1、神经肌肉阻滞药及拮抗药神经肌肉阻滞药及拮抗药肝肾功能障碍与肌松药肝肾功能障碍与肌松药1肌松药药代药效与肝肾功能肌松药药代药效与肝肾功能2新型肌松拮抗药新型肌松拮抗药3新型非去极化肌松药新型非去极化肌松药4神经肌肉接头与肌松药神经肌肉接头与肌松药1神经肌肉的解剖和生理 神经神经-肌接头肌接头(neuromuscular junction)：神经突触神经突触(synapse)v 接头前膜接头前膜v 接头后膜接头后膜v 神经下间隙神经下间隙ACh受体与神经肌肉接头受体与神经肌肉接头ACh受体与神经肌肉接头甾体类甾体类:异喹啉异喹啉:苄异喹啉苄异喹啉:结构及作用机制v筒箭毒(Griffith and
2、Johnson,1942)v琥珀胆碱(1906,1949,1951,Foldes 1952)v1951之前还有其它的一些肌松药v作用机制*(Bovet,1951)Leptocurare,depolarizing;Pachycurare,non-depolarizing.*没有其它的有关肌松药分子如何作用于相应受体的理论 8 Lees AchR model for motor end-platePentameric,with clockwise,2 receptive sitesConformational mechanism of action:Molecular shape determin
3、es potency and mechanism of action.C Lee:BJA 2001,87(5):755.C Lee:Pharmacol Ther 2003,98:143.肌松药相互作用肌松药相互作用两种非去极化肌松药先后使用的相互作用两种非去极化肌松药先后使用的相互作用 为调整某种肌松药的作用时间而换用另一种肌松药为调整某种肌松药的作用时间而换用另一种肌松药 需待先使用的肌松药经需待先使用的肌松药经 3 5 个半衰期后才能表现出第二种个半衰期后才能表现出第二种 肌松药的时效特性肌松药的时效特性表现先给肌松药表现先给肌松药时效特性时效特性表现后给肌松药表现后给肌松药时效特性时效特
4、性经先给肌松药经先给肌松药数个半衰期数个半衰期肌松药相互作用肌松药相互作用两种非去极化肌松药先后使用的相互作用两种非去极化肌松药先后使用的相互作用 非去极化肌松药预注剂量后换用另一种非去极化肌松药非去极化肌松药预注剂量后换用另一种非去极化肌松药 给予插管剂量后给予插管剂量后 l min 的插管条件比应用单种肌松药好的插管条件比应用单种肌松药好 起效时间缩短，但作用时间延长起效时间缩短，但作用时间延长 10%插管剂量肌松药插管剂量肌松药静脉麻醉药静脉麻醉药中枢镇痛药中枢镇痛药90%插管剂量另种肌松药插管剂量另种肌松药间隔间隔 3 min肌松药相互作用肌松药相互作用协同肌松药效应的药物：协同肌松药
5、效应的药物：锂制剂、氨基糖甙类抗生素、万可霉素、速尿、奎尼丁锂制剂、氨基糖甙类抗生素、万可霉素、速尿、奎尼丁苯二氮卓类镇静药、吸入性全麻药、硝酸甘油、普鲁卡苯二氮卓类镇静药、吸入性全麻药、硝酸甘油、普鲁卡因酰胺、因酰胺、受体阻滞剂、钙通道阻滞剂，等受体阻滞剂、钙通道阻滞剂，等 增强肌松药效应的病理生理情况：增强肌松药效应的病理生理情况：酸中毒、低钙、低钾、高镁、高龄及重症肌无力，等酸中毒、低钙、低钾、高镁、高龄及重症肌无力，等 在合用上述药物或有上述临床病理生理情况时在合用上述药物或有上述临床病理生理情况时 应适当减少肌松药用量应适当减少肌松药用量 肌松药相互作用肌松药相互作用拮抗肌松药效应的
