1、通过事件相关电位理解精神障通过事件相关电位理解精神障碍碍上海交通大学医学院附属精神卫生中心上海交通大学医学院附属精神卫生中心 王继军王继军2013年年10月月30日日第1页，共80页。精神障碍以及因为残疾而丧失额健康年数精神障碍以及因为残疾而丧失额健康年数（精神障碍出现在富于产出的年龄范围）（精神障碍出现在富于产出的年龄范围）(data from Victoria,Australia).第2页，共80页。报告内容报告内容1.1.精神分裂症精神分裂症2.精神分裂症的神经机制精神分裂症的神经机制3.干预和治疗新策略干预和治疗新策略第3页，共80页。一、精神分裂症一、精神分裂症第4页，共80页。精神
2、分裂症精神分裂症John Nash 1925-美丽的心灵美丽的心灵第5页，共80页。精神分裂症患者精神分裂症患者第6页，共80页。那一张是患者的那一张是患者的MRI？第7页，共80页。Enlarged VentricleGray Matter Loss in Superior Temporal Gyrus Enlarged Temporal HornPortion of VentricleIncreased Fluid SurroundingCortex Gray MatterBrain MRI of patient with schizophrenia.Severe example.Norm
3、al MRI精神分裂症是一种脑部疾病（精神分裂症是一种脑部疾病（brain disorder）第8页，共80页。精神分裂症的概念精神分裂症的概念 英文：schizophrenia 中文：精神分裂症 日文：统合失调症 香港：思绪失调症 Kraeplin：早发性痴呆Eugen Bleuler 第9页，共80页。精神分裂症：概念精神分裂症：概念p 病因未明的病因未明的一组精神疾病一组精神疾病p 多起病于青壮年，常缓慢起病多起病于青壮年，常缓慢起病p 有感知、思维、情感、行为等多方面障碍有感知、思维、情感、行为等多方面障碍p 以精神活动与环境不协调为特征以精神活动与环境不协调为特征第10页，共80页。
4、精神分裂症：概念精神分裂症：概念p 通常意识清晰通常意识清晰p 无智能障碍无智能障碍p 自然病程迁延自然病程迁延p 多数呈复发和加重，慢性化和衰退的过程多数呈复发和加重，慢性化和衰退的过程p 部分保持痊愈或基本痊愈状态部分保持痊愈或基本痊愈状态第11页，共80页。流行病学 o患病率和发病率：终生患病率，患病率和发病率：终生患病率，1%；年发病率万分之一。；年发病率万分之一。o 发病高峰：男性发病高峰：男性1525岁（平均岁（平均21岁）；女性稍晚，平均岁）；女性稍晚，平均27岁。岁。o我国我国1993年调查：终生患病率：年调查：终生患病率：6.55；性别差异，在；性别差异，在35岁岁年龄以上组
5、明显，男、女，年龄以上组明显，男、女，1：1.6；城市高于农村；与家；城市高于农村；与家庭经济水平呈负相关。庭经济水平呈负相关。o 我国目前患者：近我国目前患者：近700万。万。o 自杀率：三分之一的患者自杀未遂，自杀率：三分之一的患者自杀未遂，10%死于自杀。死于自杀。第12页，共80页。临床表现临床表现o横向维度横向维度o纵向维度纵向维度第13页，共80页。临床表现临床表现o 前驱期症状前驱期症状o 发病期症状发病期症状1.思维症状思维症状2.感知觉症状感知觉症状3.情感症状情感症状4.认知缺陷症状认知缺陷症状5.意志与行为症状意志与行为症状6.人格改变人格改变7.其他症状其他症状第14页
6、，共80页。精神分裂症：显症期症状精神分裂症：显症期症状o思维症状：思维症状：核心症状核心症状1.思维联想障碍：思维联想障碍：2.思维内容障碍：思维内容障碍：3.思维属性障碍：思维属性障碍：4.思维贫乏：思维贫乏：第15页，共80页。思维联想障碍思维联想障碍o 联想散漫联想散漫o 思维破裂思维破裂o 语词杂拌（语词杂拌（word salad）o 象征性思维象征性思维o 语词新作语词新作o 诡辩症诡辩症o 思维云集、强制性思维思维云集、强制性思维第16页，共80页。第17页，共80页。第18页，共80页。思维内容障碍思维内容障碍o 各种妄想各种妄想o原发性妄想、继发性妄想原发性妄想、继发性妄想o
