲霉3(3)其他或未分型其他或未分型4(4)318名名败败血症患者中，血症患者中，90名名(28.3%)发发生侵生侵袭袭性真菌感染性真菌感染(n=100 培养阳性培养阳性)真菌感染真菌感染导导致致ICU时间时间延
5、延长长3倍倍(P0.0001);住院住院费费用用2倍倍 (P=0.001);死亡率上升死亡率上升(67.8 vs.41.2%,P64 ug/ml 64 ug/ml 新型隐球菌新型隐球菌3-6.25 ug/ml3-6.25 ug/ml第50页，共118页。剂量与血浓度关系剂量与血浓度关系单次单次400mg Cmax6.72ug/ml(Range:4.12-8.08ug/ml)单次单次400mg400mg滴注滴注2hr2hr（因氟康唑最大滴速（因氟康唑最大滴速 200mg/200mg/小时）小时）5-105-10天达稳态血浓，如首日天达稳态血浓，如首日 用单次日剂量，日应用两次，可在第二天即用单次
6、日剂量，日应用两次，可在第二天即接近稳态接近稳态AUCAUCu口服口服100mg100mg混悬剂混悬剂 AUCAUC为为105mg/L/hr105mg/L/hru200mg200mg栓剂栓剂 AUCAUC为为151mg/L/hr151mg/L/hru2222个老人单次口服个老人单次口服50mg AUC50mg AUC为为76.476.420.3ug/ml/hr 氟康唑药效学特点氟康唑药效学特点第51页，共118页。平均血清浓度和平均血清浓度和T TMICMIC时间无评定效应意义时间无评定效应意义500500例口咽部念珠菌感染的回顾性分析：当例口咽部念珠菌感染的回顾性分析：当2424小时小时AU
7、C/MICAUC/MIC25 25 有效率有效率90%，反之反之AUC/MIC25，有效率，有效率70%临床临床IFI治疗中治疗中77例非中性粒细胞缺乏念珠菌菌血症剂量例非中性粒细胞缺乏念珠菌菌血症剂量MIC比例存活组比例存活组为为13.310.5、非存活组为、非存活组为7.08.0（P=0.03），而），而AUC/MIC比例仅见倾比例仅见倾向性向性四个研究四个研究600例侵袭性念珠菌菌血症血浓回顾性分析显示：当例侵袭性念珠菌菌血症血浓回顾性分析显示：当AUC/MIC 25，临床有效率为，临床有效率为70%。而当。而当AUC/MIC 25时，仅有时，仅有47%氟康唑血浓与效应关系氟康唑血浓与效
8、应关系 第52页，共118页。现资料不多现资料不多3939例例IFI IFI 剂量为剂量为800-2000mg/800-2000mg/日日 共有共有11/3911/39出现出现ADR ADR 情情况如下：况如下：u8例肝功能异常例肝功能异常u2例消化道反应例消化道反应u1例多形性红斑例多形性红斑3列剂量列剂量2000mg/日均产生神经毒性，该剂量组病员稳态日均产生神经毒性，该剂量组病员稳态血浓度高达血浓度高达91.8mg/l 氟康唑氟康唑 血浓与不良反应关系血浓与不良反应关系第53页，共118页。血浓测定方法众多，血浓测定方法众多，HPLCHPLC、GCGC和生物分析法，但非常规和生物分析法，
9、但非常规应用应用借助其动力学参数及剂量、血浓、借助其动力学参数及剂量、血浓、AUC数据接前述药效数据接前述药效学要求计算与选用剂量学要求计算与选用剂量应根据患者病情情况、器官功能资料选用预估血浓应根据患者病情情况、器官功能资料选用预估血浓结论：不支持常规检测氟康唑血浓度结论：不支持常规检测氟康唑血浓度 氟康唑血浓鉴定临床意义氟康唑血浓鉴定临床意义第54页，共118页。AntifungalseffectPAE PK/PDTargetTriazolesStatic/?+TimeA/M 255-FCStatic/?+/-TimeTM25-50AmBFungicidal+ConC/M Ech Cand
