1、 MTHFR基因检测与孕期管理7/30/2022同型半胱氨酸甲硫氨酸S-腺苷甲硫氨酸（甲基供体）5-甲基四氢叶酸7/30/2022MTHFR 基因简介MTHFR全称为亚甲基四氢叶酸还原酶(5,10-methylenetetra hydrofolate reductase),它是叶酸-甲硫氨酸代谢途径中的关键酶。MTHFR可以使5,10-亚甲基四氢叶酸(5,10-MTHF)还原为5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)，从而为体内嘌呤、嘧啶的合成及DNA、RNA、蛋白质的甲基化提供甲基，同时维持体内正常的同型半胱氨酸(Hcy)水平。亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性及临床意义亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性及
2、临床意义.国外医学国外医学:遗传学分册遗传学分册.2019,28(1):29-32.7/30/2022MTHFR 与叶酸代谢7/30/2022mMTHFR基因位于1号染色体lp36.3位置，具有多态性，存在3种基因型：mMTHFR C677T基因突变使得酶活性急剧下降。MTHFR 基因型PLOS ONE.2019,8(3):e57917.CC型（野生型）CT型(杂合突变型)TT型(纯合突变型)7/30/2022MTHFR C677T 突变频率中国人群中，约29%的人MTHFR基因为 677TT型。7/30/2022四氢叶酸5,10-亚甲基四氢叶酸5-甲基四氢叶酸MTHFR叶酸同型半胱氨酸甲硫氨
3、酸S-腺苷甲硫氨酸S-腺苷同型半胱氨酸甲基受体甲基化甲基受体DMG甜菜碱胆碱H2O国际遗传学杂志国际遗传学杂志.2019,2;30(1):39-44.-CH3MTHFR酶活性下降，导致5-甲基四氢叶酸生成障碍MTHFR C677T基因突变造成叶酸代谢障碍MTHFR C677T基因突变造成叶酸代谢障碍5-MTHF合成不足 Hcy向甲硫氨酸的转换发生障碍，引发一系列疾病。7/30/2022甲基供体5-MTHF的急剧减少造成一碳单位生成减少，直接影响多种重要物质的合成,从而造成妊娠相关疾病和新生儿缺陷。Hcy水平升高，损害血管内皮细胞，导致动脉粥样硬化，增加妊高症的发生风险。Hcy作用于（转化的胱硫
4、醚有毒性）敏感的胚胎神经细胞，引发先天畸形。MTHFR C677T 基因突变造成叶酸代谢障碍叶酸代谢障碍导致危害主要有两种方式7/30/2022Am J Clin Nutr.2019 Jun;93(6):1365-72.MTHFR C677T 对中国人叶酸转化能力的影响作者：Krista S Crider研究机构：亚特兰大疾病控制中心出生缺陷和发育障碍国家中心出处：Am J Clin Nutr.2019 Jun;93(6):1365-72SCI影响因子：6.669对象和方法：实验选取中国北方怀孕妇女932名，检测MTHFR 677位点基因型，采用100g/d，400g/d，4000g/d，40
5、00g/w四种方式补充叶酸，在不同时间点检测血浆、红细胞叶酸以及血浆Hcy浓度。实验结论：MTHFR C677T是红细胞和血浆叶酸以及血液同型半胱氨酸(Hcy)浓度的独立预测因子。7/30/2022MTHFR 677 CT突变携带者血浆HCY浓度显著上升7/30/2022 叶酸代谢障碍引发胎儿畸形m1 叶酸代谢障碍与神经管畸形（NTDs）m神经管畸形(NTDs)是是最严重的出生缺陷之一，约占所有出生缺陷的1/3。胎儿神经管畸形的发生在怀孕的前28天内。m2 叶酸代谢障碍与唐氏综合症(DS)m唐氏综合症（DS），又称21-三体综合征或先天愚型，发病率为1/600-1/800。母亲的生育年龄、叶酸
6、代谢障碍是造成DS的危险因素。1.AmJ Epidemiol,2000,151(9):862877.2.Am J Clin Nutr.2019,70(4):495-501.of NTDs are attributed to C677T！7/30/2022m3 叶酸代谢障碍与先天心脏病（CHD）先天心脏病（CHD）是导致死胎、死产和新生儿死亡的主要原因。近年来我国发病率逐渐增加，每年约20万患儿出生。叶酸代谢障碍导致的Hcy水平升高，影响胚胎早期心血管发育。m4 唇腭裂（NSCL/P）唇腭裂（NSCL/P）是一种常见的先天性缺陷畸形，在中国发病率高达1.82。MTHFR基因C677T的突变会使叶
