1、GnRHa对乳腺癌患者的卵巢功能保护作用第1页，共25页。化疗药物对卵巢功能的影响内容一第2页，共25页。早期乳腺癌的辅助治疗对卵巢功能的影响化疗放疗内分泌治疗卵巢功能月经状态中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志 2011;21(5):418-420.第3页，共25页。化疗药物对卵巢功能的影响(1)l卵巢功能早衰是化疗药物对女性性腺破坏的常见表现l化疗导致的绝经症状往往比正常绝经时更剧烈和更持久l化疗对卵巢的损害是不可逆的卵泡数目减少卵泡数目损失卵巢组织纤维化化疗Peng P,et al.Chin J Obstet Gynecol 2006;41(2):139-141.第4页，共25页。
2、化疗药物对卵巢功能的影响(2)l化疗至卵巢功能受损的界定13个月的闭经(停经)卵泡刺激素(FSH)30MIU/mL(未孕者)l影响因素2：化疗种类化疗时患者年龄 化疗药物的累积剂量Peng P,et al.Chin J Obstet Gynecol 2006;41(2):139-141.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志 2011;21(5):418-420.第5页，共25页。完成不同辅助化疗后的月经状态与年龄39岁患者中，化疗后保留/恢复月经状态的不到30%1.00.80.60.40.2120243640岁35-40岁35岁无化疗(所有期别)出血概率化疗完成后的时间(月)Petrek
3、 JA,et al.J Clin Oncol 2006;24:1045-1051.第6页，共25页。化疗药物的累积剂量卵巢功能早衰发生率(%)Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 1990;1:183-188.第7页，共25页。他莫昔芬对辅助化疗闭经率的影响l接受他莫昔芬治疗患者的闭经率显著高于未接受他莫昔芬治疗的患者Okanami Y,et al.Breast Cancer 2011;18:182-188.持续闭经(n=14,21.2%)无持续闭经(n=52,78.8%)P年龄 35岁(n=19)5.394.70.051 36岁(n=47)27.772.3化疗 仅蒽环类(
4、n=17)11.888.20.327 蒽环类+他莫昔芬(n=49)24.575.5他莫昔芬 是(n=50)28.072.0500mg/m2/周期环磷酰胺2400mg/m2/周期首次化疗至少2周前给予首次诺雷得3.6mg，之后每四周直至末次化疗周期1.Del Mastro L,et al.JAMA 2011;306(3):269-276.2.Recchia F,et al.Anti-Cancer Drugs 2002;13:417-424.3.Recchia F,et al.Cancer 2006;106:514-523.4.Del Mastro L,et al.Ann Oncol 2006;1
5、7:74-78.5.Urruticoechea A,et al.Breast Cancer Res Treat 2007.6.Badawy A,et al.Fertil Steril 2009;91:694-697.7.Gerber B,et al.J Clin Oncol 2011;29:2334-2341.*对照研究，对照组单纯化疗第13页，共25页。多项研究的主要结果作者年份例数主要结果Recchia200264中位随访55个月，月经恢复率86%，DFS率84%，预计1、3、5年RFS率为100%、81%、75%Recchia2006100中位随访75个月，40岁患者月经恢复率56%，3
6、例患者怀孕，预期5年和10年RFS为84%和76%；预期5年和10年OS为96%和91%Del Mastro200629计划随访12个月，月经恢复率72%，FSH40IU/l 83%40岁患者月经恢复率42%Urruticoechea200760中位随访43个月，随访第一年月经恢复率90%，中位至恢复时间5个月，10例期望怀孕患者中8例成功怀孕Badawy*200939月经恢复率89.6%；69.2%的患者在治疗中止3-8个月内自发排卵Del Mastro*(PROMISE)2011148随访12个月，早期闭经率8.9%(显著低于对照组25.9%)，月经恢复率63.3%(显著高于对照组49.6
