1、化学药品的质量研究和化学药品的质量研究和 质量检验记录的技术要求质量检验记录的技术要求江苏省药品检验所 周帼雄第1页，共313页。药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药，化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品，放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。第2页，共313页。由于药品是防病治病保护人民健康的特殊商品。因此药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一。在药物的研发过程中需对其质量进行系统深入的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并不断地修订和完善，以控制药物的质量，保证
2、其在有效期内安全有效。第3页，共313页。一、药品的质量研究第4页，共313页。药品的质量研究是质量标准制定的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性原则，符合化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则以及化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则等的常规要求；又要有针对性，要结合所研制原料药或制剂的特性、采用的制备工艺、稳定性等，以使质量研究的内容能充分地反映药品的特性和质量情况。第5页，共313页。同时应与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）进行必要的质量对比研究，重点是原料药的晶型、原料药和制剂的有关物质，以及难溶性药物口服制剂的溶出行为、特殊剂型药物的释放特性等。第6页
3、，共313页。质量研究的内容 主要包括药品性状、鉴别、检查，含量测定等几个方面，由于研究内容很多，在这里，主要对以下内容进行探讨。第7页，共313页。第8页，共313页。第9页，共313页。第10页，共313页。第11页，共313页。第12页，共313页。第13页，共313页。第14页，共313页。第15页，共313页。第16页，共313页。第17页，共313页。第18页，共313页。第19页，共313页。第20页，共313页。第21页，共313页。第22页，共313页。第23页，共313页。第24页，共313页。第25页，共313页。第26页，共313页。第27页，共313页。第28页，共3
4、13页。第29页，共313页。第30页，共313页。第31页，共313页。第32页，共313页。第33页，共313页。第34页，共313页。第35页，共313页。第36页，共313页。第37页，共313页。第38页，共313页。第39页，共313页。第40页，共313页。第41页，共313页。第42页，共313页。第43页，共313页。第44页，共313页。第45页，共313页。第46页，共313页。第47页，共313页。第48页，共313页。第49页，共313页。第50页，共313页。第51页，共313页。第52页，共313页。第53页，共313页。第54页，共313页。第55页，共313页
5、。第56页，共313页。第57页，共313页。第58页，共313页。第59页，共313页。第60页，共313页。第61页，共313页。第62页，共313页。第63页，共313页。第64页，共313页。第65页，共313页。第66页，共313页。第67页，共313页。第68页，共313页。第69页，共313页。第70页，共313页。第71页，共313页。第72页，共313页。第73页，共313页。第74页，共313页。第75页，共313页。第76页，共313页。第77页，共313页。第78页，共313页。第79页，共313页。第80页，共313页。第81页，共313页。第82页，共313页。第8
6、3页，共313页。第84页，共313页。第85页，共313页。第86页，共313页。第87页，共313页。第88页，共313页。第89页，共313页。第90页，共313页。第91页，共313页。第92页，共313页。第93页，共313页。第94页，共313页。第95页，共313页。第96页，共313页。第97页，共313页。第98页，共313页。（一）化学药物杂质研究第99页，共313页。任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。应参照化学药物杂质研究的技术指导原则。本项研究包括选择合适的分析方法准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合
