1、盐酸羟考酮缓释片盐酸羟考酮缓释片第1页，共29页。目录目录剂型特点用法用量药理作用不良反应禁忌症第2页，共29页。剂型特点：双相释放技术Acrocontin控释技术38%的有效成分是即释部分，62%是缓释部分62%的药物缓慢释放，的药物缓慢释放，12h持续长效镇痛持续长效镇痛38%的药物快速，服药的药物快速，服药1h后快速起效后快速起效第3页，共29页。临床应用：主要是缓解持续的中度至重度疼痛规格第4页，共29页。用法用量用法用量口服给药：1.剂量取决于疼痛程度和镇痛药用药史2.调整剂量时，仅调整单次剂量而不改变用药次数3.由口服吗啡改为本药对患者：本药10mg相当于吗啡20mg4.镇痛剂量的
2、最高限度只能通过副作用来确定。注意：注意：1.本药应完整吞服，压碎、咀嚼或溶解后服用可导致迅速释放和吸收，有达致死剂量的风险2.与细胞色素P450（CYP）3A4抑制药合用或停止与CYP3A4诱导药合用导致本药血药浓度升高，不良反应增加或延长，并可导致致死性呼吸抑制第5页，共29页。酶抑制剂诱导剂2D6胺碘酮、普罗帕酮、普萘洛尔、西咪替丁、氟西汀地塞米松、利福平3A4强：克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑中：地尔硫卓、红霉素、氟康唑、维拉帕米、葡萄柚汁弱：西咪替丁苯妥英、利福平、巴比妥酸盐类、卡马西平、糖皮质激素、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、吡格列脲、圣约翰草、部分羟考酮经CYP450-2D6酶作用，
3、代谢为羟氢吗啡酮。某些药物如抗抑郁剂，胺碘酮和奎尼丁等心血管药物可能阻断该代谢途径。然而，合用奎尼丁并未影响羟考酮的药效第6页，共29页。特殊人群用药剂量特殊人群用药剂量肝、肾功能不全时轻中度肝、肾功能损害时消除半衰期各延长1h和2.3h老年人剂量老年人口服时无需调整剂量第7页，共29页。特殊人群用药注意事项特殊人群用药注意事项老人主要风险为呼吸抑制，年老体弱者应慎用妊娠期妇女1.可通过胎盘，妊娠期妇女长期使用可导致新生儿戒断综合征，如未治疗可能危及生命，国内资料推荐妊娠期妇女禁用2.美国FDA的妊娠安全级别为B/C级（厂家不同）第8页，共29页。特殊疾病状态-急腹症患者：可能掩盖急腹症的临床
4、表现而影响诊断-重度慢性阻塞性肺疾病、肺心病、呼吸储备大幅度减少、缺氧、高碳酸血症或呼吸抑制患者：按常规剂量服药也可能因呼吸驱力降低而导致呼吸暂停-颅脑损伤：影响瞳孔反应和大脑意识，可能掩盖此类患者颅内压进一步增高的神经系统体征-胰腺炎、胆道疾病患者：可引起肝胰壶腹括约肌痉挛，慎用，还可引起血清淀粉酶升高-休克患者：可导致血管舒张，使心排血量和血压进一步下降，慎用-血容下降者：此类患者血压维持能力受损，发生低血压的风险增加，慎用-恶病质或虚弱患者：药动学与健康者存在差异，更易出现呼吸抑制，应密切监测第9页，共29页。1.1.羟考酮对于内脏痛、神经病理性疼痛及炎性痛的疗效优于其他阿片类药物羟考酮
5、对于内脏痛、神经病理性疼痛及炎性痛的疗效优于其他阿片类药物2.2.临床研究并未证实羟考酮与吗啡或其他临床研究并未证实羟考酮与吗啡或其他受体激动剂相比具有疗效或耐受性方面的系受体激动剂相比具有疗效或耐受性方面的系统性差异统性差异 药理作用药理作用第10页，共29页。药理作用药理作用通过直接作用于脑干呼吸中枢产生呼吸抑制作用，包括对二氧化碳和电刺激的反应性降低直接作用于脑干呼吸中枢抑制咳嗽反射。在低于常规镇痛剂量下可能会产生镇咳作用可导致瞳孔缩小，但羟考酮过量的情况下可能会出现明显的瞳孔散大而非瞳孔缩小第11页，共29页。药代动力学药代动力学口服生物利用度：60%-87%达稳态时间：24-36h平