7、%)，中位至月经恢复时间6.7个月(对照组尚未达到)Gerber*(ZORO)201130中位随访暂时闭经率93.3%，化疗后6个月月经恢复率70.0%，中位至月经恢复时间6.8个月 但与对照组无差异1.Del Mastro L,et al.JAMA 2011;306(3):269-276.2.Recchia F,et al.Anti-Cancer Drugs 2002;13:417-424.3.Recchia F,et al.Cancer 2006;106:514-523.4.Del Mastro L,et al.Ann Oncol 2006;17:74-78.5.Urruticoechea
8、 A,et al.Breast Cancer Res Treat 2007.6.Badawy A,et al.Fertil Steril 2009;91:694-697.7.Gerber B,et al.J Clin Oncol 2011;29:2334-2341.*对照研究，对照组单纯化疗第14页，共25页。GnRHa对化疗卵巢功能的保护：化疗+GnRHa(随机对照研究)PROMISE-GIM6l比较CMF与CMF+曲普瑞林治疗绝经前EBC的多中心III期研究P0.001Del Mastro L,et al.JAMA 2011;306(3):269-276.10080604020024681
9、012化疗+曲普瑞林(n=139)化疗(n=121)P=0.07时间(月)累积月经恢复率(%)第15页，共25页。一项来自中国的荟萃分析纳入5项研究，528例患者(GnRHa+化疗组：n=274；单纯化疗组：n=254)Yang B,et al.The Breast 2013;22:150-157.确定并筛查潜在相关的研究(n=276)筛查后排除(n=73)检索全文进行详细评估(n=203)似乎满足入选标准的研究(n=18)不满足入选标准(n=185)有以下原因的文章可排除：不能准确确定原始患者比例(n=6)回顾性研究设计(n=3)前瞻性研究设计(n=3)当前并未使用GnRH激动剂(n=1)在
10、荟萃分析中包括RCT(n=5)第16页，共25页。荟萃分析结果：GnRHa治疗的卵巢功能早衰率更低Yang B,et al.The Breast 2013;22:150-157.一项研究评估治疗后8个月的结果，另外三项研究评估治疗后12个月的结果研究%0.19(0.07,0.50)0.62(0.16,2.36)0.31(0.16,0.59)0.81(0.34,1.97)0.40(0.21,0.75)Badawy et al(2009)Gerber et al(2011)Del Mastro et al(2011)Munster et al(2012)Overall(I-squared=48.7
11、%,p=0.119)权重RR(95%CI)ID13.910.072注：权重来自随机效应分析23.6615.9634.2126.17100.00利于 GnRH激动剂利于化疗单独治疗第17页，共25页。化疗期间联合GnRHa对卵巢功能的保护作用：一项系统性回顾和荟萃分析Mohamed A,et al.Fertil Steril 2011;95:906-914.第18页，共25页。系统性回顾与荟萃分析：概况l目的：评估GnRHa联合化疗是否能为化疗后处于卵巢功能早衰风险的女性带来更好的生殖能力l方法：电子化或手动检索MEDLINE/EMBASE/CENTRAL等数据库 发表于2010年1月之前 比较
12、GnRHa联合化疗与单纯化疗治疗绝经前女性的随机对照研究Mohamed A,et al.Fertil Steril 2011;95:906-914.作者/疾病国家GnRHa(n)(年龄；随访年份)对照(n)(年龄；随访年份)化疗/GnRHaWaxman/HL英国8(28.5;2.3)10(25.9;2.0)6周期/布舍瑞林Giani/OC 伊朗15(21;0.5)15(22;0.5)6周期/曲普瑞林Giuseppe/HL意大利14(24.3;2.4)15(24.26;5.93)6周期/曲普瑞林Badawy/BC1埃及40(30.00;0.66)40(29.20;0.66)6周期/戈舍瑞林Ger