7、理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。第100页，共313页。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。第101页，共313页。由于此项研究探索性很强，希研究单位在科学合理的基础上对杂质进行研究，用科学实测数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内就达到了杂质研究的目的。第102页，共313页。1杂质的分类依据分类化学类别和特性有机杂质、无机杂质、有机挥发性
8、杂质来源有关物质（包括化学反应的前体，中间体，付产物，降解产物等）其他杂质，外来物质结构其他甾体，其他生物碱、几何异构体、聚合物毒性毒性杂质（具强烈不良生物作用）普通杂质（在存在量下无显著不良生物作用）第103页，共313页。一般主要按照杂质的理化性质分类：有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，由于这类杂质的化学结构一般与活性成份类似或具有渊源关系，通常又可称之为有关物质。第104页，共313页。无机杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其他残留的金属、无机盐、活性炭等。第105页，共313页。残留溶剂是指在原料药、辅料及制剂生产过程中使用的有机溶剂。其研究应参照有
9、机溶剂残留量研究的技术指导原则和“残留溶剂测定法”（中国药典2019年版附录P）。第106页，共313页。2有机杂质的检测方法包括化学法、有机杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等，因药物结构及光谱法、色谱法等，因药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方降解产物的不同采用不同的检测方法。通过合适的分析技术将不同结法。通过合适的分析技术将不同结构的杂质进行分离、检测，从而达构的杂质进行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。目前普遍采到对杂质的有效控制。目前普遍采用的杂质检测方法主要为高效液相用的杂质检测方法主要为高效液相色谱、薄层色谱法、气相色谱法和色谱、薄层色谱法、气相色谱法和毛细管电泳法
10、。毛细管电泳法。第107页，共313页。应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定适宜的检测方法。由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证。第108页，共313页。3杂质检测方法的验证重点在于专属性和灵敏度的验证。专属性系指在其他成份可能共存的情况下，采用的方法能准确测出被测杂质的特性。第109页，共313页。检测限是反映分析方法灵敏度的一个重要指标，系指分析方法能检测药品中被测杂质的最低浓度，但不必定量。第110页，共313页。对于原料药，可根据其合成工艺，采用各步反应的中间体（尤其是后几步反应的中间体）、立体异构体
11、、粗品、重结晶母液等作为测试品进行系统适用性研究，考察产品中各杂质峰及主成分峰间的分离度是否符合要求，从而验证方法对工艺杂质的分离能力。第111页，共313页。为了考察方法能否有效检测出原料药或制剂中的降解产物，可根据药物的化学结构特点、制剂的处方与工艺，贮存条件等选用合适的酸、碱、光、热氧化反应等加速破坏性试验来验证分析方法的专属性，必要时可采用二极管阵列检测器、质谱检测器等检测峰的纯度。第112页，共313页。强制降解试验对于未知杂质的分离度考察是非常必要的，其目的主要是提供关于杂质（特别是降解物）与主成分的分离情况、样品稳定性及降解途径等重要信息。破坏试验的程度暂无统一要求，一般以强力破
12、坏后主成分的含量仍占绝大部分为宜。此时已产生了一定量的降解产物，与样品长期放置的降解情况相似，考察此情况下的分离度更具有实际意义。第113页，共313页。4有机杂质的定量方法：有机杂质的检测方法一般多采用HPLC法，有时也采用TLC、GC等其他方法。第114页，共313页。如采用如采用HPLC法，须采用法，须采用峰面积，具体定量方法有外峰面积，具体定量方法有外标法（杂质对照品法）；加标法（杂质对照品法）；加校正因子的主成份自身对照法；校正因子的主成份自身对照法；不加校正因子的主成份自身不加校正因子的主成份自身对照法；峰面积归一化法。对照法；峰面积归一化法。第115页，共313页。法定量比较准确