10、idaFungicidal+ConC/M aspergillusFugistatic+/-Con/time3-10第55页，共118页。PK/PDPK/PD分类：时间依赖性且分类：时间依赖性且T1/2T1/2和和PAEPAE较长药物较长药物抗真菌作用与抗真菌作用与24h-AUC/MIC(AUIC)24h-AUC/MIC(AUIC)最为相关最为相关氟康唑：氟康唑：24h-AUC/MIC(AUIC)24h-AUC/MIC(AUIC)与抗真菌疗效最为与抗真菌疗效最为相关，相关，AUIC AUIC20202525时疗效最佳。时疗效最佳。吡咯类（吡咯类（azole derivativeazole der
11、ivative）第56页，共118页。口服口服100mg,AUC 105-151 mg/L/hr100mg,AUC 105-151 mg/L/hr 或或 105-151 ug/ml/hr 105-151 ug/ml/hr 如为如为200mg,200mg,则可达则可达210-302ug/ml/hr210-302ug/ml/hr 如为如为400mg,400mg,则可达则可达420-606ug/ml/hr420-606ug/ml/hr当当MICMIC8ug/ml时时 200mg 200mg剂量时剂量时,AUC/MIC,AUC/MIC比值可达比值可达26-3826-38当当MICMIC=16ug/ml
12、时时 200mg 200mg剂量时剂量时,AUC/MIC,AUC/MIC比值可达比值可达 13-19 13-19 400mg 400mg剂量时剂量时,AUC/MIC,AUC/MIC比值可达比值可达 26-38 26-38当当MIC=32ug/mlMIC=32ug/ml 400mg 400mg剂量时剂量时,AUC/MIC,AUC/MIC比值可达比值可达 13-18.93 13-18.93第57页，共118页。从从PKPK与与PDPD研究知研究知如感染病原体为高敏时氟康唑日剂量可选用如感染病原体为高敏时氟康唑日剂量可选用200mg200mg如感染病原体为中敏时氟康唑日剂量可选用如感染病原体为中敏时
13、氟康唑日剂量可选用200-400mg200-400mg如感染病原体为中敏高值时氟康唑日则可首日剂加如感染病原体为中敏高值时氟康唑日则可首日剂加倍后再持续使用每日倍后再持续使用每日400mg400mg维持治疗维持治疗第58页，共118页。氟康唑氟康唑播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量为播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量为第一天第一天400400毫克，随后每天毫克，随后每天200200毫克根据临床疗效，每日毫克根据临床疗效，每日剂量可增加到剂量可增加到400400毫克。疗程根据临床治疗反应而确定但毫克。疗程根据临床治疗反应而确定但对隐球菌脑膜炎，疗程一般至少为对隐球菌脑膜炎
14、，疗程一般至少为6 68 8周周 可口服给药。也可以以不超过可口服给药。也可以以不超过1010毫升分钟的速度静脉滴毫升分钟的速度静脉滴注，注，氟康唑注射液由氟康唑注射液由0 09 9氯化钠溶液配制而成（每瓶氯化钠溶液配制而成（每瓶200200毫克毫克100100毫升）毫升）第59页，共118页。剂型剂型口服：胶囊剂、溶液剂，不得互换应用口服：胶囊剂、溶液剂，不得互换应用注射：羟丙基注射：羟丙基环湖精复合物以增加伊曲康唑溶解度环湖精复合物以增加伊曲康唑溶解度口服伊曲康唑个体间血浓度差异大，尤以胶囊剂更显著。口服伊曲康唑个体间血浓度差异大，尤以胶囊剂更显著。1616例服用伊曲康唑例服用伊曲康唑40
15、0-600mg/400-600mg/日，稳态伊曲康唑血浓日，稳态伊曲康唑血浓度差异达度差异达1515倍倍 伊曲康唑伊曲康唑 概述概述第60页，共118页。吸收吸收生物利用度生物利用度55%55%，但有剂型差异，溶液剂吸收大于胶囊剂，但有剂型差异，溶液剂吸收大于胶囊剂食物影响：食物可促进胶囊剂吸收，但降低溶液剂吸收食物影响：食物可促进胶囊剂吸收，但降低溶液剂吸收分布分布蛋白结合率：蛋白结合率：99%由于本品脂溶性，可穿透各种组织中，组织中浓度可达血浓度由于本品脂溶性，可穿透各种组织中，组织中浓度可达血浓度3倍倍Vd 11L/Kg代谢代谢经经P4503A4肝内广泛代谢，代谢物超过肝内广泛代谢，代谢
