1、双特异性抗体双特异性抗体 1第1页，共80页。Immunology2双特异性抗体n概述n构建策略n应用第2页，共80页。Immunology3概述n双特异性抗体：双特异性抗体：u抗体两个结合点表现为不同的特异性，即分抗体两个结合点表现为不同的特异性，即分别结合不同表位。别结合不同表位。u如，一个结合靶细胞（如肿瘤细胞），另一如，一个结合靶细胞（如肿瘤细胞），另一结合药物或免疫效应细胞（如蓖麻毒素、抗结合药物或免疫效应细胞（如蓖麻毒素、抗癌药物、细胞毒性细胞）癌药物、细胞毒性细胞）第3页，共80页。Immunology4双特异性抗体双特异性抗体第4页，共80页。Immunology5第5页，共8
2、0页。Immunology6n双特异性抗体的功用：双特异性抗体的功用：n提高疗效，减少副作用。提高疗效，减少副作用。n主要用于靶向治疗。主要用于靶向治疗。第6页，共80页。Immunology7构建策略n双特异性抗体的靶标双特异性抗体的靶标 一个结合治疗靶标，另一个指向体内一个结合治疗靶标，另一个指向体内效应细胞效应细胞nT细胞细胞 TCR CD3 CD2第7页，共80页。Immunology8构建策略n双特异性抗体的靶标双特异性抗体的靶标 一个结合治疗靶标，另一个指向体内一个结合治疗靶标，另一个指向体内效应细胞效应细胞n吞噬细胞吞噬细胞/APC FcR、CR第8页，共80页。Immunolo
3、gy9构建策略n双特异性抗体的靶标双特异性抗体的靶标 一个结合治疗靶标，另一个指向体内效一个结合治疗靶标，另一个指向体内效应细胞应细胞nNK细胞细胞 FcR、CD56第9页，共80页。Immunology10双特异性抗体的效应靶效应细胞效应细胞靶分子靶分子 效应效应T细胞TCR/CD3,CD2杀伤肿瘤细胞NK细胞FcRIII,CD44,CD56,CD38杀伤肿瘤细胞病毒感染细胞中性粒细胞FcRI,CR3,Fc RI杀伤肿瘤细胞病毒感染细胞单核巨噬细胞FcRI,CR3,FcRI杀伤肿瘤细胞病毒感染细胞树突状细胞FcR抗原递呈红细胞CR1免疫粘附第10页，共80页。Immunology11构建策略
4、n双特异性抗体的构建方法双特异性抗体的构建方法u杂化杂交瘤技术杂化杂交瘤技术 将具有某种特异性（如抗瘤细胞）的McAb细胞株与具有抗第二抗原（如蓖麻毒蛋白）的小鼠脾细胞进行融合，即产生出杂化杂交瘤细胞株的二价瘤体。第11页，共80页。Immunology12 杂化杂交瘤技术产生的双特异性抗体第12页，共80页。Immunology13杂化杂交瘤分泌的抗体形式杂化杂交瘤分泌的抗体形式 保持原特异性抗体分子：L1H1-H1L1，L2H2-H2L2 重链特异性相同的配对抗体分子：L1H1-H1L2，L1H2-H2L1 L2H1-H1L2，L1H2-H2L2 重链、轻链特异性不同的配对抗体分子：L1H
5、1-H2L2，L1H2-H1L2 L1H1-H2L1，L2H2-H1L2 第13页，共80页。Immunology14只有L1H1-H2L2才是所需的双特异性抗体第14页，共80页。Immunology15杂化杂交瘤方法的不足杂化杂交瘤方法的不足 产量低，仅占10%产物需筛选，费时费力 瘤株不稳定第15页，共80页。Immunology16构建策略n双特异性抗体的构建方法双特异性抗体的构建方法u化学交联法化学交联法 Nisonoff和Rivers最早开始研究 化学交联无需经过细胞融合，比较简便易行。通常利用重链与轻链这间的二硫链经还原和再氧化，将两种不同特异性抗体的半分子结合在一起。或用双功能