13、，采用时应法定量比较准确，采用时应对对照品进行评估和确认，并对对照品进行评估和确认，并制订质量要求。法应对校正制订质量要求。法应对校正因子进行严格测定，仅适用于因子进行严格测定，仅适用于已知杂质的控制。法的前提已知杂质的控制。法的前提是假定杂质与主成分的响应因是假定杂质与主成分的响应因子基本相同（杂质对主成份的子基本相同（杂质对主成份的相对晌应因子在相对晌应因子在0911范范围内）。围内）。第116页，共313页。法简便快捷，但因各杂质与主成分响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器对微量杂质和常量主成分和积分精度及准确度不相同等因素，所以在质量标准中采用有一定的局限性
14、。第117页，共313页。5杂质检测数据的积累 杂质检测数据的积累是制杂质检测数据的积累是制订质量标准中杂质限度的重订质量标准中杂质限度的重要依据之一，它包括药品研要依据之一，它包括药品研制过程中所有批次样品（包制过程中所有批次样品（包括用于安全性、临床研究的括用于安全性、临床研究的样品）的杂质检测数据。样品）的杂质检测数据。第118页，共313页。检测结果应提供具体数据（如杂质的保留时间及含量），不能笼统地表述为“符合要求”或合格等。建议用表格的形式，列出产品批号、生产日期、单个杂质及总杂质的含量并应提供色谱图。第119页，共313页。马来酸罗格列酮有关物质检查结果批号08010708020
15、2080211080218080228马来酸罗格列酮保留时间（分）265281278275279280748739738736740738杂质（%）（未还原物）052054050056046杂质（%）030030032038035总杂质（%）0981109309511第120页，共313页。方法学研究中杂质分离度和检测限的图谱、代表性批次的图谱、采用其它杂质检测方法所得的图谱、加速及长期稳定性试验的图谱等，可以辅助说明产品中杂质的概况。第121页，共313页。第122页，共313页。第123页，共313页。3.1676.256.76313.54815.04819.0639.28第124页，共3
16、13页。6有机杂质的限度测定第125页，共313页。质量标准中对有机杂质的限质量标准中对有机杂质的限度规定应包括：每一个已知度规定应包括：每一个已知杂质、未知杂质及总杂质。杂质、未知杂质及总杂质。共存的异构体和抗生素的多共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控组分一般不作为杂质进行控制，必要时作为共存物质在制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。质量标准中规定其比例。第126页，共313页。单一的对映体药物，其对映构体应作为杂质控制。由于创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可有所区别。第127页，共313页。杂质的研究是药品研杂质的研究是药品研究的重要方面，它贯穿于究的重
17、要方面，它贯穿于整个药品研究的始终。药整个药品研究的始终。药品中杂质是否能得到合理、品中杂质是否能得到合理、有效的控制，直接关系到有效的控制，直接关系到药品的质量可控性与安全药品的质量可控性与安全性。性。第128页，共313页。在进行杂质研究时应重点关注杂质检测方法的选择性与验证及杂质检测数据的积累，这些数据是制订杂质限度的依据。在确定杂质的限度时，一定要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性与产品的稳定性。第129页，共313页。（二）化学药物残留溶剂第130页，共313页。药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及制剂制备工艺中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。由于有机溶剂对环境人体
18、都有一定的危害，因此为保证药物的质量和用药安全应参照化学药物残留溶剂研究的技术指导原则，需对残留溶剂进行研究和控制。第131页，共313页。（1）原料药合成工艺中可能涉及的残留溶剂主要为合成原料或反应应溶剂，影响最终产品中残留溶剂水平的因素较多，主要有：合成路残的长短，有机溶剂在其中使用的步骤、后续步骤中使用有机溶剂对之前使用的溶剂的影响，中间体纯化方法，干燥条件，终产品精制方法和条件等。一般分为三类。第132页，共313页。第133页，共313页。第134页，共313页。第135页，共313页。第136页，共313页。第137页，共313页。（2）残留量的检测方法一般采用气相色谱法（GC），
