1、第第 五五 节节核核 苷苷 酸酸 代代 谢谢Metabolism of Nucleotides 第1页，共41页。核苷酸的生物功用核苷酸的生物功用l作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料l体内能量的利用形式体内能量的利用形式l参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节l组成辅酶组成辅酶l活化中间代谢物活化中间代谢物糖苷键酯酯 键键第2页，共41页。l核酸的消化与吸收核酸的消化与吸收概概 述述食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA及及DNA）胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶重新利用重新利用 分解分解 再利用再利用 第
2、3页，共41页。一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢l从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis pathway)l补救合成途径补救合成途径(salvage synthesis pathway)第4页，共41页。嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。肝肝是体内是体内从头合成嘌呤从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，核苷酸的主要器官，其次是其次是小肠小肠和和胸
3、腺胸腺，而，而脑、骨髓脑、骨髓则无法进行此合成则无法进行此合成途径。途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成定义定义合成部位合成部位第5页，共41页。嘌呤环合成的元素来源嘌呤环合成的元素来源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甘氨酸甘氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）第6页，共41页。过程过程1.IMP的合成的合成2.AMP和和GMP的生成的生成第7页，共41页。R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单在
4、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶第8页，共41页。1.IMP的合成过程的合成过程第9页，共41页。腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶2、AMP和和GMP的生成的生成第10页，共41页。嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。IMP的合成需的合成需5个个ATP，6个高能磷酸键。个高能磷酸键。A
5、MP或或GMP的合成又需的合成又需1个个ATP(GTP)。嘌呤核苷酸从头合成嘌呤核苷酸从头合成特点特点第11页，共41页。嘌呤核苷酸的相互转变嘌呤核苷酸的相互转变IMPIMPAMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPXMPGMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3第12页，共41页。AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶第13页，共41页。利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成的
6、反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。（或重新利用）途径。(二二)嘌呤核苷酸的补救合成途径嘌呤核苷酸的补救合成途径定义定义第14页，共41页。腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)参与补救合成的酶参与补救合成的酶第15页，共41页。腺嘌呤腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPR
7、T次黄嘌呤次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi合成过程合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP第16页，共41页。补救合成的生理意义补救合成的生理意义l补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。酸的消耗。l体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。合成。*HGPRT缺乏缺乏-自毁容貌症（自毁容貌症（Lesch Nyhan综综合症）合症）第17页，共41页。(三三)影响嘌呤核苷酸合成的因素影响嘌呤核苷酸合成的因素1 1、能量供应的影
8、响、能量供应的影响2 2、反馈调节作用、反馈调节作用 酰胺转移酶酰胺转移酶3 3、补救合成与从头合成的相互影响、补救合成与从头合成的相互影响4 4、抗代谢物的影响、抗代谢物的影响第18页，共41页。嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。的类似物。竞争性抑制。竞争性抑制。嘌呤核苷酸合成的抗代谢物嘌呤核苷酸合成的抗代谢物6-巯基嘌呤巯基嘌呤的结构的结构次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)第19页，共41页。二、嘧啶核苷酸的合成代谢二、嘧啶核苷酸的合成代谢l从头合成途径从头合成途径l补救合成途径补救合成途径第20页，共
9、41页。l嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构第21页，共41页。（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。途径。定义定义合成部位合成部位第22页，共41页。嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸第23页，共41页。合成过程合成过程1.尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷
10、氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸+氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸第24页，共41页。CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中肝细胞线粒体中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）胞液（所有细胞）谷氨酰胺谷氨酰胺无无分布分布氮源氮源功能功能尿素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中肝细胞线粒体中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）胞液（所有细胞）谷氨酰胺谷氨酰胺无无分布分布氮源氮源别构激活剂别构激活剂功能功能尿素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶 I、II 的区别的区别第25
11、页，共41页。第26页，共41页。2.胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi第27页，共41页。（二）（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶+PRPP一磷酸嘧啶核苷一磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP+ADP第28页，共41页。（三）影响嘧啶核苷酸生物合成的因素（三）影响嘧啶核苷酸生物合成的因素1、UTP的反馈作用的反馈作用2、嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸合成的协调影响
12、、嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸合成的协调影响第29页，共41页。三、脱氧核苷酸的合成代谢三、脱氧核苷酸的合成代谢第30页，共41页。（一）（一）二磷酸脱氧核糖核苷酸的生成二磷酸脱氧核糖核苷酸的生成在在核苷二磷酸核苷二磷酸水平上进行水平上进行（N代表代表A、G、U、C等碱基）等碱基）第31页，共41页。TMP合酶合酶N5,N10-亚甲基亚甲基FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸TMPdUDP+ADPdUMP+ATPdCMP（二）（二）脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成dUDPdUMPdUTP第32页，共41页。DNADNA合成
13、的底物为四种合成的底物为四种dNTPdNTP，一磷酸或二磷酸脱氧核苷，一磷酸或二磷酸脱氧核苷可由激酶的催化和可由激酶的催化和ATPATP供能而形成三磷酸脱氧核苷。供能而形成三磷酸脱氧核苷。（三）（三）dNTP dNTP 的生成的生成dNMPdNDPdNTPATPADPATPADP激酶激酶第33页，共41页。（四）嘧啶核苷酸的抗代谢物（四）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)第34页，共41页。第35页，共41页。四、核苷酸的分解代谢四、核苷酸的分解代谢核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1-1-磷酸核
14、糖磷酸核糖第36页，共41页。嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPAMPGMPGMPH H（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）G GX X（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶（一）嘌呤核苷酸的分解代谢（一）嘌呤核苷酸的分解代谢第37页，共41页。嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸的分解代谢详图详图第38页，共41页。v腺苷脱氨酶（adenosine deaminase,ADA）基因缺陷是一种常染色体隐性遗传病，当ADA基因缺陷时，可导致细胞免疫和体液免疫反应均下降，甚至死亡，即严重联合免疫缺陷症（severe combined immunodeficiency,SCID）。引起的SCID是第一个进行基因治疗的病种可导致痛风与核苷酸分解代谢有关的遗传病与核苷酸分解代谢有关的遗传病第39页，共41页。痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇第40页，共41页。（二）嘧啶核苷酸的分解代谢（二）嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶嘧啶碱终产物：嘧啶碱终产物：NH3、CO2、丙氨酸以及-氨基异丁酸第41页，共41页。