6、交联剂，如邻苯酸酯等，把两个抗体半分子交联在一起。第16页，共80页。Immunology17化学交联的双特异性抗体化学交联的双特异性抗体第17页，共80页。Immunology18构建策略n双特异性抗体的构建方法双特异性抗体的构建方法u化学交联法化学交联法 用于制备双功能抗体的McAb可以是完整分子，也可是经胃酶水解获得F（ab）2片段。后者在减少鼠源免疫原性方面，效果较好。第18页，共80页。Immunology19构建策略n双特异性抗体的构建方法双特异性抗体的构建方法u基因工程技术基因工程技术 利用分子生物学技术设计产生双功能抗体 常见有四种构建形式，多为小分子抗体。第19页，共80页。
7、Immunology20末端半胱氨酸残基（末端半胱氨酸残基（CysCys）共价交联）共价交联 在两种scFv分子C末端分别带上自由的Cys，通过常规二硫键共价交联，形成双特异性抗体 VLAVHALCysVLBVHBLCys-S-S-第20页，共80页。Immunology21单链双特异性抗体单链双特异性抗体 将两种scFv分子基因用linker连接在一起，然后表达形成双特异性抗体 VLAVHALVLBVHBLL第21页，共80页。Immunology22微型双特异性抗体微型双特异性抗体 利用专门二聚化结构将两种scFv分子连接在一起，形成双特异性抗体 如利用fos和jun基因的亮氨酸拉链序列：
8、VLAVHALfosVLBVHBLjun第22页，共80页。Immunology23双体型双特异性抗体双体型双特异性抗体 将两种不同抗体的VH和VL用较短的linker连接形成两种不同单链，当它们共表达时，其相互间连接在一起，形成双特异性抗体 1993，Holliger 第23页，共80页。Immunology24双特异性抗体的应用n免疫诊断免疫诊断n肿瘤放射显影肿瘤放射显影n肿瘤药物杀伤肿瘤药物杀伤n肿瘤的免疫杀伤肿瘤的免疫杀伤n乳腺癌、淋巴母细胞白血病、神经胶质瘤乳腺癌、淋巴母细胞白血病、神经胶质瘤第24页，共80页。Immunology25抗体免疫偶联物抗体免疫偶联物第25页，共80页。
9、Immunology26抗体免疫偶联物抗体免疫偶联物n概述n小分子药物与抗体偶联物n毒素及大分子多肽药物与抗体偶联物n应用第26页，共80页。Immunology27概述概述n抗体免疫偶联物抗体免疫偶联物u将单抗与“弹头”药物偶联在一起，以提高药物作用的特异性，主要用于肿瘤治疗。u如，Mylotarg抗CD33单抗偶联加里奇霉素，治疗老年人急性髓细胞性白血病，2000年上市。第27页，共80页。Immunology28与单抗偶联的常用与单抗偶联的常用“弹头弹头”药物药物类别名称植物毒素蓖麻毒素，相思豆毒素，皂角苷微生物毒素绿脓杆菌外毒素，白喉毒素抗代谢药物氨基蝶呤，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，5-氟尿
10、嘧啶，5-氟脱氧尿苷蒽环类药物阿霉素 柔红霉素 吗啉阿霉素烷基化药物顺铂 苯丙氨酸氮芥 丝裂霉素C抗有丝分裂药物长春花碱 秋水仙碱 鬼臼毒素抗生素博莱霉素 加里奇霉素 平阳霉素第28页，共80页。Immunology29小分子药物与抗体偶联物小分子药物与抗体偶联物 一个单抗可偶联一个至数十个小分子药物。抗体分子中的多个基团可以用于连接，如巯基，氨基，羟基，胍基，羧基，糖基等。第29页，共80页。Immunology30小分子药物与抗体偶联物小分子药物与抗体偶联物n直接偶联物直接偶联物 将药物与单抗直接连接在一起 不同的小分子药物往往需选择不同的交联剂。u2-亚胺四氢噻吩(2-IT)u可在具氨基