19、GC具有检测灵敏度较高，选择性较好的特点，可通过方法学研究确定合适的检测条件。第138页，共313页。测定方法测定法适用范围色谱条件测定法第一法毛细管柱顶空进样等温法检查有机溶剂数量不多，且极性差异较小柱温40100；氮氧为载气，流速1.0-2.0ml/分,以水为溶剂时顶空瓶平衡温度为70-85,平衡时间为30-60分,进样温度为200,如采用FID,温度为250.取供试品溶液与对照品溶液,分别连续进样2次,测定待测峰面积。第二法毛细管柱顶空进样系统程序升温法检查有机溶剂数量较多，且极性差异较大时非极性色谱系统，柱温一般先在30维持7分钟，再以8/分的升温速率升至120，维持15分钟；极性色谱
20、系统，柱温一般在60维持6分钟，再以8/分的升温速率至100，维持20分钟；氮气为载体流速2.0ml/分，以水为溶剂时，顶空瓶平衡温度70-85，平衡时间为30-60分钟，进样口温度为200同上第三法溶液直接进样法检查有机溶剂沸点较高按气相色谱法的系统适用性试验要求取供试品溶液与对照品溶液2-3次，测定待测峰的峰面积第139页，共313页。五、注意事项 1、测定溶剂的选择应能同时溶解供试品和需要检查的残留溶剂，且不干扰被检查有机溶剂的测定，一般来说，对不溶于水的原料药，可选择二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其他适宜的溶剂；当要测定二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺的残留量时，可以采用二甲亚砜或其他适宜的溶
21、剂；第140页，共313页。2、进样方法的选择：通常沸点低的有机溶剂采用顶空进样法，当供试品本身对测定有影响，也可采用顶空法。沸点高的溶剂可采用溶液进样法。3、应根据供试品中残留溶剂的沸点选择顶空温度。对沸点较高的残留溶剂，通常选择较高的顶空平衡温度；但此时应兼顾供试品的热分解特性，应避免供试品产生的挥发性热分解产物对测定的干扰。第141页，共313页。4、顶空平衡时间应能保证供试品溶液的气-液两相足够的时间达到平衡，一般为30-45分为宜，如过长可能引起顶空瓶的气密性变差，导致定量准确性的降低。5、供试品溶液与对照品溶液必须使用相同的顶空条件，由于静态顶空进样时，抽取的是处于气液平衡的顶空气
22、，所以每个顶空瓶只能取样1次，供试品溶液必须放入2个顶空瓶中，以保证2次进样的要求。第142页，共313页。6、对残留酯类挥发性有机溶剂的测定，不应采用酸或碱溶液作溶剂，以避免酯类化合物水解而无法检出。7、采用顶空法时，常见的干扰作用有共出峰干扰（未知有机挥发性化合物与待测物的色谱峰重叠）和热降解干扰（供试品热裂产生待测物，如含甲氧基的化合物热裂解可产生甲醇），第143页，共313页。通常采用的排除方法是在另一种极性相反的色谱系统中对相同供试品再进行测定，比较不同色谱系统中测定结果的差异。如二者结果一致，则可以排除测定中有共出峰的干扰；如二者结果不一致，则表明有共出峰的干扰，排除是否有热降解干
23、扰需要通过测定已知不含该溶剂的对照样品来加以判断。第144页，共313页。8、当采用顶空法时，供试品与对照品处于不完全相同的基质中，故应考虑气液平衡中的基质效应，通常采用标准加入法来验证定量方法的准确性，并应以标准加入法的结果为准。第145页，共313页。9、气相色谱仪的普通不锈钢管路、进样器的衬管等对有机胺等含氮碱性化合物具有较强的吸附作用，致使其检出灵敏度降低，当测定此类化合物时，应采用惰性的硅钢材料或镍钢材料管路，此外供试品溶液应不呈酸性，以免待测物与酸反应成盐后不易气化，对不宜采用气相色谱法测定含氮的碱性化合物，可采用其他方法如离子色谱法等。第146页，共313页。通常采用弱极性的色谱
24、柱或填料经碱处理过的色谱柱分析含氮碱性化合物，如果采用胺分析专用柱进行分析，效果更好。10、残留溶剂测定通常采用FID检测器，对含有卤素的有机溶剂如三氯甲烷，应采用ECD检测器易得到高的灵敏度。第147页，共313页。11、采用溶液直接进样法时，不应采用酸或碱溶液作为溶剂，避免色谱柱的损坏。12、气相色谱法对残留溶剂的定量有三种方法：内标法、外标法、标准加入法。通常采用内标法，当存在基质效应时，应采用标准加入法。13、附表2，附表3中列出了各残留溶剂与丁酮的相对保留时间，供定性鉴别时参考。第148页，共313页。由于在药品中通常需要同时检测多种溶剂，为操作的可行性和简便性建议尽量采用相同色谱条
25、件控制多种类的残留溶剂。第149页，共313页。如 奥美拉唑 残留溶剂 取本品约0.5g、精密称定，置顶空瓶中加二甲基乙酰胺3ml使溶解，作为供试品溶液；另精密称取二氯甲烷、乙腈、甲醇与丙酮适量，置同一量瓶中，加二甲基乙酰胺稀释制成每1ml中各约含100g，60g，160g与160g的混合溶液，精密量取3ml置顶空瓶中，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（附录P第二法）测定，以聚乙二醇2M为固定相，柱温采用程序升温方式，45保持8分钟，然后以每分钟45升至200，含二氯甲烷、乙腈、甲醇与丙酮均应符合规定。第150页，共313页。（3）在方法学验证中，主要包括以下内容。专属性；检测限；定量限；线性