6、均表观消除半衰期：4.5h达峰时间：3hCmax、AUC与剂量呈比例改变与剂量呈比例改变无天花板效应无天花板效应第12页，共29页。缓释羟考酮-不良反应分析结果显示：在所有不良反应中，便秘发生率最高（最高发生率为15%）；其次是恶心、呕吐、头晕 Ref：2006年中国奥施康定上市后临床研究2006年中国1824例缓控释羟考酮治疗中至重度癌痛IV期临床研究第13页，共29页。三种强阿片缓释剂便秘发生情况对比研究研究题目 盐酸羟考酮、硫酸吗啡缓释和芬片太尼透皮贴镇痛效果及便秘发生率的比较性研究研究设计 研究类型：回顾性分析研究 样本量：纳入12120例接受镇痛治疗的终末期患者 Weschules
7、DJ,Bain KT,etal.Toward evidence-based prescribing at end of life:a comparative analysis of sustained-release morphine,oxycodone,and transdermal fentanyl,with pain,constipation,and caregiver interaction outcomes in hospice patients.Pain Med.2006 Jul-Aug;7(4):320-9.第14页，共29页。入组标准仅使用盐酸羟考酮、硫酸吗啡缓释片或芬太尼透皮
8、贴其中一种药物的患者 排除标准 使用过上述两种或以上药物 使用过美沙酮 三种强阿片缓释剂便秘发生情况对比研究第15页，共29页。三种强阿片缓释剂便秘发生情况对比研究研究药物 盐酸羟考酮缓释片（奥施康定）硫酸吗啡缓释片（美施康定）芬太尼透皮贴（多瑞吉）研究步骤 分别对使用三类药物的患者进行镇痛效果及便秘程度评分 分析比较三组药物的疗效及便秘的发生情况第16页，共29页。便秘程度评分 不同程度便秘发生率%研究结果研究结果：三种阿片缓释剂引起的便秘发生率及严重程度之间无：三种阿片缓释剂引起的便秘发生率及严重程度之间无 统计学差异统计学差异三种强阿片缓释剂便秘发生情况对比研究第17页，共29页。三种阿
9、片缓释剂在癌症患者中便秘发生率及严重程度方面无统计学差异68.314.710.66.466.716.9115.470.1139.97.001020304050607080无0 轻（1-3）中（4-6）重（7-10）Morphine sulfate Oxycodone HCl Fentanyl 不同程度便秘发生率%便秘程度评分 三种强阿片缓释剂便秘发生情况对比研究第18页，共29页。72.814.18.93.266.815.410.77.173.211.78.96.201020304050607080无0 轻（1-3）中（4-6）重（7-10）Morphine sulfate Oxycodone
10、 HCl Fentanyl 便秘程度评分 不同程度便秘发生率%研究结果：三种阿片缓释剂在研究结果：三种阿片缓释剂在非癌症患者非癌症患者中便秘发生率及严重程度方面中便秘发生率及严重程度方面无统计学差异无统计学差异 三种强阿片缓释剂便秘发生情况对比研究第19页，共29页。该项回顾性研究结果显示：1、盐酸羟考酮、硫酸吗啡缓释片和芬太尼透皮贴引起便秘发生率之间无显著性差异，且在便秘严重程度之间也无统计学差别(P=0.174)。2、以上三种药物引起的便秘严重程度在癌痛病人组和非癌痛患者的组间也无显著性差异(P=0.286)。Weschules DJ,Bain KT,etal.Toward evidenc
11、e-based prescribing at end of life:a comparative analysis of sustained-release morphine,oxycodone,and transdermal fentanyl,with pain,constipation,and caregiver interaction outcomes in hospice patients.Pain Med.2006 Jul-Aug;7(4):320-9.三种强阿片缓释剂便秘发生情况对比研究结论第20页，共29页。剂型对羟考酮不良反应的影响p=0.006Kaplan R,Parris