6、药物：拮抗肌松药效应的药物：卡马西平、苯妥因、皮质激素、麻黄碱、去甲肾上腺素卡马西平、苯妥因、皮质激素、麻黄碱、去甲肾上腺素雷尼替丁、氨茶碱，等雷尼替丁、氨茶碱，等 减弱肌松药效应的病理生理情况：减弱肌松药效应的病理生理情况：碱中毒、高血钙、高血钾、低血镁、烧伤和妊娠，等碱中毒、高血钙、高血钾、低血镁、烧伤和妊娠，等 在合用上述药物或有上述临床病理生理情况时在合用上述药物或有上述临床病理生理情况时 应适当增加肌松药用量应适当增加肌松药用量 Aminosteroid负荷剂量负荷剂量0.95mg/Kg44%经尿排出，经尿排出，11%由胆汁排出，约由胆汁排出，约30小时小时10蛋白结合率蛋白结合率1
7、040代谢成代谢成3-OH、17-OH、3,17-OH潘库潘库3-OH潘库有一半活性潘库有一半活性解迷走效应解迷走效应无组胺释放无组胺释放2代谢成代谢成3-OH、17-OH、3,17-OH维库维库3-OH维库有同等活性维库有同等活性10-25%由尿排出，由尿排出，30-50%经胆汁排出经胆汁排出半衰期相对较短，清半衰期相对较短，清除较快除较快中等时效中等时效无解迷走及神经节阻无解迷走及神经节阻滞滞无组胺释放无组胺释放3对心血管系统无影响对心血管系统无影响快速起效快速起效1.2mg/Kg剂量在剂量在1min内达到良好的插内达到良好的插管条件管条件中等时效中等时效经肝肾排泄经肝肾排泄无活性代谢产物
8、无活性代谢产物PancuroniumVecuroniumRocuronium1Benzylisoquinolinium中等时效中等时效组胺释放是箭毒的组胺释放是箭毒的1/3经经Hofmann清除与酯清除与酯酶水解酶水解基本不依赖肝肾功能基本不依赖肝肾功能代谢产物为代谢产物为N-甲基罂甲基罂粟碱粟碱5阿曲库胺的异构体阿曲库胺的异构体效能是效能是阿曲库胺阿曲库胺3倍倍无组胺释放无组胺释放代谢产物为代谢产物为N-甲基罂甲基罂粟碱粟碱中等时效中等时效6剂量相关性组胺释放剂量相关性组胺释放短效非去极化肌松药短效非去极化肌松药2min内达到良好的内达到良好的插管条件插管条件15min内能逆转内能逆转无蓄积
9、无蓄积AtracuriumCisatracuriumMivacurium4肝肾功能障碍与肌松药肝肾功能障碍与肌松药1肌松药药代药效与肝肾功能肌松药药代药效与肝肾功能2新型肌松拮抗药新型肌松拮抗药3新型非去极化肌松药新型非去极化肌松药4神经肌肉接头与肌松药神经肌肉接头与肌松药1肌松药的体内代谢肌松药的体内代谢肾脏肾脏肝脏肝脏Hofmann胆碱胆碱酯酶酯酶箭毒类箭毒类加拉碘铵加拉碘铵十烃溴铵十烃溴铵潘库溴铵、潘库溴铵、哌库溴铵哌库溴铵维库溴铵维库溴铵罗库溴铵罗库溴铵阿曲库铵阿曲库铵顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵琥珀胆碱琥珀胆碱米库氯铵米库氯铵vOATP超级家族超级家族vOAT家族家族v钠离子钠离子/牛磺
10、胆酸盐同牛磺胆酸盐同向运转器向运转器(NTCP)肝肾药物和内源性化合物肝肾药物和内源性化合物-转运？转运？内源性化合物药物分泌q多药耐药蛋白(Mdrs/MDRs)q多药耐药相关蛋白(Mrps/MRPs)胆汁尿液摄取肝肾细胞P450UGT4%2%10%2%30%2%50%CYP1A2CYP2A6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4血红素蛋白（P450）黄素蛋白（NADPH细胞色素C还原酶）磷脂（磷脂酰胆碱）反应简式：RH（底物）+NADPH+H+O2 ROH+NADP+H2O 细胞色素细胞色素P450组成组成相反应相反应UGT同工酶同工酶相反应相反应 尿苷二磷酸葡萄糖醛