11、的化合物上引入巯基第30页，共80页。Immunology31小分子药物与抗体偶联物小分子药物与抗体偶联物n直接偶联物直接偶联物 将药物与单抗直接连接在一起 不同的小分子药物往往需选择不同的交联剂。uSPDP(N-琥珀酰亚胺-3-(2-吡啶二硫基)-丙酸酯)u可将巯基引入抗体 如，阿霉素与抗子宫内膜腺癌单抗偶联，效果提高57倍第31页，共80页。Immunology32小分子药物与抗体偶联物小分子药物与抗体偶联物n直接偶联物直接偶联物 将药物与单抗直接连接在一起 不同的小分子药物往往需选择不同的交联剂。uPDPH(3-(2-吡啶二硫基)-丙酰肼)u可将巯基引入抗体第32页，共80页。Immun
12、ology33小分子药物与抗体偶联物小分子药物与抗体偶联物n直接偶联物直接偶联物 将药物与单抗直接连接在一起 不同的小分子药物往往需选择不同的交联剂。u戊二醛u可将药物与单抗的伯氨基侨联 如，柔红霉素与单抗偶联第33页，共80页。Immunology34小分子药物与抗体偶联物小分子药物与抗体偶联物n直接偶联物直接偶联物 将药物与单抗直接连接在一起 不同的小分子药物往往需选择不同的交联剂。u活泼酯u可将含羧基药物与抗体的氨基相偶联第34页，共80页。Immunology35小分子药物与抗体偶联物小分子药物与抗体偶联物n间接偶联物间接偶联物 将药物先与大分子载体相连，然后大分子载体再偶联到单抗。u
13、Poly-Lysu可将含羧基的小分子药物偶联到载体。第35页，共80页。Immunology36小分子药物与抗体偶联物小分子药物与抗体偶联物n间接偶联物间接偶联物 将药物先与大分子载体相连，然后大分子载体再偶联到单抗。uPoly-Gluu可将含氨基的小分子药物偶联到载体。第36页，共80页。Immunology37小分子药物与抗体偶联物小分子药物与抗体偶联物n间接偶联物间接偶联物 将药物先与大分子载体相连，然后大分子载体再偶联到单抗。uDextranu可将含氨基的小分子药物偶联到载体。如，将平阳霉素与抗乳腺癌/肝癌单抗偶联第37页，共80页。Immunology38小分子药物与抗体偶联物小分子
14、药物与抗体偶联物n间接偶联物间接偶联物 将药物先与大分子载体相连，然后大分子载体再偶联到单抗。u脂质体u脂质体与药物融合，再与抗体连接成免疫脂质体 如，阿霉素第38页，共80页。Immunology39小分子药物与抗体偶联物小分子药物与抗体偶联物n偶联要点与存在问题偶联要点与存在问题u小分子药物与单抗偶联应有一定空间距离u需提高偶联产率u偶联基团应避开药物活性基团u保留单抗靶向性u多个药物分子偶联u简单，易重复u不形成抗体、药物或偶联物聚合物第39页，共80页。Immunology40毒素及大分子多肽药物与抗体偶联物毒素及大分子多肽药物与抗体偶联物 毒素和多肽类抗肿瘤药物分子量较大，具有较强的
15、肿瘤杀伤活性，但选择性差。n同型双功能偶联剂同型双功能偶联剂 具有两个相同反应功能基团。u双功能异氰酸酯u亲脂性偶联剂 如，将白喉毒素与抗瘤单抗偶联第40页，共80页。Immunology41毒素及大分子多肽药物与抗体偶联物毒素及大分子多肽药物与抗体偶联物 毒素和多肽类抗肿瘤药物分子量较大，具有较强的肿瘤杀伤活性，但选择性差。n同型双功能偶联剂同型双功能偶联剂 具有两个相同反应功能基团。u脂肪二醛u通过其醛基与药物/单抗的氨基偶联第41页，共80页。Immunology42毒素及大分子多肽药物与抗体偶联物毒素及大分子多肽药物与抗体偶联物 毒素和多肽类抗肿瘤药物分子量较大，具有较强的肿瘤杀伤活性
16、，但选择性差。n同型双功能偶联剂同型双功能偶联剂 具有两个相同反应功能基团。u二马来酰亚胺衍生物u巯基偶联剂 第42页，共80页。Immunology43毒素及大分子多肽药物与抗体偶联物毒素及大分子多肽药物与抗体偶联物 毒素和多肽类抗肿瘤药物分子量较大，具有较强的肿瘤杀伤活性，但选择性差。n同型双功能偶联剂同型双功能偶联剂 具有两个相同反应功能基团。u特点与不足u步骤简单，流程短。u副反应产物多，均一性差，产率低。第43页，共80页。Immunology44毒素及大分子多肽药物与抗体偶联物毒素及大分子多肽药物与抗体偶联物 毒素和多肽类抗肿瘤药物分子量较大，具有较强的肿瘤杀伤活性，但选择性差。n