7、妄想内容荒谬、结构松散、易于泛化妄想内容荒谬、结构松散、易于泛化第19页，共80页。思维属性障碍思维属性障碍o 反映患者自我与外界的界限消失反映患者自我与外界的界限消失o 思维被洞悉思维被洞悉o 思维被插入思维被插入o思维被夺思维被夺第20页，共80页。思维贫乏思维贫乏o阴性症状阴性症状第21页，共80页。感知觉症状感知觉症状o幻觉、感知综合障碍幻觉、感知综合障碍o言语性幻听言语性幻听o 真性幻觉真性幻觉 vs 假性幻觉假性幻觉o 急性期，对患者影响大急性期，对患者影响大第22页，共80页。情感症状情感症状o情感迟钝、淡漠：情感迟钝、淡漠：o情感不协调（与自己的思维内容、情感不协调（与自己的思
8、维内容、外界环境刺激）外界环境刺激）o矛盾情感矛盾情感o情感低落情感低落-抑郁抑郁第23页，共80页。认知缺陷症状o 注意障碍注意障碍o 记忆障碍：工作记忆记忆障碍：工作记忆working memoryo 抽象思维障碍：概念的分类和概括等、执行抽象思维障碍：概念的分类和概括等、执行功能障碍（功能障碍（WCST）o 信息整合障碍信息整合障碍o 抑制功能障碍（感觉门控缺损）抑制功能障碍（感觉门控缺损）o 社会认知功能缺陷社会认知功能缺陷第24页，共80页。意志和行为症状意志和行为症状o 意志减退或缺乏：被误认为意志减退或缺乏：被误认为“懒懒”o 病理性意志增强（与妄想内容有关部分）病理性意志增强（
9、与妄想内容有关部分）o 矛盾意向矛盾意向o 不协调精神运动性兴奋、不协调精神不协调精神运动性兴奋、不协调精神运动性抑制（木僵、亚木僵、违拗）运动性抑制（木僵、亚木僵、违拗）第25页，共80页。临床表现：临床表现：o阳性症状阳性症状 positive symptoms幻觉、妄想、明显的思维形式障碍、行为紊乱等o阴性症状阴性症状 negative symptoms思维贫乏、情感淡漠、意志缺乏等第26页，共80页。精神分裂症的症状特征社会职业功能损害社会职业功能损害 工作工作 人际关系人际关系 自我照料自我照料阳性症状阳性症状 妄想妄想 幻觉幻觉 言语紊乱言语紊乱木僵木僵阴性症状阴性症状 情感平淡情
10、感平淡言语减少言语减少意志减退意志减退动机缺乏动机缺乏 社会性退缩社会性退缩共病物质滥用共病物质滥用情感症状情感症状 抑郁抑郁无助无助自杀自杀 焦虑焦虑 激越激越 敌对敌对内内外外第27页，共80页。102030405060差年龄(年)病前期前驱期进展期稳定期复发精神分裂症的自然发展过程第28页，共80页。诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断依据：依据：1.病史病史2.临床表现综合评定（临床表现综合评定（CIDI、SCID）3.排除诊断排除诊断第29页，共80页。诊断时注意点诊断时注意点o 将精神症状与发生这种症状时患者的心理文将精神症状与发生这种症状时患者的心理文化背景联系起来化背景联系起来o 反复
11、观察患者反复观察患者o 正确估计精神因素的作用正确估计精神因素的作用o 同时有躯体疾病同时有躯体疾病o Schneider一级症状、症状群一级症状、症状群（syndrome）o 鉴别诊断：分裂情感性精神障碍、心境障碍、鉴别诊断：分裂情感性精神障碍、心境障碍、妄想性障碍、人格障碍等。妄想性障碍、人格障碍等。第30页，共80页。核心概念核心概念 o 遗传（素质）和环境（应激）因素的交互作遗传（素质）和环境（应激）因素的交互作用，两者的共同作用导致了精神分裂症的发用，两者的共同作用导致了精神分裂症的发生。生。o 精神分裂症是一种神经系统发育障碍。精神分裂症是一种神经系统发育障碍。第31页，共80页。
12、病因和发病机理病因和发病机理遗传因素遗传因素：家系调查：患者近亲中患病率比一般居民高数倍，家系调查：患者近亲中患病率比一般居民高数倍，与患者血缘关系越近，预期发病率越高与患者血缘关系越近，预期发病率越高 双生子研究：双生子研究：MZ同病率比同病率比DZ高高46倍倍 寄养子研究：寄养子研究：S母亲的寄养子患病率显著高于健母亲的寄养子患病率显著高于健康双亲的寄养子康双亲的寄养子第32页，共80页。遗传因素遗传因素第33页，共80页。分子生物学研究分子生物学研究o 染色体异常：染色体异常：5号、号、11号、号、21号、号、8号、号、19号、号、X等等o 基因：多巴胺系统（基因：多巴胺系统（TH基因、
13、基因、MAO基因、基因、COMT基因、基因、DAT1基因、基因、D1受体、受体、D2受受体）；体）；5-HT系统（系统（5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C受体基因等受体基因等）、神经调节蛋白）、神经调节蛋白（Neurogulin-1）基因）基因o 但是，没有一个基因是致病基因。但是，没有一个基因是致病基因。第34页，共80页。高危环境因素高危环境因素第35页，共80页。遗传和环境因素交互作用遗传和环境因素交互作用o 敏感环境的遗传调节敏感环境的遗传调节：解释为什么相同的环境因素个体的反应会有差异 o 环境因素对环境因素对DNA序列和甲基化的影响序列和甲基化的影响：环境因素可以通过影响DN