7、酸的生成减少，进而影响DNA的合成和HCY（高同型半胱氨酸血症），导致NSCL/P的发生。3.Cardiol Young.2019 Feb;23(1):89-98.4.Am J Epidemiol2019157(7)：583-591.7/30/2022母亲677TT纯合子突变使出生神经管缺陷婴儿的风险升高2倍MTHFR 677TT基因型妊娠前未服用叶酸的母亲生唇腭裂儿的风险升高 5.9倍677T等位基因型母亲比677 CC基因型母亲生育Down综合征儿的风险升高2.6倍677T等位基因型母亲比677 CC基因型母亲生育先天性心脏病儿高1.2倍1.AmJ Epidemiol,2000,151(9
8、):862877.2.Am J Epidemiol2019157(7)：583-591.3.Am J Clin Nutr.2019,70(4):495-501.4.Cardiol Young.2019 Feb;23(1):89-98.MTHFR C677T基因突变使出生缺陷风险升高7/30/2022补充叶酸能降低新生儿神经管畸形风险研究表明，孕期每天补充0.4-0.8mg叶酸片，能降低神经管畸形风险50-70%Hannah Blencowe et al.International Journal of Epidemiology2019;39:i110-i121.降低NTDs的比率（%）单纯叶酸
9、片-50%-70%147/30/2022妊娠初期增补叶酸可减少先天性心脏病发生先心病患病率先心病患病率()P0.01我国一项前瞻性队列研究共纳入8332例新生儿及其母亲，其中叶酸增补组n=3216例，未补组n=5116例杨江帆;杨戎威;李炜等.叶酸预防先天性心脏病的作用.中国新生儿科杂志.2019;22(03):129-13216.618.71严重复杂先心病患病率严重复杂先心病患病率()P0.014.890.93孕前3月至孕后3月增补叶酸可减少先心病,尤其是严重复杂先心病的发生157/30/2022补充叶酸有助于降低后代发生唇腭裂的风险50%39%27%36%基于人群的病例对照研究，纳入731
10、例唇腭裂婴儿的母亲和734例非畸形婴儿的母亲结果，与未服用者相比，围孕期服用含叶酸多维元素片的女性，后代发生唇腭裂的风险降低27-50%Shaw GM,Lammer EJ,Wasserman CR,et al.Risks of orofacial clefts in children born to women using multivitamins containing folic acid periconceptionally.Lancet.2019 Aug 12;346(8972):393-6.167/30/2022叶酸代谢障碍与妊娠高血压（HDP）m妊娠高血压（HDP），约占所有孕妇的
11、5%，多数发生在妊娠20周与产后两周。HDP是孕产妇及围生儿死亡的重要原因。mMTHFR C667T基因突变使重度先兆子痫风险增加4.1倍。中华医学杂志，中华医学杂志，2008,88（42）：）：2957-2962.7/30/2022综合114项研究，总计37,381例研究对象的荟萃分析显示：MTHFR基因突变的孕妇患妊娠高血压的风险显著高于MTHFR未突变者7/30/2022MTHFR基因突变的孕妇妊高症风险较高7/30/2022与CC型（野生型）相比，TT型（突变纯合子）患者卒中、心梗等心脑血管风险事件的发生率更高，风险比约为1.937/30/2022AB叶酸代谢障碍导致的Hcy水平升高，
12、损伤内皮细胞的结构和功能，激活血小板粘附和聚集，促进血栓形成，从而增加妊高征发病的危险性。Hcy的轻中度升高可导致内皮细胞的抗凝功能下降,可以使内皮细胞合成减少,影响前列环素(PGI2)的合成,而PGI2有抑制血小板的粘附和聚集,增强血管扩张的作用。HCY与妊娠期高血压叶酸代谢障碍致HCY升高导致妊高征发生原因:7/30/2022MTHFR C677T多态性增加亚洲怀孕女性流产风险Gene.2019.514(2):105-11.7/30/2022MTHFR C677T基因突变增加妇女胎盘早剥的风险m母亲MTHFR基因CT杂合子和TT纯合子发生习惯性流产的风险比野生型增加8.75倍和9.33倍。