17、异型双功能偶联剂异型双功能偶联剂 具有两个不同反应功能基团。uSPDPu先与抗体（药物）氨基反应形成化合物，再与药物（抗体）巯基反应形成偶联物。如，相思豆毒素、蓖麻毒素、力达霉素与抗瘤单抗偶联第44页，共80页。Immunology45毒素及大分子多肽药物与抗体偶联物毒素及大分子多肽药物与抗体偶联物 毒素和多肽类抗肿瘤药物分子量较大，具有较强的肿瘤杀伤活性，但选择性差。n异型双功能偶联剂异型双功能偶联剂 具有两个不同反应功能基团。u苯丁酸氮芥衍生物u先与抗体氨基反应形成化合物，再与药物氨基反应形成偶联物。第45页，共80页。Immunology46毒素及大分子多肽药物与抗体偶联物毒素及大分子多
18、肽药物与抗体偶联物 毒素和多肽类抗肿瘤药物分子量较大，具有较强的肿瘤杀伤活性，但选择性差。n异型双功能偶联剂异型双功能偶联剂 具有两个不同反应功能基团。u马来酰亚胺活泼酯u先与药物氨基反应形成化合物，再与抗体巯基反应形成偶联物。第46页，共80页。Immunology47毒素及大分子多肽药物与抗体偶联物毒素及大分子多肽药物与抗体偶联物 毒素和多肽类抗肿瘤药物分子量较大，具有较强的肿瘤杀伤活性，但选择性差。n异型双功能偶联剂异型双功能偶联剂 具有两个不同反应功能基团。u特点u反应温和，易控制，产物均一性好，产率高。第47页，共80页。Immunology48毒素及大分子多肽药物与抗体偶联物毒素及
19、大分子多肽药物与抗体偶联物 毒素和多肽类抗肿瘤药物分子量较大，具有较强的肿瘤杀伤活性，但选择性差。n免疫偶联物的纯化免疫偶联物的纯化 由于反应产物是混合物，故需进行分离纯化 常用方法有:凝胶过滤、亲和层析、离子交换层析、高效液相色谱。第48页，共80页。Immunology49毒素及大分子多肽药物与抗体偶联物毒素及大分子多肽药物与抗体偶联物n研究趋势研究趋势u连接可控性，高产率，高产物均一性。u选择性连接抗体和药物某一特定基团u偶联物在体内稳定循环，并能在肿瘤部位激活或释放第49页，共80页。Immunology50抗体偶联药物的研究与应用抗体偶联药物的研究与应用n单抗单抗-药物的临床试验药物
20、的临床试验u研究亦有20多年历史u存在诸多问题第50页，共80页。Immunology51单抗单抗-药物的临床肿瘤治疗试验药物的临床肿瘤治疗试验肿瘤抗体药物有效率毒性结肠抗结肠N-乙酰美法仑3/9血清病抗结肠新制癌霉素3/8白血病增多肺抗GA733-2甲氨蝶呤1/11发烧/厌食/腹泻/腹痛肺与结肠抗GA733-2长春花碱0/13胃肠毒性/腹痛卵巢与结肠抗CEA长春碱酰胺0/4无成神经细胞抗成神经细胞瘤柔红霉素3/7骨髓抑制其它联合阿霉素5/23发烧/皮疹/寒战/骨髓抑制联合丝裂霉素0/19血小板减少/腹泻/胃肠毒性第51页，共80页。Immunology52抗体偶联药物的研究与应用抗体偶联药物
21、的研究与应用n单抗单抗-毒素的临床试验毒素的临床试验研究广泛，具一定效果，但与期望尚有距离。第52页，共80页。Immunology53单抗单抗-毒素的临床肿瘤治疗试验毒素的临床肿瘤治疗试验肿瘤抗体药物有效率毒性结肠抗结肠蓖麻毒素A链0/17血管渗漏/肾和神经毒性小细胞肺癌抗NCAM蓖麻毒素1/19血管渗漏黑色素瘤抗gp240蓖麻毒素A链4/20血管渗漏卵巢OVB3绿脓杆菌毒素A0/23CNS毒性脑抗转铁蛋白白喉毒素8/15无多种实体瘤抗Ley蓖麻毒素A链2/32血管渗漏B细胞淋巴瘤抗CD22蓖麻毒素A链6/26发烧霍奇金淋巴瘤抗CD25蓖麻毒素A链1/12血管渗漏CLL抗CD5蓖麻毒素A链4