16、物超过30种种30种代谢物羟基伊曲康唑为活性代谢物种代谢物羟基伊曲康唑为活性代谢物 伊曲康唑伊曲康唑 药动学特点药动学特点第61页，共118页。排泄排泄总体清除率总体清除率 381ml/381ml/分分肾：肾：u静脉注射剂剂型中赋形剂：静脉注射剂剂型中赋形剂：80-90%80-90%经尿排出。经尿排出。u非活性代谢物非活性代谢物40%40%经尿排出经尿排出u胆汁：胆汁：55%55%剂量剂量7 7天内经胆汁排出天内经胆汁排出 伊曲康唑伊曲康唑 药动学特点药动学特点第62页，共118页。消除半衰期消除半衰期单剂给药伊曲康唑和活性代谢物羟基伊曲康唑半衰期分别为单剂给药伊曲康唑和活性代谢物羟基伊曲康唑
17、半衰期分别为2121和和12hr12hr多剂达稳态后长达多剂达稳态后长达35-64hr35-64hr达稳态后活性代谢物羟基伊曲康唑长达达稳态后活性代谢物羟基伊曲康唑长达27-56hr27-56hr血腹透均不能清除本品血腹透均不能清除本品 伊曲康唑伊曲康唑 药动学特点药动学特点第63页，共118页。体内和体外研究证实本品较氟康唑、酮康唑有更广抗菌谱和抗菌活性体内和体外研究证实本品较氟康唑、酮康唑有更广抗菌谱和抗菌活性MICMIC值值伊曲康唑伊曲康唑氟康唑氟康唑白念菌白念菌0.025-0.2ug/ml0.06-100ug/ml隐球菌隐球菌0.025-0.05ug/ml 3-6ug/ml曲霉菌曲霉菌
18、0.09-0.4ug/ml _普通真菌普通真菌1ug/ml_ 伊曲康唑伊曲康唑-药动学特点药动学特点第64页，共118页。剂量、剂型和血浓剂量、剂型和血浓胶囊剂胶囊剂溶液剂溶液剂200mg q127天天0.74ug/ml1.3ug/ml峰浓度峰浓度100mg/qd0.5ug/ml200mg/qd1.1ug/ml最高峰浓最高峰浓200mg/bid2ug/ml 伊曲康唑伊曲康唑-药动学特点药动学特点第65页，共118页。AUC 单次单次200mg和和200mg q12h15天后数值天后数值静脉注射静脉注射200Mg7天天峰浓峰浓平均浓度平均浓度稳态浓度稳态浓度2.856ug/ml1.275ug/m
19、l0.316-0.349ug/ml单次（单次（0 ）hr多剂量稳态多剂量稳态伊曲康唑伊曲康唑3.42ug/ml22.6ug/ml羟基伊曲康唑羟基伊曲康唑7.95ug/ml38.6ug/ml 伊曲康唑伊曲康唑-药动学特点药动学特点第66页，共118页。170170例中性粒细胞缺乏患者接受伊曲康唑常规剂量预防感染，例中性粒细胞缺乏患者接受伊曲康唑常规剂量预防感染，2020例例发生发生IFIIFI，血浓如下：，血浓如下：20例感染患者中仅例感染患者中仅48%患者血浓度患者血浓度0.5ug/ml，而余下未发生，而余下未发生IFI患者患者100%血液浓度血液浓度0.5ug/ml（P=0.039）20例中
20、发生致死性感染患者血浓为例中发生致死性感染患者血浓为0.120ug/ml，而未发生致死性感染患，而未发生致死性感染患者的血浓为者的血浓为0.69.ug/ml（P=0.039）另一研究选用伊曲康唑另一研究选用伊曲康唑2周预防性治疗提示血浓周预防性治疗提示血浓0.25ug/ml，感染发生率，感染发生率66.6%，而血浓，而血浓0.25ug/ml仅为仅为15.8%（P 0.001）伊曲康唑伊曲康唑-血浓与效应关系血浓与效应关系第67页，共118页。AIDS患者口咽部念珠菌感染应用伊曲康唑患者口咽部念珠菌感染应用伊曲康唑200mg/日治疗，当本品日治疗，当本品血浓血浓0.5ug/ml，治疗成功率，治疗
21、成功率65-89%。而血浓。而血浓 0.5ug/ml，成功率仅，成功率仅为为44-48%组织胞浆病治疗指南建议稳态随机血清浓度应不低于组织胞浆病治疗指南建议稳态随机血清浓度应不低于1ug/ml曲霉治疗指南由于曲霉治疗周期长，故采用伊曲康唑治疗应测定曲霉治疗指南由于曲霉治疗周期长，故采用伊曲康唑治疗应测定口服后口服后2-4hr血浓度。且应在血浓度。且应在0.5-1ug/ml伊曲康唑毒性与血浓关系报道缺乏伊曲康唑毒性与血浓关系报道缺乏 伊曲康唑伊曲康唑-血浓与效应关系血浓与效应关系第68页，共118页。由于对所有感染最佳治疗浓度尚未确定，故不主张常规检测由于对所有感染最佳治疗浓度尚未确定，故不主张