11、酸转移酶(UGTs)负责催化的葡萄糖醛酸结合反应是机体内重要的相反应。尿苷-5-二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)为糖基供应体 OTAP家族已有数十种成员不同生物种类其类型可能不同；基因多态性可能导致不同个体间的差异其共同作用都是转运机体内源性化合物及清除外源性物质 药物化学结构对肝肾代谢的影响药物化学结构对肝肾代谢的影响 分子大小对药物在体分子大小对药物在体内代谢的影响内代谢的影响 分子量350时主要的排泄途径是尿液 分子量350450时两种途径都有 分子量450850时主要经胆汁排泄 肌松药肌松药代谢途径脂溶性和电荷基团的影响脂溶性和电荷基团的影响胆汁途径：分子量大、脂溶性、蛋白结合率高尿中途
12、径：分子量低、水溶性、蛋白结合率低 肝功能障碍对肌松药药效的影响肝功能障碍对肌松药药效的影响药效降低药效降低增大药物被稀释药物被稀释游离药减少游离药减少乙酰胆碱降解少乙酰胆碱降解少肝功能障碍对肌松药药代的影响肝功能障碍对肌松药药代的影响维库溴铵维库溴铵罗库溴铵罗库溴铵酸碱、水电内环境改变酸碱、水电内环境改变肾功能障碍对肌松药药效的影响肾功能障碍对肌松药药效的影响血液透析血液透析影响药效肾功能障碍对肌松药药代的影响肾功能障碍对肌松药药代的影响肾功障碍肾功障碍影响药代肝肝肾肾肾肾药药代代肝肝肝肝肾肾肝肝肾肾肾代肝肾代肝肝代肾肝肾功能障碍与肌松药肝肾功能障碍与肌松药1肌松药药代药效与肝肾功能肌松药药
13、代药效与肝肾功能2新型肌松拮抗药新型肌松拮抗药3新型非去极化肌松药新型非去极化肌松药4神经肌肉接头与肌松药神经肌肉接头与肌松药1未来肌松药未来肌松药?v我们现在真正需要怎样的新型肌松药我们现在真正需要怎样的新型肌松药 超快速,超短效-很需要!短效短效-already have?中效中效-already have!长效长效-already havev更好肌松药初见端倪?更好的甾体类更好的甾体类?v非去极化氨基甾体类非去极化氨基甾体类 ED95 0.75mg/kg 插管剂量 1.5mg/kg 起效时间 6090s 作用时间 10min 支气管痉挛21例（8例死亡）2001年3月19日撤出美国Rap
14、acuroniumSZ1677瑞库溴铵瑞库溴铵蜡哌库铵蜡哌库铵更好的苄异喹啉类更好的苄异喹啉类?v非去极化苄异喹啉非去极化苄异喹啉 ED95 0.19mg/kg 起效时间 6090s 作用时间 4.710.1min 副作用 2.5ED95 血浆化学水解 半胱氨酸结合 1020mg/kgAsymmetricGW280430A-Mixed benzyl/phenyl-tetrahydroisoquinoliniumGantacuriumAV430A1.GW280430A(AV430A，不对称四氢异喹啉氯延胡索酸盐不对称四氢异喹啉氯延胡索酸盐Gantacurium临床研究进展临床研究进展剂量剂量1E
15、D95(0.19mg/kg)时的起效与恢复时的起效与恢复(单次颤搐抑制单次颤搐抑制)Gantacurium剂量剂量3ED95(0.57mg/kg)的起效与恢复的起效与恢复(单次颤搐抑制单次颤搐抑制)最大效应为最大效应为100NMB；峰值效应：；峰值效应：55s，5恢复：恢复：4.5min；TOF90：10.5minGantacuriumGantacurium(AV430A)的代谢途径的代谢途径(1)血浆中化学碱性水解血浆中化学碱性水解(PH敏感）敏感）(2)血浆中半胱氨酸自由基反应血浆中半胱氨酸自由基反应(主要主要)在苯甲基头部半胱氨酸取代氯离子以形成新的杂环，产生了一个在苯甲基头部半胱氨酸取