14、A序列（突变发生）和DNA甲基化（不改变DNA序列，但改变基因表达），来实现另一种交互作用。第36页，共80页。37神经系统变性和慢性化神经系统变性和慢性化精神病发生精神病发生遗传易患素质遗传易患素质神经发育异常神经发育异常;认知受损认知受损产前产前/围产期损伤围产期损伤环境诱发或扳机因素环境诱发或扳机因素精神病反复发作改变神经可塑性精神病反复发作改变神经可塑性(UCSF精神分裂症研究组精神分裂症研究组2004)第37页，共80页。二、精神分裂症的神经机制二、精神分裂症的神经机制第38页，共80页。听觉诱发电位和听觉诱发电位和ERPs潜伏期短潜伏期短 中中 长长 第39页，共80页。P50 s
15、uppression 感觉门控抑制感觉门控抑制 S1 S2 S1 S2250 500 ms 5 seconds 250 500 ms 第40页，共80页。By Freedman et al.,2000.第41页，共80页。（3）吸烟对分裂症听觉）吸烟对分裂症听觉P50电位的影响电位的影响P50 指标健康对照组精神分裂症组吸烟者(n=16)非吸烟者(n=25)吸烟者(n=18)非吸烟者(n=38)S1 波幅波幅(V)6.404.00*4.001.964.961.73*3.842.29S1 潜伏期(ms)59.255.8861.7613.7963.4413.5463.1111.47S2波幅(V)2
16、.221.701.620.743.170.803.101.53S2潜伏期(ms)60.506.8865.1610.0864.2810.5065.748.79S2/S1波幅比波幅比0.340.23*0.450.180.680.21*0.940.47S1-S2 波幅差(V)4.172.92*2.401.691.771.42*0.701.72Psychiatry Research 2011.第42页，共80页。S1波幅与精神分裂症患者阳性症状之间波幅与精神分裂症患者阳性症状之间的相关性的相关性非吸烟组，非吸烟组，r=-0.04,P0.05；吸烟组，吸烟组，r=-0.56,P=0.017Psychia
17、try Research 2011.第43页，共80页。事件相关电位事件相关电位P300Auditory oddball paradigmR:RareTarget StimuliHigh tones 2000Hz 20%F:Frequent Non-Target StimuliLow tones 1000Hz80%StimuliDuration90 ms(10 ms rise and fall)Intensity 80 db SPLISI2000100ms第44页，共80页。ERPs by non-target stimulusERPs by target stimulusN1N2P2P300
18、200 ms-10V P300 reflects high-order information processing associated with the contextual evaluation of attended stimuli,and its latency indexes the time taken for such activation(Donchin and Coles 1988).第45页，共80页。首发精神分裂首发精神分裂症症P300潜伏期潜伏期与年龄的相关与年龄的相关性性(N=20)(N=23)第46页，共80页。精神分裂症首次就诊前病程（精神分裂症首次就诊前病程（
19、DUP）与事件相关电位与事件相关电位P300(Wang J,Hirayasu Y,Hokama H,Tanaka S,Kondo T,Zhang M,Xiao Z.Influence of duration of untreated psychosis on auditory P300 in drug-naive and first-episode schizophrenia.Psychiatry Clin Neurosci.2005)第47页，共80页。首次就诊前病程首次就诊前病程（DUP）长，）长，P300恢复不良。恢复不良。(Wang J,Hirayasu Y,Hokama H,Tana