12、WC,Citron ML,et al.Comparison of controlled-release and immediate-release oxycodone tablets in patients with cancer pain.J Clin Oncol.1998.16(10):3230-7.9779696 该多中心双盲对照慢性癌痛试验研究发现，使用缓释羟考酮比即释羟考酮的不良事件发生率低，具有显著性差异。缓释羟考酮 VS 即释羟考酮：不良反应少第21页，共29页。制剂因素对羟考酮不良反应的影响机制：对乙酰氨基酚被肝脏的细胞色素P450氧化酶代谢的代谢产物N-乙酰对本醌亚氨基可致肝
13、脏损害，从轻度的肝酶升高到严重的肝细胞坏死APAPP450肝毒性NAPQI氨酚羟考酮复方制剂跟单方羟考酮相比，含对乙酰氨基酚，存在肝损害风险1。羟考酮羟考酮 VS VS 氨酚羟考酮氨酚羟考酮第22页，共29页。制剂因素对羟考酮不良反应的影响 美国急性肝衰竭组登记的700多例急性肝功能衰竭的资料表明，肝功能衰竭患者中大约50%与对乙酰氨基酚中毒有关1。2011年1月，美国FDA发布的安全性信息，要求在含对乙酰氨基酚复方镇痛制剂的说明书中，增加黑框警告，突出具有严重肝损伤和过敏反应的潜在风险2。1.Lee WM.Hepatology,2004,40:6-9.2.FDA Consumer Healt
14、h Information/U.S.Food and Drug Administration JANUARY2011 羟考酮羟考酮VSVS氨酚羟考酮：氨酚羟考酮：潜在风险须注意潜在风险须注意第23页，共29页。注意事项注意事项门诊手术和术后使用l不适合用于超前镇痛（术前给药以治疗术后疼痛）。l以前未使用过的患者，未建立本药的安全性，不适用于术后的轻度或持续的疼痛治疗。l仅适用于术前已经接受该药物治疗的术后患者、或术后出现中重度并持续时间较长的疼痛。医师应采用个体化治疗方案，由非胃肠道给药转至口服镇痛药物的治疗。l该药与其他阿片类药物均具有降低肠蠕动的作用。肠梗阻是常见的术后并发症，尤其是使用阿
15、片类药物镇痛的腹内术后患者，应密切观察其肠蠕动情况。第24页，共29页。在胰腺/胆道疾病中的应用羟考酮可引起奥狄氏括约肌痉挛，因此在胆道疾病患者中应慎用。可引起血清淀粉酶的升高注意事项第25页，共29页。药物相互作用药物相互作用与下列药物有叠加作用：镇静剂、麻醉剂、催眠药、酒精、抗精神病药、肌肉弛缓剂、抗抑郁药、吩噻嗪类药、降压药。同时接受其他CNS抑制剂的患者应慎用并减少剂量（常规剂量的1/3-1/2）与单胺氧化酶抑制剂发生相互作用，应避免同时服用单胺氧化酶抑制剂：抗菌药：异烟肼、呋喃唑酮、酮康唑、灰黄霉素；降压药：优降宁抗抑郁药：苯乙肼、异唑肼治疗帕金森药物：左旋多巴抗癌药：甲基苄肼、第2
16、6页，共29页。过量羟考酮过量症状表现为针尖样瞳孔、呼吸抑制和低血压症。严重者可能发生嗜睡、发展至昏迷、循环衰竭及深度昏迷、骨骼肌松弛、心动过缓和死亡。过量的解救治疗：纳洛酮0.4mg-0.8mg，静脉注射。必要时，间隔2-3分钟重复给药，或将纳洛酮2mg溶于500ml生理盐水或5%葡萄糖(0.004mg/ml)，静脉滴注。过量服用羟考酮的患者，如果临床上未出现明显呼吸抑制或循环障碍，不必使用纳洛酮。对羟考酮产生身体依赖性或可疑产生身体依赖性的患者，慎用纳洛酮。因为在此情况下使用纳洛酮，可能突然完全阻断阿片类药物的作用，导致急性疼痛发作及急性戒断综合征。第27页，共29页。禁忌症禁忌症缺氧性呼吸抑制、颅脑损伤、麻痹性肠梗阻、急腹症、胃排空延迟、慢性阻塞性呼吸道疾病、肺源性心脏病、急性或严重支气管哮喘、高碳酸血症、中重度肝功能障碍、重度肾功能障碍（肌酐清除率10ml/min）、慢性便秘、同时使用单胺氧化酶抑制剂，或停用2周。孕妇及哺乳期妇女手术前或手术后24小时内不宜使用第28页，共29页。谢谢聆听！第29页，共29页。