26、；准确度；耐用性。应附色谱图，实测数据。第151页，共313页。马来酸罗格剂酮有机残留量测定结果批号有机溶剂080107080202080211080218080228甲醇未检出未检出未检出未检出未检出乙醇未检出28pmm未检出 50pmm80pmm乙酸乙酯未检出100pmm未检出未检出60pmm甲苯未检出未检出未检出 80pmm 110pmm第152页，共313页。（4）对于第一类溶剂，由于其明显的毒性，无论在合成过程中哪一步使用均需将残留量检查订入质量标准。第二类溶剂、第三类溶剂，一般来说在临床研究用质量标准中均应加以控制。第153页，共313页。在临床研究期间，以多批中试和工业化生产规模
27、产品为研究对象，继续积累合成过程中所使用有机溶剂残留量检测数据。进一步完善修订临床研究用质量标准，如果多批产品充分表明有机溶剂已无残留，其残留量检查可不订入质量标准。第154页，共313页。制剂工艺也会使用有机溶剂，如包衣过程，透皮贴剂，脂质体的制备等也应控制残留溶剂。第155页，共313页。（5）应注意对照品溶液的配制，必须采用称重稀释法，而不能用微量注射器吸取若干微升溶剂后，直接制备，残留溶剂通常属于微量或痕量分析，可作为限度试验。所选择的溶剂应能同时溶解样品和待检残留溶剂，且不干挠待检残留溶剂的测定并且有相对的稳定性。第156页，共313页。（三）渗透压摩尔浓度测定法 第157页，共31
28、3页。溶液通过半透膜，由低浓度溶液向高浓度溶液扩散的现象称为渗透，阻止渗透所需施加的压力，称为渗透压。第158页，共313页。1制备注射剂（主要是静脉输液）、眼用液体制剂（主要是滴眼液、眼内注射液，洗眼液）等药物制剂时，必须考虑其渗透压。第159页，共313页。2测定渗透压，通常以每千克溶剂中溶质的毫渗透压摩尔浓度（mos mol/kg）表示；也有以毫渗透压摩尔浓度比表示，即供试品与0.9%（g/ml）氯化钠溶液的毫渗透压摩尔浓度的比率称为毫渗透压摩尔浓度比。第160页，共313页。3渗透压摩尔浓度测定的操作方法，可按照中国药典二部附录及中国药品检验标准操作规范中“渗透压摩尔浓度测定法”。第1
29、61页，共313页。4注射剂、滴眼剂等制剂处方中的氯化钠，葡萄糖，其作用若主要调节制剂的渗透压，则可通过渗透压摩尔浓度的测定，取代氯化钠葡萄糖的定量测定。第162页，共313页。5静脉输液及眼用液体制剂，一般应调节等渗，其毫渗透压摩尔浓度一般应为260-320mos mol/kg，或渗透压比一般应为0911。（美国药典29版为285-310mos mol/kg）。中国药典2019年版二部收载的硫酸卡那霉素滴眼液，已控制了渗透压。硫酸卡那霉素滴眼液 渗透压 毫渗透压摩尔浓度应为260-320mos mol/kg（附录IXG）第163页，共313页。6主要用作血容量扩充剂和高渗透利尿脱水剂的静脉输
30、液为高渗透压输液，应在使用说明书上和标签上注明溶液的毫渗透压摩尔浓度。第164页，共313页。（四）溶出度测定法第165页，共313页。一、定义 溶出度系指药物从片剂，胶囊剂或颗粒剂等固体制剂，在规定条件下溶出的速率和程度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。第166页，共313页。溶出度是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验法是控制药物制剂质量体外检测方法，是研究固体制剂以及半固体制剂所含主药的晶型、粒度，处方组成，辅料品种和性质，生产工艺等对制剂质量统一性的新方法。第167页，共313页。溶出度试验是以实验为基础，以溶解为理论并用数学分析手段处理出数据的一种科学方法，
31、是控制药物的物理均匀性的一个简易可行的方法，大大有助于对现代制剂的客观评价和提高制剂质量，并逐步取代了常用的崩解时限的检查。第168页，共313页。溶出速率系指在单位时间内，在一定的固液界面一定的温度与一定组成的溶出介质的条件下，从固体制剂中溶出有效成分的溶出量。溶出度测定法是将固体药物制剂（一般取6粒）分别置于溶出仪的转篮（或溶出杯），在37（0.5）恒温下，在规定转速和溶出介质中依法操作，在规定的时间取样并测定其溶出量。第169页，共313页。二、指导原则 1重点用于难溶性药物的品种，一般指在水中微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。用于片剂、胶囊剂、分散片、颗粒剂等。2用于固体制剂处方或工艺造