16、代氯离子以形成新的杂环，产生了一个明显无活性的添加产物，这是肌松药失活的一种新的化学机制。明显无活性的添加产物，这是肌松药失活的一种新的化学机制。给予外源性的半胱氨酸能够显著加速拮抗作用，导致神经肌肉阻给予外源性的半胱氨酸能够显著加速拮抗作用，导致神经肌肉阻滞作用在滞作用在60-120sec内消失，这个反应可以在任何时间点进行。内消失，这个反应可以在任何时间点进行。Gantacuriumv非去极化苄异喹啉非去极化苄异喹啉 ED95 0.05mg/kg 起效时间 60s 作用时间 40min 组胺释放 少 作用终止 半胱氨酸50mg/kg 12minCW002 或或AV002AV002v Gan
17、tacurium的分子结构式 AV002的分子结构式的分子结构式Gantacurium系列的基础化学结构式系列的基础化学结构式可以通过调节可以通过调节AV430A的部分分子结构研制新肌松药的部分分子结构研制新肌松药AV002AV002AV002与与Gantacurium和罗库溴铵神经肌肉阻滞的比较药物药物剂量剂量(mg/kg)n起效时起效时间间(sse)临床时效临床时效(minse)总时效总时效(minse)25%-75%(minse)5%-95%(minse)AV0020.151854419.11.230.52.25.60.313.81.3Gantacurium0.4034945.40.77
18、.21.00.90.12.20.4罗库溴铵罗库溴铵0.40238530.73.851.16.410.22.224.23.5AV002的效力大概相当于的效力大概相当于Gantacurium的三倍，效应持续时间的三倍，效应持续时间也比也比AV430A长三倍长三倍,同时起效快。同时起效快。AV002AV002:组胺释放作用组胺释放作用AV002(mg/kg)0.040.150.200.400.801.60n10221215136ED95 约倍数约倍数13.55102040平均最大血压下降平均最大血压下降%1.15.47.313.420.723.2平均最大心率减慢平均最大心率减慢%0.31.11.22
19、.74.36.8AV002剂量与血流动力学变化剂量与血流动力学变化 由此提示由此提示在猕猴心血管作用方面一个广泛的安全剂量范围在猕猴心血管作用方面一个广泛的安全剂量范围。并且并且BP的下降并不一定是由于组胺的释放，因为所观察到的小范围的心的下降并不一定是由于组胺的释放，因为所观察到的小范围的心率减慢与组胺释放中典型的心率升高是相反的。率减慢与组胺释放中典型的心率升高是相反的。更好的新的化学结构更好的新的化学结构?v非去极化新的化学结构非去极化新的化学结构TAAC3肝肾功能障碍与肌松药肝肾功能障碍与肌松药1肌松药药代药效与肝肾功能肌松药药代药效与肝肾功能2新型肌松拮抗药新型肌松拮抗药3新型非去极
20、化肌松药新型非去极化肌松药4神经肌肉接头与肌松药神经肌肉接头与肌松药1新型甾类非去极化肌松药拮抗剂新型甾类非去极化肌松药拮抗剂SugammadexCyclodextrins 环糊精环糊精 Org 25969 经修饰的经修饰的-环糊精环糊精以合成性环糊精为基质的宿主分子以合成性环糊精为基质的宿主分子通过亲脂内心包裹外来分子通过亲脂内心包裹外来分子形成宿主形成宿主外来分子融合复合物外来分子融合复合物(化学包裹化学包裹)Epemolu O,et al.Anesthesiology 2003,99(3):632Adam JM,et al.J Med Chem 2002,45(9):1806罗库溴铵罗库