20、ka S,Kondo T,Zhang M,Xiao Z.Influence of duration of untreated psychosis on auditory P300 in drug-naive and first-episode schizophrenia.Psychiatry Clin Neurosci.2005)第48页，共80页。首发精神分裂症P300的溯源分析-LORETA第49页，共80页。首发精神分裂症P300的溯源分析-LORETAInt J Psychophysiol 2009 第50页，共80页。Electrophysiology Background:Gamm
21、a band(40 Hz)oscillation The brain mechanism for uniting perception of a scene with many different features,represented in different brain areas-Form,color,texture,sound,motion,semantic knowledge.第51页，共80页。Gamma band synchrony of unit activity in the cat and perceptual feature binding Bars moving in
22、 same direction causes gamma band synchrony in 2 different visual fields.Bars moving in different direction dont produce synchrony.Adapted from Uhlhaas et al.,2008 review(Singer Lab)第52页，共80页。GAMMA OSCILLATIONS AND SCHIZOPHRENIA IN HUMANSSteady-State(click-evoked)EEG Responses and Gamma Oscillations
23、 in Humans-entrainment of neural oscillator.Stimulus0.1-10 Hz12-50 Hz0.1-100 Hztrain of clicks-1000500924 msecN100P200gamma oscillation0 40HzPower SpectrumKwon et al.,Archives Gen Psychiatry,1999第53页，共80页。EEG response to auditory clicks shows diminished 40 Hz response in schizophrenia(selective gamm
24、a deficit).(findings now replicated in 10 labs,and in First Episode unmedicated SZ)40 Hz stimuli30 Hz stimuli20 Hz stimuli20uV2Control(N=15)Schizophrenia(N=15)040Hz20040Hz20040Hz20040Hz20040Hz20040Hz2010Kwon et al.,Archives Gen Psychiatry,1999Less 40 Hz(gamma)following in Schizophrenia第54页，共80页。首发分裂
25、症的脑电首发分裂症的脑电gamma功率功率首发分裂症，首发分裂症，N=53；对照组，；对照组，N=47；两组之间各导联，；两组之间各导联，P0.05。第55页，共80页。首发分裂症的脑电首发分裂症的脑电gamma位相位相ITC首发分裂症，首发分裂症，N=53；对照组，；对照组，N=47；两组之间各导联，两组之间各导联，*：P0.05；*：P0.01。第56页，共80页。分裂症闭眼分裂症闭眼gamma ITC与阴性症状之间的相关性与阴性症状之间的相关性r=-0.417，P0.05。第59页，共80页。文字识别时的文字识别时的gamma信号研究（信号研究（1）ERPFz Raw Data -100