32、成临床疗效不稳定的品种，以及治疗剂量与中毒剂量相接近的口服固体制剂（可包括易溶性药物），对安全系数小的制剂应控制两点溶出量（第一点不应溶出过多）。第170页，共313页。3用于避孕、急救的品种。4检测方法 转篮法 桨法 小杯法 流室法第171页，共313页。转篮法是各国药典收载的第一个溶出度试验方法，一般转速采用100rpm；采用转篮法，对被测药物制剂来说具有固定位置以保证固/液界面的恒定，其缺点在于溶出液通过转篮时，药物制剂固/液界面的流率不能保持恒定，且药物制剂中的胶体物或片剂碎片会在网眼上累积而产生阻塞现象，从而减少溶出液通过转篮的流动。第172页，共313页。桨法转速一般采用50rpm
33、，为了避免腐蚀并防止一些金属离子进入溶出液，一般用多氟烃作为保护层，只要桨板与溶出杯规格精确度达到要求并适当控制转速时，就能使溶出液保持层流状态，虽然桨法尽管可以得到较好的流体动力学性质，但它不能把药物制剂固定在一个适当的位置上，特别是对于那些比重小的药物制剂。小杯法用于主药量小的品种，转速一般采用25-100 rpm，稳速误差不超过每分种1转，溶出介质为100-250ml。第173页，共313页。流室法主要是模拟人体的循环状态而设计的，流室法是把制剂置于流动池中，将泵出的溶液通过该室，泵每小时能够抽引240ml-960ml的溶出介质，标准流速为4ml/分，8ml/分，16ml/分，本法对溶解
34、度小，而剂量大的药物特别是其饱和度超过溶出介质体积（900ml）20%时，此法显然较为优越，目前，美国药典、英国药典均已收载作为法定方法。中国药典2019年版收载三种测定方法，第一法为转篮法，第二法为桨法、第三法为小杯法。第174页，共313页。小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下，溶出液的浓度过稀，即使采用灵敏度较高的分析方法，仍难以进行溶出量测定的小剂量固体药物。第175页，共313页。转篮法和桨法的选择，一般可参照下列原则：（1）对于非崩解型药物，宜采用转篮法。第176页，共313页。（2）对于崩解型药物，在进行转篮法的整个试验过程中，确保转篮网孔的通透性尤为重要，对于处方中辅料或主药影响
35、转篮通透性的固体制剂，宜采用桨法，制剂中若含有胶性物质，一般不宜采用转篮法。第177页，共313页。（3）制剂中含有难于溶解，扩散的成份，宜采用桨法。（4）对飘浮于液面的制剂，如果辅料不堵塞网孔，应选用转篮法，否则可选用桨法，并使用沉降篮；并在正文中加以规定，但在小杯法时不能使用沉降篮。第178页，共313页。5转速的选择 一般转篮法以不超过100转/分为宜 桨法以不超过75转/分为宜 小杯法以不超过50转/分为宜第179页，共313页。第180页，共313页。第181页，共313页。第182页，共313页。第183页，共313页。第184页，共313页。第185页，共313页。第186页，共
36、313页。60504030201001101000908070605040302010片片6片片1片片2片片3片片4片片5第187页，共313页。第188页，共313页。60504030201001101000908070605040302010BeZaIip990904990905990906第189页，共313页。总之，在制订溶出度检查的方法时，应根据处方、制备工艺进行选择，目的是建立一个科学的溶出度评价方法，既保证溶出度结果的准确、可靠，又对质量不同的制剂具有较好的区分能力。第190页，共313页。（五）含量测定 含量测定 目的是得到供试品中子分析物的含量或效价的准确结果。第191页，共
37、313页。1为全面考察药品质量，一般地每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠、必须对采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证。方法学验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。含量测定的方法学验证主要包括以下内容。第192页，共313页。（1）线性系指在设计的测定范围内，检测结果与供试品被子分析物的浓度（量）直接呈正比关系的程度。是定量测定的基础，应在规定的范围内测试线性关系。可用一贮备液、经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列供试样品的方法进行测定至少制备5份供试样品，以测得的响应信号作为物浓度的函数作图，观察是否呈线性。再用最小二乘法