13、ber/BC2德国30(35.1;0.5)30(38.2;0.5)12周期/戈舍瑞林Sverrisdottir/BC3瑞典A:29(45;1.0)B:37(46;1.0)A:28(45;1.0)B:29(45;1.0)6周期TAM/戈舍瑞林HL=霍奇金淋巴瘤；OC=卵巢癌；HD=霍奇金疾病；BC1=单侧乳腺癌；BC2=激素受体阴性乳腺癌；BC3=淋巴结阳性乳腺癌第19页，共25页。荟萃分析结果：卵巢功能早衰GnRHa显著获益Mohamed A,et al.Fertil Steril 2011;95:906-914.Badawy 2008Gilani 2007Guiseppe 2007Sverr
14、isdottir 2009aSverrisdottir 2009bWaxman 1987ZORO 2009全组(95%CI)总事件异质性:Tau2=1.38;Chi2=17.68,df=6;i2=66%;P=0.007总效应检验;Z=2.17;P=0.03351514824219940151429378301731310823617594015152829103016718.9%8.8%8.8%15.6%14.3%14.2%19.5%100.0%14.54 4.62,45.7816.24 0.81,325.8825.59 1.29,506.454.95 0.95,25.860.50 0.08,
15、3.180.67 0.10,4.351.78 0.62,5.173.46 1.13,10.57研究或亚组事件总计事件总计权重M-H,随机,95%CIOR对照GnRHM-H,随机,95%CIOR0.010.1110100对照组更好GnRHa更好第20页，共25页。荟萃分析结果：自发性排卵GnRHa显著获益Badawy 20082740104087.8%3.00 0.22,40.93研究或亚组事件总计事件总计权重M-H,随机,95%CIOR对照GnRHaM-H,随机,95%CIORWaxman 1987Waxman 1987全组(95%CI)总事件异质性:Tau2=0.00;Chi2=0.26,d
16、f=1;i2=0%;P=0.61总效应检验;Z=3.73;P=0.000229485950100.0%2811012.2%6.23 2.35,16.515.70 2.29,14.200.0010.11101000对照组更好GnRHa更好Mohamed A,et al.Fertil Steril 2011;95:906-914.第21页，共25页。荟萃分析结果：自然妊娠两组无显著差异Guiseppe 200701421532.2%0.37 0.01,10.43研究或亚组事件总计事件总计权重M-H,随机,95%CIOR对照GnRHaM-H,随机,95%CIORWaxman 1987全组(95%CI
17、)总事件异质性:Tau2=0.00;Chi2=0.63,df=2;i2=0%;P=0.73总效应检验;Z=0.91;P=0.36152455100.0%0811028.3%0.19 0.01,4.240.44 0.07,2.590.0010.111010001.00 0.06,16.7613013039.5%ZORO 2009对照组更好GnRHa更好Mohamed A,et al.Fertil Steril 2011;95:906-914.第22页，共25页。结论l来自随机对照临床研究的证据提示GnRHa联合化疗治疗绝经前女性有潜在的获益，自然月经恢复率和自发排卵率更高l目前的临床研究结果仍有
18、较多不一致的地方，有待更多的临床研究来证实Mohamed A,et al.Fertil Steril 2011;95:906-914.第23页，共25页。乳腺癌患者保留生育的策略选择优点缺点试管受精&胚胎冷冻保存高度有效，临床可操作在非常年轻、单身女性中不太现实在雌激素恶化性疾病(如乳腺癌中)可能很危险卵巢低温保存&自体移植高潜力，动物中有效，人体中仅报告2例成功人体中疗效交叉研究性，癌症细胞可能重新出现，卵巢抗体诱导卵巢低温保存&异体移植高潜力研究性，人兽共患病传输风险，疗效有限卵巢低温保存&体外成熟高潜力技术尚未发展，人体中疗效较差，研究性质GnRHa简单、便宜，副反应少有效时很理想，初步结果具有希望不能用于放疗在非常激进的化疗(如骨髓移植)无效研究性质Blumenfeld Z.The Oncologist 2007;12:1044-1054.第24页，共25页。谢谢第25页，共25页。