21、溴铵环糊精环糊精罗库溴铵被罗库溴铵被环糊精包裹环糊精包裹Sorgenfrei IF,et al.Anesthesiology 2006,104(4):667Gijsenbergh F,et al.Anesthesiology.2005,103(4):695-703.OSOHOHOSOHOHOOSOHOOSOHOHOOSOHOHOOSOHOHOOSOHOHOOSOHOHOOOHCO2NaCO2NaNaO2CNaO2CNaO2CNaO2CCO2NaCO2NaCharged side chainsg g-cyclodextrinBom et al:Angewandte Chemie Internat
22、ional Edition,Online 1-18-02.Sugammadex-rocuronium plextop/bottom viewside viewCyclodextrins-cyclodextrin6 glucose units-cyclodextrin7 glucose unitsg g-cyclodextrin8 glucose unitsA.H.Bom MD PhD,Dept.Pharmacology,Organon Newhouse,Scotland,UKAcetylcholineCholinesteraseScene 1AcetylcholineCholinesteras
23、eScene 2RocuroniumScene 3CholinesteraseInhibitorAcetylcholineCholinesteraseRocuroniumScene 4BridionAcetylcholineCholinesteraseRocuronium给予拮抗药后给予拮抗药后 TOFr 恢复到不同水平的平均时间恢复到不同水平的平均时间minTOFrSacan O,et al.Anesth Analg 2007,104(3):569给予罗库溴铵后给予罗库溴铵后 3 min 注射环糊精注射环糊精 TOFr 恢复时间恢复时间minTOFrSpqrr HJ,et al.Anesth
24、esiology 2007,106(5):935给予罗库溴铵后给予罗库溴铵后 15 min 注射环糊精注射环糊精 TOFr 恢复时间恢复时间minTOFrSpqrr HJ,et al.Anesthesiology 2007,106(5):935给予罗库溴铵给予罗库溴铵 1.0 mg/kg 后后 3 min 注射环糊精注射环糊精minTOFrPhringer FK,et al.Anesthesiology 2008,109(2):188罗罗 库库 溴溴 铵铵 0.6 mg/kg 环环 糊糊 精精 2.0 mg/kg顺阿曲库铵顺阿曲库铵 0.15 mg/kg 新斯的明新斯的明 0.05 mg/kg
25、minTOFr 恢复时间恢复时间（几何均数）（几何均数）Flockton EA,et al.Br J Anaesth 2008,100(5):622-304.7 倍倍TOF 的的 T2 显现时注射显现时注射环环 糊糊 精精 4.0 mg/kg 或或新斯的明新斯的明 0.07 mg/kgmin（中位数）（中位数）Jones RK,et al.Anesthesiology 2008,109(5):816-2418.1 倍倍PTC=12 时注射时注射罗库溴铵罗库溴铵 0.6 mg/kg维持按需维持按需 0.15 mg/kgTOFr=0.9 时间时间S：97%60 min新型苄异喹啉类肌松药拮抗剂新型
26、苄异喹啉类肌松药拮抗剂Cysteine半胱氨酸半胱氨酸半胱氨酸（半胱氨酸（Cysteine）作为）作为AV002的肌松拮抗剂，起效快，的肌松拮抗剂，起效快，安全性高安全性高 在苯甲基头部半胱氨酸取在苯甲基头部半胱氨酸取代氯离子以形成新的杂环，代氯离子以形成新的杂环，产生了一个明显无活性的产生了一个明显无活性的添加产物添加产物苄异喹啉类肌松拮抗剂苄异喹啉类肌松拮抗剂Savard等以猕猴中拮抗等以猕猴中拮抗AV002的作用的作用研究方案：给予研究方案：给予0.15mg/kg（约（约3ED95）AV002后后拮抗分拮抗分4组组 （1）给予给予AV0021min后静注半胱氨酸后静注半胱氨酸 （2）给予