38、进行线性回归。必要时，响应信号可经数字转换，再进行线性回归计算。第193页，共313页。（2）范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物高低限浓度或量的区间。范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定。原料药和制剂含量测定，范围应为测试浓度的80%-120%。第194页，共313页。（3）准确度系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值接近的程度。一定的准确度为定量测定的必要条件。原料药可用已知纯度的对照品或符合要求的原料药进行测定，或用本法所得结果与已建立准确度的另一个方法测定的结果进行比较。第195页，共313页。制剂可用含已知量被测物
39、的各组份混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。一般来说，在规定范围内，至少用9个测定结果进行评价。例如设计3个不同浓度（80%-120%），每个浓度各分别制备3份供试品溶液，进行回收率测定，可用相对标准偏差表示。第196页，共313页。（4）精密度系指在规定的测试条件下，同一均质供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。一般可用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。第197页，共313页。重复性 在相同条件下，由同一个分析人员测得结果的精密
40、度称为重复性；即在规定范围内，至少用9个测定结果进行评价。例如制备3个不同浓度试样，各测定3次，或100%的浓度水平，用至少测定6次的结果进行评价。第198页，共313页。中间精密度 在同一实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度，其变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备。第199页，共313页。重现性 在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度，法定标准采用的分析方法、应进行重现性试验。第200页，共313页。耐用性 系指在测定条件有小的变化时，测定结果不受影响的承受程度，以确保方法有效。第201页，共313页。第202页，共313页。第203页，共313页。第2
41、04页，共313页。滴定液体积V（ml）电 位 -E（mv）VEE/V （E/V）2E/V2颜 色0704紫色1.00710166紫色2.00716166紫色3,0072611010紫色4.0073611010紫色4.507410.5510紫色5.007490.5816紫色5.107510.1220紫色5.207530.1220紫色5.307600.1770紫色5.357650.05510030600紫色5.407750.05102001002000紫色5.457900.05153001002000紫色5.508280.05387604609200紫色5.559020.057414807201
42、4400蓝色蓝色5.609520.05501000-480-9600绿色5.659820.0530600-400-8000黄绿色5.709970.0515300-300-6000黄绿色5.8010100.113130-170-34005.9010180.1880-50-10006.0010240.16606.2010320.28406.5010390.37237.0010470.5816第205页，共313页。第206页，共313页。110070078086094010200246810第207页，共313页。0015002468103006009001200第208页，共313页。15 9
43、315026481039第209页，共313页。第210页，共313页。第211页，共313页。第212页，共313页。第213页，共313页。START2.797马来酸罗格列酮7.812PKNO TIME AREA MK IDNO CONC NAME 1 2.797 26554 6.4813 2 7.312 383147 93.5187 TOTAL 409701 100第214页，共313页。0.000第215页，共313页。第216页，共313页。第217页，共313页。第218页，共313页。第219页，共313页。第220页，共313页。第221页，共313页。第222页，共313页。
44、第223页，共313页。第224页，共313页。第225页，共313页。第226页，共313页。十五、原料药的含量（%），除另有注明外，均按重量计。如规定上限为100%以上时，系指用本药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或允许偏差，并非真实含有量；如未规定上限时，系指不超过101.0%。第227页，共313页。炔诺孕酮 含量限度为97.0%103.0%因本品含量测定方法为高效液相色谱法（内标法）联苯双酯 按含量限度为97.0%103.0%因本品含量测定方法为紫外可见分光光度法（对照品法）第228页，共313页。制剂的含量限度范围，系根据主药含量的多少、测定方法、生产过程和