22、常规检测在组织胞浆病及曲霉治疗中推荐监测。前者血浓应在组织胞浆病及曲霉治疗中推荐监测。前者血浓应1ug/ml，后者应在，后者应在0.5-1ug/ml在预防性应用中血浓度应在预防性应用中血浓度应 0.25-1ug/ml，可降低感染发生率，可降低感染发生率测定方法以测定方法以HPLC法为主，可避免羟基伊曲康唑测定误差。（生物法可比法为主，可避免羟基伊曲康唑测定误差。（生物法可比HPLC法高出法高出2-10倍）倍）伊曲康唑伊曲康唑-血浓测定临床意义血浓测定临床意义第69页，共118页。伏立康唑由于经伏立康唑由于经CYP2C9、CYP3A4及及CYP2C19代谢。由于酶基因多代谢。由于酶基因多态性，态
23、性，CYP2C19具有较大个体间差异，在种族有快慢代谢，个体间个具有较大个体间差异，在种族有快慢代谢，个体间个体内也有较大代谢差异体内也有较大代谢差异口服给药吸收受胃内环境影响大口服给药吸收受胃内环境影响大药物相互之间作用概率高，故血浓可受众多药物影响药物相互之间作用概率高，故血浓可受众多药物影响伏立康唑（一）伏立康唑（一）概述概述第70页，共118页。提高对曲菌靶提高对曲菌靶酶的亲和力酶的亲和力提高在体内的抗提高在体内的抗菌活性菌活性提高对曲菌和白色念提高对曲菌和白色念珠菌珠菌CyP45014DM的的活性活性100倍倍第71页，共118页。三唑类氟康唑的衍生物，属于第二代三唑类抗真药，抗菌谱
24、较氟康唑、伊曲康唑广，对曲霉菌属，念珠菌属，隐球菌属，皮炎芽生菌、和孢子菌等特别是对耐氟康唑白念珠菌，非白念珠菌属及曲霉菌属均具有良好的抗菌作用。二、作用与用途二、作用与用途：第72页，共118页。主要用于治疗侵入性曲霉病，以及对氟康唑耐药的严重侵入性念珠菌病（包括克鲁斯念珠菌）感染及由足放线病菌属（Scedosporium Spp.）和镰刀菌属引起的严重真菌感染。第73页，共118页。伏立康唑有口服及静脉给药两种剂型，口服生物利用度达90以上，吸收受食物影响。在脑脊液中的浓度与血浓度相似，其消除半衰期为6小时。伏立康唑主要在肝脏代谢，代谢酶主要是CyP2C19，次要代谢酶为CyP2C9和Cy
25、P3A4，肾排泄原形药物40具有良好临床效果（具有良好临床效果（n=10）v其中其中Cmax/MIC为为67.967.917.5具有安全临床效应，而具有安全临床效应，而Cmax/MIC为为40.213.3，仅有部分仅有部分效应效应 P=0.021【5】1Andes D,Infect Dis clin North Am 2006;20:679-6971Andes D,Infect Dis clin North Am 2006;20:679-6972Andes D,Stanstard T,conklin R,Antimicrob Agents chemother 2001;45:922-62And
26、es D,Stanstard T,conklin R,Antimicrob Agents chemother 2001;45:922-63Wiedechold NP,Tam VH,chij etal Antimicrob Agents chemother 2006;50:469-733Wiedechold NP,Tam VH,chij etal Antimicrob Agents chemother 2006;50:469-734Andes D,Safdar N,Marchillo K et al.Antimicrob Agents chemother 2006;50:674-844Andes