22、/14血管渗漏皮肤TCL抗CD5蓖麻毒素A链0/8血管渗漏第53页，共80页。Immunology54抗体融合蛋白抗体融合蛋白第54页，共80页。Immunology55抗体融合蛋白抗体融合蛋白n概述n重组免疫毒素n基因工程抗体-酶n基因工程抗体-细胞因子n抗体-超抗原n免疫粘连素第55页，共80页。Immunology56概述概述n抗体融合蛋白抗体融合蛋白n将抗体（片段）与其它效应蛋白基因融合，将抗体（片段）与其它效应蛋白基因融合，构建融合表达载体，然后在合适的表达系构建融合表达载体，然后在合适的表达系统生产融合蛋白。统生产融合蛋白。n融合蛋白具均一性，易生产融合蛋白具均一性，易生产第56页
23、，共80页。Immunology57重组免疫毒素重组免疫毒素 将单抗分子与毒素蛋白融合表达n重组免疫毒素的构建重组免疫毒素的构建n常用毒素u白喉毒素及其衍生物 白喉杆菌所产生，修饰延长因子,阻断蛋白合成 毒性极强,1-2个分子即可杀死1个细胞。肿瘤细胞敏感 体内水解为A/B两片段，A为毒性部分，B为结合部分第57页，共80页。Immunology58重组免疫毒素重组免疫毒素 将单抗分子与毒素蛋白融合表达n重组免疫毒素的构建重组免疫毒素的构建n常用毒素u假单胞杆菌外毒素及其衍生物 不可逆修饰延长因子,阻断蛋白合成 毒性很强 单链，分结合部与毒性部位第58页，共80页。Immunology59重组
24、免疫毒素重组免疫毒素 将单抗分子与毒素蛋白融合表达n重组免疫毒素的构建重组免疫毒素的构建n常用毒素u蓖麻毒素及其衍生物 灭活核糖体，抑制蛋白合成 体内水解为A/B两链,A为毒性部分,B为结合部分 第59页，共80页。Immunology60重组免疫毒素重组免疫毒素 将单抗分子与毒素蛋白融合表达n重组免疫毒素的构建重组免疫毒素的构建n构建重组免疫毒素构建重组免疫毒素 常用抗体片段的C端与毒素融合 第60页，共80页。Immunology61重组免疫毒素重组免疫毒素 将单抗分子与毒素蛋白融合表达n临床试验与研究临床试验与研究n血液恶性肿瘤u靶向IL-2受体的免疫毒素 多数T/B细胞型白血病与淋巴瘤
25、都过度表达IL-2受体亚基CD25 如，抗CD25单抗-假单胞杆菌外毒素衍生物（临床）第61页，共80页。Immunology62重组免疫毒素重组免疫毒素 将单抗分子与毒素蛋白融合表达n临床试验与研究临床试验与研究n血液恶性肿瘤u靶向CD22的免疫毒素 约70%B细胞型淋巴瘤和白血病为CD22阳性 如，抗CD22单抗-假单胞杆菌外毒素衍生物 （临床前）第62页，共80页。Immunology63重组免疫毒素重组免疫毒素 将单抗分子与毒素蛋白融合表达n临床试验与研究临床试验与研究n血液恶性肿瘤u其他靶向血液抗原的免疫毒素 CD19,CD6,CD30,CD33,CD46第63页，共80页。Immu
26、nology64重组免疫毒素重组免疫毒素 将单抗分子与毒素蛋白融合表达n临床试验与研究临床试验与研究n实体瘤u抗Lewis Y重组疫毒素 Lewis Y存在于结肠癌，乳腺癌，胃癌，肺癌，膀胱癌表面。如，抗Lewis Y单抗-假单胞杆菌外毒素衍生物，对结肠癌和乳腺癌有确切疗效。第64页，共80页。Immunology65重组免疫毒素重组免疫毒素 将单抗分子与毒素蛋白融合表达n临床试验与研究临床试验与研究n实体瘤u抗Her2/neu重组疫毒素 Her2/neu 在乳腺癌，肝癌，卵巢癌，胃癌，有高表达。抗Her2单抗-假单胞杆菌外毒素衍生物(临床)第65页，共80页。Immunology66重组免疫