26、0100200300400500-4-20246Fz Raw Data -1000100200300400500-4-20246(a)分裂症分裂症(True(blue)vs False(red)(b)对照者对照者(True(blue)vs False(red)真真文文字字伪伪文文字字第60页，共80页。文字识别时的文字识别时的gamma信号研究（信号研究（2）Fz Raw Data -1000100200300400500-4-20246Fz Raw Data -1000100200300400500-4-20246(a)一级亲属一级亲属(True(blue)vs False(red)(b)对
27、照者对照者(True(blue)vs False(red)ERP真真文文字字伪伪文文字字第61页，共80页。复杂网络分析脑电信号复杂网络分析脑电信号闭眼状态闭眼状态 睁眼状态睁眼状态未服药患者未服药患者N=14N=10第62页，共80页。抗精神病药物干预抗精神病药物干预对分裂症对分裂症gamma信号的影响信号的影响P=NSP=NSP0.05P0.05P0.05GammaGammaN=22N=43P=NS第63页，共80页。脑电脑电gamma共振与精神分裂症共振与精神分裂症第64页，共80页。三、干预和治疗新策略三、干预和治疗新策略第65页，共80页。精神科治疗新技术精神科治疗新技术-重复经颅磁
28、刺激重复经颅磁刺激rTMS第66页，共80页。常规常规rTMS vs TBSiTBS第67页，共80页。iTBS辅助治疗分裂症阴性症状辅助治疗分裂症阴性症状的随机双盲对照研究的随机双盲对照研究第68页，共80页。研究对象研究对象1.符合DSMIV精神分裂症诊断标准；2.PANSS阴性因子总分阴性因子总分20分分,其中N1-N7中至少有一项有一项4，且阴性症状已经持续存在6周以上；PANSS阳性症状因子总分24分；3.目前精神症状稳定；4.年龄：18-55岁；5.不存在rTMS治疗的禁忌症。第69页，共80页。研究方案：疗效和安全性研究方案：疗效和安全性1.入组60例，随机分为干预组和对照组对照
29、组（伪刺激组）（伪刺激组）；2.TBS干预：刺激左侧干预：刺激左侧DLPFC，刺激强度，刺激强度80%MT；每天；每天一次治疗一次治疗2400个脉冲；共个脉冲；共20次治疗，持续一个月；次治疗，持续一个月；3.症状和副反应评估：基线，2周，4周和治疗结束后一个月；4.双盲：所有受试者及评估人员均不知道患者分组情况；5.疗效：量表评分减分率，25%，有效；25%，无效。第70页，共80页。研究流程研究流程入组筛选（-）基线评估（-）随机分组rTMS真刺激组（n=30）rTMS伪刺激组（n=30）精神症状评定精神症状评定精神症状评定rTMS干预4周rTMS干预2周rTMS干预结束后1月诊断精神分裂
30、症知情同意符合入组标准无治疗禁忌症筛选访视一般资料精神症状评定脱落脱落1例例脱落脱落4例例第71页，共80页。临床临床RCT研究主要结果研究主要结果iTBS组，显著进步组，显著进步2例，进步例，进步7例，无效例，无效20例，有效率为例，有效率为31.0%；对照组，进步；对照组，进步2例，例，无效无效24例，有效率为例，有效率为7.7%；两组间疗效差异达到统计学意义（；两组间疗效差异达到统计学意义（Z=4.668，P=0.031）。）。时间与组别交互作用时间与组别交互作用:F=8.95，P0.01。第72页，共80页。rTMS治疗幻听的治疗幻听的RCT研究研究第73页，共80页。Left TP第
31、74页，共80页。荟萃分析荟萃分析Aleman A,et al.J Clin Psychiatry.2007;68(3):416-21.1.1 Hz rTMS刺激左侧颞顶皮质。2.包含10 个研究,共 212 患者。3.效应值 d=0.76(95%CI=0.36 to 1.17)。4.结论：rTMS治疗幻听有效。第75页，共80页。rTMS治疗幻听症状的阴性结果报道治疗幻听症状的阴性结果报道第76页，共80页。研究对象背景资料研究对象背景资料第77页，共80页。主要结果主要结果FU：follow-up第78页，共80页。fMRI,PETGENE CHIPSGWASRCTEBMEEG,ERPDATA MININGPATHOLOGYPATCHX ACTION:真正的大团队，真正的大合作真正的大团队，真正的大合作 Clinical TrialsDIAGNOSIS PROGNOSIS第79页，共80页。敬请各位专家指导！敬请各位专家指导！谢谢！谢谢！第80页，共80页。