27、 D,Safdar N,Marchillo K et al.Antimicrob Agents chemother 2006;50:674-845Hony Y,shaw PJ,Nath e E et al,Antimicrob Agents chemother 2006;50:935-42 5Hony Y,shaw PJ,Nath e E et al,Antimicrob Agents chemother 2006;50:935-42 第101页，共118页。虽体外动物实验性感染的治疗及少量临床资料证实暴露虽体外动物实验性感染的治疗及少量临床资料证实暴露量和效应关系，但由于下例原因：量和效应关
28、系，但由于下例原因：由于本品疗效毒性和应用剂型有关由于本品疗效毒性和应用剂型有关由于本品疗效毒性与患者基础状态及感染病原体有关由于本品疗效毒性与患者基础状态及感染病原体有关,故不主张常规监测本品血药浓度故不主张常规监测本品血药浓度二性霉素二性霉素B B（四）（四）-血浓监测的临床应用血浓监测的临床应用第102页，共118页。按照感染病原体选用剂量与给药途径按照感染病原体选用剂量与给药途径采用静脉给药时，滴注时间应按剂型而定，如用普通剂型一般应为采用静脉给药时，滴注时间应按剂型而定，如用普通剂型一般应为2-2-6hr6hr，也可采用静脉滴注，也可采用静脉滴注为避免过敏反应可在首次给药前将为避免过
29、敏反应可在首次给药前将1mg1mg本品溶于本品溶于5%5%，20ml20ml糖水中糖水中10-10-3030分钟缓慢推注并在分钟缓慢推注并在4hr4hr内每内每3030分测量一次分测量一次T.P.RT.P.R及血压及血压按照肾功能调整给药间隔时间按照肾功能调整给药间隔时间 *GFR 50ml/GFR 50ml/分分 24hr24hr给药一次给药一次 *GFR 10-50ml/GFR 10-50ml/分分 同上同上 *GFR 10ml/GFR 10ml/分分 36hr36hr二性霉素二性霉素B B（五）（五）-临床应用临床应用第103页，共118页。应用多年抗真菌药兼有抗肿瘤作用应用多年抗真菌药
30、兼有抗肿瘤作用【1 1】单一应用易于产生耐药性单一应用易于产生耐药性【1 1】不良反应发生率高，包括胃肠道血液和神经系统不良反应发生率高，包括胃肠道血液和神经系统【1 1】一般与二性霉素联合应用治疗隐球菌脑膜炎一般与二性霉素联合应用治疗隐球菌脑膜炎【2 2】严重的或难治的念珠菌严重的或难治的念珠菌【3 3】或曲霉菌感染或曲霉菌感染【4 4】血药浓度与疗效及毒性反应具有肯定相关性血药浓度与疗效及毒性反应具有肯定相关性氟胞嘧啶（一）氟胞嘧啶（一）-简述简述1Vermes A,Guchelaar HJ,Dankert J,J Antimicrob chemother 2000;46:171-91Ve
31、rmes A,Guchelaar HJ,Dankert J,J Antimicrob chemother 2000;46:171-92Bennett J E,Dismukes WE,Duma RJ et al.N.Eng J Med.1979;301:126-312Bennett J E,Dismukes WE,Duma RJ et al.N.Eng J Med.1979;301:126-313Pappas PG,Rex JH,Sobel J D et al.clin Infect Dis 2004;38:161-893Pappas PG,Rex JH,Sobel J D et al.clin
32、 Infect Dis 2004;38:161-894Sterens DA,Kan VL,Judson MA et al,clin Infect Dis 2000;30:696-7094Sterens DA,Kan VL,Judson MA et al,clin Infect Dis 2000;30:696-709第104页，共118页。吸收：生物利用度吸收：生物利用度80-90%80-90%分布分布蛋白结合率蛋白结合率4%4%广泛分布各种组织中，脾、心、肝、肾和肺中浓度与血清浓度相近广泛分布各种组织中，脾、心、肝、肾和肺中浓度与血清浓度相近脑脊液浓度为血浓脑脊液浓度为血浓80%80%V Vd