27、毒素重组免疫毒素 将单抗分子与毒素蛋白融合表达n存在问题存在问题n特异性n非特异性毒性n血管渗漏内皮细胞损伤n免疫原性n实体瘤渗透第66页，共80页。Immunology67基因工程抗体基因工程抗体-酶酶 把单抗分子与酶融合表达，使特定的催化效应靶向特定的部位。n抗体介导的酶抗体介导的酶-前药疗法前药疗法 酶集中于靶标部位，催化无或低活性的抗癌前药转化为胞毒性药物，从而发挥药物特异性释放、活化，提高疗效。n抗CEA抗体-葡萄苷酸酶u前药doxorubicin葡萄苷酸衍生物u疗效显著提高第67页，共80页。Immunology68基因工程抗体基因工程抗体-酶酶 把单抗分子与酶融合表达，使特定的催
28、化效应靶向特定的部位。n抗体介导的酶抗体介导的酶-前药疗法前药疗法n抗p97抗体-内酰胺酶uP97黑瘤抗原u前药7-(4-羧基丁酰胺)-头孢菌素氮芥u疗效较化学偶联物显著提高第68页，共80页。Immunology69基因工程抗体基因工程抗体-酶酶 把单抗分子与酶融合表达，使特定的催化效应靶向特定的部位。n基于核酸酶的融合蛋白基于核酸酶的融合蛋白 核酸酶与单抗融合，靶向肿瘤细胞n核糖核酸酶免疫毒素u多种核糖核酸酶具抗瘤活性u如，牛胰/牛精核糖核酸酶第69页，共80页。Immunology70基因工程抗体基因工程抗体-酶酶 把单抗分子与酶融合表达，使特定的催化效应靶向特定的部位。n靶向溶栓剂靶向
29、溶栓剂 血纤溶酶原激活剂与单抗融合，靶向凝血块 如，尿激酶血纤溶酶原激活剂/组织血纤溶酶原激活剂与血块单抗融合第70页，共80页。Immunology71基因工程抗体基因工程抗体-细胞因子细胞因子 把单抗分子与细胞因子融合表达，发挥抗肿瘤作用。n抗体抗体-IL-2 抗黑瘤抗体-IL-2 临床前试验效果显著，已进入临床试验第71页，共80页。Immunology72基因工程抗体基因工程抗体-细胞因子细胞因子 把单抗分子与细胞因子融合表达，发挥抗肿瘤作用。n抗体抗体-GM-SCF 强化肿瘤特异性免疫 第72页，共80页。Immunology73基因工程抗体基因工程抗体-细胞因子细胞因子 把单抗分子
30、与细胞因子融合表达，发挥抗肿瘤作用。n抗体抗体-IL-12 增强CD8+T细胞和NK细胞活性。第73页，共80页。Immunology74基因工程抗体基因工程抗体-细胞因子细胞因子 把单抗分子与细胞因子融合表达，发挥抗肿瘤作用。n抗体抗体-B7 增强肿瘤特异性免疫 第74页，共80页。Immunology75基因工程抗体基因工程抗体-超抗原超抗原n常用超抗原常用超抗原nSEA 葡萄球菌肠毒素，可激活大量T细胞，产生极强免疫应答。第75页，共80页。Immunology76基因工程抗体基因工程抗体-超抗原超抗原n抗体抗体-SEAnFab-SEA 黑色素瘤动物实验，明显延长实验动物生存时间。n抗C
31、D19-SEA B细胞白血病动物实验，疗效显著。第76页，共80页。Immunology77基因工程抗体基因工程抗体-超抗原超抗原n抗体抗体-SEAn抗结肠癌-SEA 临床I期，疗效明显，但有发热和低血压。第77页，共80页。Immunology78免疫粘连素免疫粘连素 细胞受体或细胞间粘附分子与Ig的Fc段相融合。nFc-ICAM-1nStaunton等制成n能特异性抑制被恶性疟原虫感染的红细胞对能产生ICAM-1表面的粘附n与被感染红细胞结合，增强单核细胞吞噬 用于恶性疟疾的治疗第78页，共80页。Immunology79免疫粘连素免疫粘连素 细胞受体或细胞间粘附分子与Ig的Fc段相融合。nFc-CD4n可以中和HIV 第79页，共80页。Immunology80第80页，共80页。
