1、白介素6（IL-6）在炎症、脓毒症预警及新生儿败血症等妇幼疾病中的临床应用1第1页，共29页。IL-6分子结构v IL-6小分子多肽，有四个小分子多肽，有四个-螺旋构成，螺旋构成，184个氨基酸构成，相对分个氨基酸构成，相对分子量子量26 KD。2第2页，共29页。IL-6:IL-6:多来源多来源 多作用多作用IL-6PC12 细胞细胞CRPFibrinogenSAAetc.骨髓瘤细胞骨髓瘤细胞系膜细胞系膜细胞肝细胞肝细胞神经细胞分化神经细胞分化角化细胞角化细胞B 细胞细胞Ig 产生产生T 细胞细胞分化分化B 细胞细胞T细胞细胞 表皮角化细胞表皮角化细胞系膜细胞系膜细胞单核细胞单核细胞内皮细胞
2、内皮细胞成纤维母细胞成纤维母细胞巨噬细胞巨噬细胞合胞体滋养层细胞合胞体滋养层细胞巨核细胞巨核细胞血小板产生血小板产生破骨细胞破骨细胞激活激活造血肝细胞造血肝细胞多向细胞集落多向细胞集落形成细胞形成细胞Naka T,et al.Arthritis Res 2002;4(Suppl 3):S233S242.增殖增殖小强小强3第3页，共29页。IL-6生物学功能 通过通过IL-6受体和受体和gp130作用于不同的靶细胞发挥多种生物调节作用作用于不同的靶细胞发挥多种生物调节作用 体循环中半衰期最长的前炎症介质，体循环中半衰期最长的前炎症介质，激活时间快速，半衰期约激活时间快速，半衰期约1小时小时 IL
3、-6的生物学作用的生物学作用 IL-6 诱导肝脏CRP的产生和释放 IL-6诱导PCT的产生 炎症、脓毒症的早期敏感性炎症、脓毒症的早期敏感性“警示警示”标志物标志物 随着疾病的进展，随着疾病的进展，IL-6水平逐渐升高水平逐渐升高 IL-6参与多种临床疾病的病理过程，包括细菌感染、新生儿败血症、参与多种临床疾病的病理过程，包括细菌感染、新生儿败血症、呼吸系统衰竭、系统性红斑狼疮、肠炎、心血管疾病、类风湿性关节呼吸系统衰竭、系统性红斑狼疮、肠炎、心血管疾病、类风湿性关节炎等疾病炎等疾病4第4页，共29页。IL-6与炎症l 非特异性的炎症标志物非特异性的炎症标志物体循环中半衰期最长的前炎症介质，
4、激活时间快速，半衰期约1小时;IL-6是一种炎症因子，是炎症介质网络的关键成分，在炎症反应中起重要作用；IL-6的产生要早于CRP和PCT；IL-6诱导产生CRP和PCT；IL-6与炎症和脓毒症的严重程度成正比。5第5页，共29页。炎症发生时，IL-6率先升高 细菌感染后，不同炎症标志物的动力学变化 IL-6是一种炎症因子,是炎症介质网络的关键成分;炎症反应发生后，IL-6率先生成，产生后诱导产生CRP和降钙素原（PCT）生成;研究显示，细菌感染后IL-6迅速升高，PCT在2h后增加，而CRP在6h后才迅速增加Konrad Reinhart,Michael Meisner,Frank M.Br
5、unkhorst.Markers for Sepsis Diagnosis:What is Useful?Crit Care Clin,2006,22:5035196第6页，共29页。细菌感染血培养内皮功能紊乱灌注功能紊乱凝血功能紊乱组织缺氧急性器官衰竭体温升高心率加快呼吸频率加速白细胞数升高临床指征与全身炎症反应综合症（SIRS）相似：非特异指标与非特异指标与SIRS一致一致培养培养鉴定及药敏鉴定及药敏 报告报告金标准金标准检测阳性率不高检测阳性率不高微生物培养时间长微生物培养时间长w7第7页，共29页。临床常用实验室指标血常规（WBC计数）:优点：可检项目多，成本低廉，技术成熟，临床认知广
6、泛，缺点：缺乏敏感性和特异性，不同微生物感染时白细胞计数可以升高、降低甚至缺乏；正常值范围过宽(4-10 x109)、模糊CRP：优点：敏感度较高，目前临床常用于感染因素阴性排除，局部感染时，CRP是一个重要的指标。缺点：作为一种急性时相蛋白,在任何组织损伤和感染的急性期均可升高,除细菌感染外,病毒感染、慢性炎症反应、梗死、急性创伤或手术、烧伤、免疫复合物沉淀等均可使 CRP升高。CRP峰值高低与组织损伤的破坏程度有关,仅在感染的急性期与感染有较好的相关性。特异性较低。8第8页，共29页。脓毒症由感染或高度疑似感染引起的SIRS（全身炎症反应综合征）脓毒症的发病率急剧上升，28天死亡率高达80
7、%脓毒症的死亡率与及时诊断正确治疗的时间密切相关目前的诊断标准主要依据临床症状和体征，缺少一定的特异性血培细菌养至少需要48-72小时，超过40%的假阴性IL-6的出现为脓毒症更早、更准确的诊断提供依据9第9页，共29页。脓毒症的进展和死亡率脓毒症的进展和死亡率-时间相关性时间相关性感染感染/外伤外伤 SIRS 脓毒症脓毒症 重度脓毒症重度脓毒症/脓毒症休克脓毒症休克28 天死亡率天死亡率 10%20%40%高达高达 80%SIRSSIRS+脓毒症脓毒症+器官功能不全局部炎症减少脓毒症的死亡率重在早诊早治减少脓毒症的死亡率重在早诊早治10第10页，共29页。IL-6的临床意义一、IL-6诊断炎