33、 d值值0.9L/kg0.9L/kg 氟胞嘧啶（二）氟胞嘧啶（二）-动力学特点（一）动力学特点（一）第105页，共118页。排泄排泄肾：肾：65-90%65-90%T T1/21/2B 3-8hrB 3-8hr，但肾功能不全明显延长，但肾功能不全明显延长clclcrcr40ml/40ml/分，分，T T1/21/2B 6-14hrB 6-14hrclclcrcr20ml/20ml/分，分，T T1/21/2B 12-15hrB 12-15hrclclcrcr10ml/10ml/分，分，T T1/21/2B 21-27hrB 21-27hrclclcrcr10ml/12.5ug/ml12.5ug
34、/ml为耐药为耐药体内研究以及中性粒细胞减少大鼠念珠菌感染模型中证实采体内研究以及中性粒细胞减少大鼠念珠菌感染模型中证实采用本品单一治疗时用本品单一治疗时tMICtMIC与临床结果具有紧密相关性与临床结果具有紧密相关性【1 1，2 2】侵袭性曲霉菌感染非粒细胞减少大鼠模型，研文中显示侵袭性曲霉菌感染非粒细胞减少大鼠模型，研文中显示AUC/MICAUC/MIC最佳地预测治疗结果最佳地预测治疗结果【3 3】1Andes D,Van ogtrop M,Antimicrob Agents chemother 2000;44:938-421Andes D,Van ogtrop M,Antimicrob
35、Agents chemother 2000;44:938-422Kanyofakis NC,anaissie EJ.Antimicrob Agents chemother 1996;40:2907-82Kanyofakis NC,anaissie EJ.Antimicrob Agents chemother 1996;40:2907-83te Dovsthorst DT,Verwell PE,Meis JF et al,Antimicrob Agents chemother 3te Dovsthorst DT,Verwell PE,Meis JF et al,Antimicrob Agents
36、 chemother 2005;49:4220-62005;49:4220-6氟胞嘧啶（三）氟胞嘧啶（三）-药效学特点药效学特点第107页，共118页。5353例例ICUICU病员回顾性分析提示病员回顾性分析提示 当当SFCSFC血浓血浓100ug/ml100ug/ml，患者与本组其它相比，患者与本组其它相比100ug/ml100ug/ml患者肝功能损害及血小板下降患者肝功能损害及血小板下降(p0.05)(p100ug/ml100ug/ml组中组中23/3723/37发生肝损害（发生肝损害（62%62%），而），而SFCSFC浓度浓度100ug/ml25ug/ml,25ug/ml,50ml/5
37、0ml/分分,剂量间隔时间剂量间隔时间6hr6hrclclcrcr10-50ml/10-50ml/分，剂量间隔时间分，剂量间隔时间12-24hr12-24hrclclcrcr10ml/10ml/分，剂量间隔时间分，剂量间隔时间24-48hr24-48hr调整维持量调整维持量clclcrcr20-40ml/20-40ml/分，维持剂量减半分，维持剂量减半clclcrcr10-20ml/10-20ml/分，维持剂量减为分，维持剂量减为1/41/4氟胞嘧啶（五）氟胞嘧啶（五）-肾功能不全调整给药方案肾功能不全调整给药方案第109页，共118页。110缺点缺点药物药物抗菌谱抗菌谱唑类唑类核苷类似物核苷类似物多烯类多烯类1.Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151162;2.Sporanox(Itraconazole)Injection Prescribing Information;第110页，共118页。第111页，共118页。第112页，共118页。第113页，共118页。第114页，共118页。第115页，共118页。第116页，共118页。第117页，共118页。谢谢 谢！谢！第118页，共118页。