45、贮存期间可能产生的偏差或变化而制定的，生产中应按标示量100%投料。如已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量，以保证在有效期（或使用期限）内含量能符合规定。第229页，共313页。制剂的含量限度，一般分3种（1）应为标示量的95.0%105.0%（2）应为标示量的93.0%107.0%（3）应为标示量的90.0%110.0%第230页，共313页。碳酸锂片应为标示量的95.0%105.0%因其含量测定为中和法，规格为0.25g。第231页，共313页。布洛芬缓释胶囊 应为标示量的93.0%107.0%因其含量测定为高效液相色谱法（外标法）规格为0.3g。第232页，共3
46、13页。酮康唑乳膏 应为标示量的90.0%110%含量测定为用0.1mol/L盐酸溶液提取3次后又用三氯甲烷提取3次，最后用紫外可见分光光度法测定（对照品法）。规格10g:0.2g第233页，共313页。氯氮罩片 应为标示量的90.0%110%含量测定为紫外可见分光光度法 规格（1）5mg （2）10mg第234页，共313页。对于一些规格较小的药品，其含量限度可适当放宽 炔雌醇片 应为标示量80.0%120.0%含量测定为紫外可见分光光度法（比色法 530nm波长处）规格（1）5g （2）205g （3）50g （4）500g第235页，共313页。第236页，共313页。=第237页，共3
47、13页。第238页，共313页。第239页，共313页。第240页，共313页。注 在过渡期品种（化学药品）集中审评技术要求中，在质量研究方面规定未按上述指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册、申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：第241页，共313页。1质量研究内容不全面，例如未结合药品特点，对反映的控制药品质量的主要质控项目（如有关物质等）进行研究，且未合理说明原因。第242页，共313页。2主要质控项目方法不合理、不可行，或方法学验证不充分，例如与具体品种相关的检测方法研究未参考相关指导原则如化学药物杂质研究的技术指导原则、化学药物残留溶剂研究的技术
48、指导原则、第243页，共313页。化学药物制剂研究基本技术指导原则、已有国家标准化学药品研究技术指导原则、化学药品注射剂基本技术要求以及现行版中华人民共和国药典等进行详细的方法学验证且未合理说明原因的。第244页，共313页。3多组分或主成分含量较低的注射剂，未进行必要的质量对比研究，无法判断与已上市产品或原剂型产品一致性的；注射剂及供注射用原料药未进行必要的有关物质对比研究，不能说明杂质安全性的；注册分类6的缓控释等特殊制剂未进行必要的释放度对比研究，无法判断与已上市产品一致性且未合理说明原因的。第245页，共313页。4研究结果显示药品质量低于已上市产品或原剂型产品）一般应为原发厂产品）质
49、量的。第246页，共313页。第247页，共313页。第248页，共313页。第249页，共313页。第250页，共313页。第251页，共313页。第252页，共313页。第253页，共313页。（3）温度以摄氏度（）表示 水浴温度 除另有规定外，均指98100 热水 系指7080 微温或温水 系指4050 室温 系指1030 冷水 系指210 冰浴 系指约0 放冷 系指放冷至室温第254页，共313页。第255页，共313页。检验方法和限度 十三、本版药典收载的原料药及制剂，均应按规定的方法进行检验；如采用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版
50、药典规定的方法为准。第256页，共313页。十四、标准中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重（装）量差异，系包括上限和下限两个数值本身及中间数值。规定的这些数值不论是百分数还是绝对数字，其最后一位数字都是有效位。第257页，共313页。试验结果在运算过程中，可比规定的有效数字多保留一位数，而后根据有效数字的修约规则进舍至规定有效位。计算所得的最后数值或测定读数值均可按修约规则进舍至规定的有效位，取此数值与标准中规定的限度数比较，以判断是否符合规定的限度。第258页，共313页。呋噻咪 按干燥品计算，含C12H11ClV2O5S不得少于99.0%。在运算过程中，可比规定的有效数字多保留一位数，如