8、症及感染性疾病的临界值 American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.Crit Care Med 1992,20,864-874L.Bender,J.Thaarup,K.Varming,H.Krarup,S.Ellermann-Eriksen&F.Ebbesen.Early and late mar
9、kers for the detection of early-onset neonatal sepsis.Dan Med Bull 2008;55:219-23IL-6的含量临床应用建议7pg/mL表明可能存在炎症或其它感染7-150pg/mL表明存在轻微炎症或轻微的感染150-250pg/mL提示有一般细菌感染或全身性炎症反应250pg/mL提示可能是脓毒症白介素6（IL-6）的临床意义11第11页，共29页。细菌感染导致IL-6升高的水平显著高于非细菌感染感染与非感染急性坏死性胰腺炎患者，不同时间IL-6水平的差异 不同炎症性疾病，IL-6的含量具有显著性差异；细菌感染导致IL-6升高的
10、水平显著高于非细菌感染；IL-6的水平随炎症和感染严重程度的增加逐渐升高；通过测定血中IL-6水平对评估病情严重程度及判断预后有重要意义Florence C.Rich,Bernard P.Cholley,Marie-Josphe,et al.Inflammatory cytokines,C reactive protein,and procalcitonin as early predictors of necrosis infection in acute necrotizing pancreatitis.Surgery,133(3):257-262.12第12页，共29页。评估炎症反应及感
11、染患者的预后，IL-6优于PCT和CRP脓毒症患者存活组与死亡组IL-6含量的变化 存活者组IL-6浓度快速下降，而死亡者组IL-6浓度延迟下降；并且IL-6的下降的动力学用来评估患者的预后要优于PCT和CRP；与PCT和CRP相比，IL-6能更好的评估脓毒症患者的预后，能更快的反映抗生素治疗的效果能更好的评估脓毒症患者的预后，能更快的反映抗生素治疗的效果。Dong Wook Jekarl,So-Young Lee,Jehoon Lee,Yeon-Joon Park,Yonggoo Kim,Jeong Ho Park,Jung Hee Wee,Seung Pill Choi.Procalcit
12、onin as a diagnostic marker and IL-6 as a prognostic marker for sepsis,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease,2013,75:342347.13第13页，共29页。初始发热的患者，IL-6是最好的反应患者预后的标志物通过IL-6、PCT、CRP的浓度评估初试发热患者生存的ROC曲线分析Fraunberger P,Wang Y,Holler E,Parhofer KG,Nagel D,Walli AK,et al.Prognostic value of interleuk
13、in 6,procalcitonin,and C-reactive protein levels in intensive care unit patients during first increase of fever.Shock 2006,26:1012.14第14页，共29页。二、二、败血症败血症及脓毒症的诊断及脓毒症的诊断当特异性保持约95%时，各标志物预测早发性新生儿脓毒症的cut-off值IL-6诊断脓毒症cut-off值设为250pg/ml时，其特异性高达94%L.Bender,J.Thaarup,K.Varming,H.Krarup,S.Ellermann-Eriksen&F
14、.Ebbesen.Early and late markers for the detection of early-onset neonatal sepsis.Dan Med Bull 2008;55:219-2315第15页，共29页。新生儿败血症的早期诊断新生儿败血症的早期诊断16第16页，共29页。新生儿败血症的早期诊断新生儿败血症的早期诊断17第17页，共29页。新生儿败血症的早期诊断新生儿败血症的早期诊断18第18页，共29页。IL-6在脓毒症的早期阶段快速升高 IL-6 水平的升高提示患者有发生脓毒症的高危风险脓毒症患者各种生物标志物的水平变化脓毒症的早期预警指标脓毒症的早期预警