13、O bstet Gynecol.2019,181(2):126-29.7/30/2022 5-甲基四氢叶酸不足使甲基化供体不足，导致有丝分裂过程中，DNA甲基化异常，影响胎儿发育5-甲基四氢叶酸合成不足，导致高同型半胱氨酸血症的形成，血液处于易凝状态，在胎盘处形成小血栓，最终导致胎盘早剥，怀孕失败。0201MTHFR C677T多态性引发女性流产的原因 习惯性流产有别于一般偶发性流产，原因包括遗传因素、感染、子宫发育异常、内分泌失调、免疫系统异常等。不明原因的习惯性流产常与血液高凝状态和低S-腺苷甲硫氨酸密切相关，MTHFR C677T基因突变造成叶酸代谢障碍，引发习惯性流产。具体原因分为以下
14、两个方面：7/30/2022已报道的MTHFR基因多态性妇产科相关疾病当叶酸代谢障碍和低水平叶酸共同存在时，对个体造成的危害相当大。7/30/2022国家国家叶酸强化标准叶酸强化标准（ug/100 g面粉）面粉）方式方式日期日期美国140强制2019.1加拿大150强制2019.11澳大利亚和新西兰285自愿英国240自愿2000.1智利220强制2000.1哥斯达黎加180强制2019各国在面粉中强化叶酸的效果非常明显：美国和加拿大：成年人血浆叶酸水平增加了2倍,神经管畸形的发生率下降了20 50%加拿大：育龄妇女血清叶酸水平提高近1倍，神经管畸形发生率由4.37下降到0.98哥斯达黎加：城
15、市居民血浆叶酸水平由2019年的10.1ng/ml上升到2000年的15.8ng/ml,在该国国家儿童医院出现的神经管畸形由2019年的105例减少到2019年的26例截至2009年，全球有51个国家开展面粉强化强制政策，实施了叶酸强化。营养健康新观察（第四十期）：孕期营养专题.2019.7/30/2022叶酸补充剂量过多带来毒副性作用掩盖VitB12缺乏，增加永久神经损害的危险01增加多胎妊娠的危险性对于素食主义的孕妇易产生胰岛素抵抗促进有病灶的癌细胞分裂增殖 0403掩盖VitB12缺乏，引发巨幼红细胞贫血05干扰抗叶酸药物的药效0602过量补充叶酸的危害7/30/2022MTHFRMTH
16、FR基因突变者血浆叶酸浓度显著低于非突变者7/30/2022MTHFR C677T 基因突变患者需要更多叶酸400ABabCC0010001200140016001800200010152025303540400800800RBC Folate(nmol/l)Serum Folate(nmol/l)TTCC+TTgTT型患者孕期每天需要补充800g才能达到野生型患者补充400g的效果！Am J Med.2019,117(1):26-31.7/30/2022个体化叶酸补充 方式：服用叶酸可有效弥补叶酸代谢障碍，针对叶酸代谢障碍的人群，应该在叶酸服用的时间和剂量上进行强化。分次补充对吸收更有利。时
17、间：至少孕前3个月开始补充（3个月才能达到稳定的血药浓度），强调整个孕期都增补叶酸。提示：1、以上补充剂量指合成叶酸补充剂或强化剂的摄入量，不包括食物。2、对所有成年人包括孕妇和乳母，合成叶酸制剂的可耐受的最高摄入量（UL）设定为1000微克/天。因此800微克天的叶酸制剂是安全的。3、具体请遵医嘱。检测结果检测结果孕前孕前3 3个月个月孕早期孕早期（012012 W W以前）以前）孕中孕中/后期后期（13401340 W W）低风险（CC型）400 gd400 gd400 gd中度风险（CT型）400 gd800 gd400 gd高度风险（TT型）400 gd800-1200 gd400 gd中国疾控中心妇幼保健医疗临床遗传检测项目资料汇编第六卷临床应用指南之二十一叶酸利用能力7/30/20221、有缺陷家族史（包括夫妇双方中一方自身有缺陷病史）2、有过流产史的妇女3、低龄、高龄或多胎妊娠妇女4、妊高症或具有相应风险征兆的孕妇5、普通女性备孕期预防性检测MTHFR重点检测人群（适用范围）7/30/2022检测结果（以“+”对应基因型为准）结果提示及用药指导7/30/20227/30/2022