27、给予AV0021min后静注新斯的明后静注新斯的明/阿托品阿托品 （3）出现第一个颤搐信号时静注半胱氨酸）出现第一个颤搐信号时静注半胱氨酸 （4）出现第一个颤搐信号时静注新斯的明）出现第一个颤搐信号时静注新斯的明/阿托品阿托品复苏/拮抗类型n总时效(注射-95%)5-95%拮抗间期自然消退1830.452.2413.781.271min时半胱氨酸75.040.882.500.731min时新斯的明/阿托品535.336.6915.873.08第一个颤搐时半胱氨酸516.851.632.780.29第一个颤搐时新斯的明/阿托品524.816.8210.113.03不同时间点拮抗不同时间点拮抗 0
28、.15 mg/kg AV002的比较的比较(minSE)苄异喹啉类肌松拮抗剂苄异喹啉类肌松拮抗剂结果：结果：外源性的半胱氨酸能够在外源性的半胱氨酸能够在3min内拮抗内拮抗3ED95剂量的剂量的AV002引起的神经肌肉阻滞效应引起的神经肌肉阻滞效应恢复或拮抗的类型n总时效 5-95%拮抗间期自然消退4327.9 2.112.6 1.1新斯的明/阿托品（50/30g/kg）535.33 6.615.9 3.1半胱氨酸（10 mg/kg）413.02 2.58*8.5 1.98*半胱氨酸（20 mg/kg）45.7 0.56*2.85 0.35*半胱氨酸（30 mg/kg）43.66 0.19*1
29、.48 0.10*半胱氨酸（50 mg/kg）43.21 0.13*1.15 0.08*不同剂量半胱氨酸与新斯的明拮抗不同剂量半胱氨酸与新斯的明拮抗AV002的比较的比较苄异喹啉类肌松拮抗剂苄异喹啉类肌松拮抗剂结果：结果：给予半胱氨酸可以减少给予给予半胱氨酸可以减少给予AV002后神后神经肌肉传导功能恢复的时间并且呈剂量相关性经肌肉传导功能恢复的时间并且呈剂量相关性静脉输注静脉输注100mg/kg半胱氨酸后血流动力学变化半胱氨酸后血流动力学变化可见到一个急性的可见到一个急性的MAP的下降，之后出现一个更为持久的升高。伴有小幅度的的下降，之后出现一个更为持久的升高。伴有小幅度的心率改变以及体循环
30、血管阻力、心排出量、左心室射血分数等多相改变。心率改变以及体循环血管阻力、心排出量、左心室射血分数等多相改变。（但所有的改变都属于在这个研究中定义为临床不显著的范围中（但所有的改变都属于在这个研究中定义为临床不显著的范围中）苄异喹啉类肌松拮抗剂（苄异喹啉类肌松拮抗剂（Sunaga等狗研究）等狗研究）v 给予给予100mg/kg的半胱氨酸产生小幅度但持续的的半胱氨酸产生小幅度但持续的MAP的波动等的波动等v 神经节阻滞剂：可能出现初始的神经节阻滞剂：可能出现初始的MAP下降，但对继发的持久上升没有影下降，但对继发的持久上升没有影响响v 相反，给予抗利尿激素相反，给予抗利尿激素V1-受体拮抗剂消除了持久小幅度的血压升高反应受体拮抗剂消除了持久小幅度的血压升高反应苄异喹啉类肌松拮抗剂（苄异喹啉类肌松拮抗剂（Sunaga等狗研究）等狗研究）Two approaches towards idea muscle relaxantTo findBetter NMBAsBetter reversal agentsGW280430AG-1-64TAAC3SZ1677AV002SugammadexCysteine/Glutathioneywf808sohu