15、指标Konrad Reinhart,Michael Meisner,Frank M.Brunkhorst.Markers for Sepsis Diagnosis:What is Useful?Crit Care Clin,2006,22:50351919第19页，共29页。三、脓毒症严重程度及预后的评估Oberholzer A.,et al.Shock.2005;23(6):488-93n=281IL-6与脓毒症严重程度正相关；半衰期1h，能快速反应治疗效果。20第20页，共29页。21Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable,Toronto,O
16、ntario,Canada,October 25,26,2000.脓毒症诊断的生物标志物21第21页，共29页。脓毒症主要的生物标志物IL-6IL-6：“预警预警”标志物标志物由 IL-1 and TNF-诱导产生 出现时间 1小时内 半衰期 约1小时CRPCRP：辅助诊断标志物：辅助诊断标志物由 IL-6诱导产生 出现时间 IL-6产生后12-48小时 半衰期 约20小时PCTPCT：确诊标志物：确诊标志物由内毒素,IL-6 等诱导产生 出现时间 IL-6产生24小时后 半衰期 约 24小时Patient 204,male,77 yearsdata Feldkirch010020030040
17、05006007008009001000dayIL-6 pg/mL051015202530CRP mg/LPCT ng/mL IL-6CRPPCTIL-6474.7941310.9252.7128.990.2890.86139.8172.576.5559.0549.4147.4326.6416.16CRP4.686.2722.6323.8917.215.5115.615.6916.5217.0612.749.768.929.734.19PCT1.261.611.320.9160.5630.4090.3540.2430.4290.8510.810.5610.4650.3230.193112345
18、6789101112131422第22页，共29页。IL-6&PCT&CRP联合应用持续动态监测显示：持续动态监测显示：IL-6 是第一个升高的血清标志物是第一个升高的血清标志物.IL-6在出现明显的临床症状之前即发生升高在出现明显的临床症状之前即发生升高.IL-6 在在SIRS与非与非SIRS之间的水平有明显的区别之间的水平有明显的区别 PCT峰值在峰值在 24以后出现以后出现 CRP 非特异性升高非特异性升高 CRP 在在SIRS和非和非SIRS之间没有明显的区别之间没有明显的区别 IL-6是细菌感染、是细菌感染、SIRS/脓毒症早期敏感性的脓毒症早期敏感性的预警指标预警指标 PCT的峰值
19、出现较晚，是（细菌感染性）脓毒症的的峰值出现较晚，是（细菌感染性）脓毒症的高特异性的高特异性的指标指标.CRP辅助诊断指标辅助诊断指标 三者联合，持续动态监测脓毒症、败血症高危人群，具有早期发现和早期治疗的重要意义。三者联合，持续动态监测脓毒症、败血症高危人群，具有早期发现和早期治疗的重要意义。23第23页，共29页。实验室诊断与监测实验室诊断与监测感染（高危人群）发生脓毒症的评估lIL-6疑似脓毒症诊断l体温l心率l呼吸lWBClPCTlIL-6lCRP脓 毒 症 治 疗评估l体温l心率l呼吸lPCTlIL-624第24页，共29页。术后的头号对手：感染细菌性感染？细菌污染？手术后常见的发热
20、，是机体本能的应急反应？还是真正由细菌感染引起的发热？临床医生的准确决策 是否启用抗生素？四、剖宫产、妇科术后感染的鉴别诊断25第25页，共29页。IL-6对于剖宫产术后感染的早期诊断敏感性最高。对于剖宫产术后感染的早期诊断敏感性最高。26第26页，共29页。小结v 新生儿败血症的早期诊断v 儿科、刨宫产术后感染的早期标志物v 炎症、脓毒症的早期预警指标v 脓毒症严重程度及预后的评估27第27页，共29页。四、其它炎症性疾病的诊断1）自身免疫性疾病。风湿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、甲状腺炎、艾滋病、硬皮病、酒精性肝硬化、慢性活动性肝炎、肾小球肾炎、银屑病等均显示IL-6水平增高，而且与疾病严重程度有关。2）心肌损伤、充血性心力衰竭、心肌炎、心肌病、移植排斥及左心室辅助装置(LVAD)等与IL-6升高有关。IL-6水平与左室功能障碍的严重程度密切相关，而且是后续严重临床并发症的预测因子3）烧伤、创伤和器官移殖与IL-6也有密切的关系。IL-6水平越高，死亡风险越大。IL-6与自免肝、乙型肝炎等肝病。在乙型肝炎患者中,特别是重症肝炎患者,IL-6处于一种高活性状态,并与肝细胞损伤、病情的严重程度及转移有密切的相关性,提示IL-6是造成肝细胞大量坏死的重要介质。5）IL-6与慢性支气管哮喘6）IL-6与2型糖尿病28第28页，共29页。第29页，共29页。
