1、论PCI时代药物的规范化应用受体阻滞剂在ACS患者中早期足量应用目 录 PCI时代，受体阻滞剂可带来进一步临床获益 我国受体阻滞剂使用不足，较指南推荐差距甚大 48小时内足量应用受体阻滞剂，临床获益显著 琥珀酸美托洛尔缓释片药效平稳，安全性良好韩国一项最新研究显示，PCI时代，受体阻滞剂可增加ACS患者临床获益Lee YH,et al.Cardiology.2015 Jun 25;132(2):91-100.PCI时代，受体阻滞剂治疗为STEMI患者进一步带来临床获益 降低全因死亡风险 降低主要不良心脏事件(MACE)发生风险Lee YH,et al.Cardiology.2015 Jun 2
2、5;132(2):91-100.25.4%10.0%0%20%40%60%80%100%无受体阻滞剂组受体阻滞剂组全因死亡率(%)61%P0.001该研究显示，受体阻滞剂可降低STEMI患者行PCI术后的全因死亡率61%，MACE发生率35%一项研究，纳入901例经历PCI术的STEMI患者，分别使用受体阻滞剂(n=598)治疗及非受体阻滞剂(n=303)治疗；主要终点是全因死亡风险，二级终点为MACE风险结果显示，接受受体阻滞剂治疗可降低行PCI术的STEMI患者的全因死亡率和MACE发生率，无论LVEF正常或者降低34.3%22.1%0%20%40%60%80%100%无受体阻滞剂组受体阻
3、滞剂组MACE发生率(%)35%P0.001n 受体阻滞剂组(n=598)n 无受体阻滞剂组(n=303)同年，日本ALPS-AMI研究提示，在他汀基础上，PCI术后使用受体阻滞剂可进一步获益在他汀基础上，PCI术后使用受体阻滞剂治疗与Killip 1级的急性心梗患者的低死亡风险相关Hioki H,et al.Heart Vessels.2015 Apr 12.Hioki H,et al.Heart Vessels.2015 Apr 12.607080901000123受体阻滞剂组(n=251)无受体阻滞剂组(n=193)随访时间/年生存率(%)63%P=0.025ALPS-AMI研究显示：他
4、汀治疗基础上，受体阻滞剂可显著降低急性心梗全因死亡63%纳入ALPS-AMI(评估亲脂性 vs.亲水性他汀在急性心梗中的治疗)研究中444例接受直接PCI治疗、入院时Killip 1级并应用他汀类药物(亲水性或亲脂性)的AMI患者，随访3年主要终点：全因死亡风险(受体阻滞剂组2.7%，无受体阻滞剂组7.3%)王锦雯,等.中华心血管病杂志.2014,10(42):822-82721.2%13.6%0%10%20%30%40%50%非受体阻滞剂组受体阻滞剂组n 受体阻滞剂组(n=251)n 无受体阻滞剂组(n=193)PCI术后生存率(%)35.8%P=0.025此外，中国有研究显示，受体阻滞剂可
5、降低急性心梗患者PCI术后无复流发生率35.8%一项回顾性分析，纳入1615例北京安贞医院和解放军总医院2007年1月至2011年6月人院的发病12 h内行PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者，分为为受体阻滞剂组(入院前服用受体阻滞剂1个月，共257例)和非受体阻滞剂组(入院前服用受体阻滞剂1个月或未服用受体阻滞剂，共1358例)；结果显示，长期服用受体阻滞剂与急性STEMI患者直接PCI后无复流的发生率降低有关*无复流定义为置入支架后最后一帧冠状动脉影像的血流TIMl分级3级一项Meta分析显示，受体阻滞剂可降低STEMI患者PCI术后的全因死亡风险21%J Cardiovasc Pharm
6、acol Ther.2015 Sep 29.pii:1074248415608011.一项Meta分析，纳入7项研究共计10857例符合标准的经历PCI术的STEMI患者，随访时间为6个月到5.2年；其中有4项研究纳入的患者LVEF为40%，3项研究的患者LVEF为50%；主要终点为全因死亡风险结果显示，口服受体阻滞剂与行PCI术的STEMI患者(存在LVEF)的低死亡风险相关目 录 PCI时代，受体阻滞剂可带来进一步临床获益 我国受体阻滞剂使用不足，较指南推荐差距甚大 48小时内足量应用受体阻滞剂，临床获益显著 琥珀酸美托洛尔缓释片药效平稳，安全性良好51.31.579.730.261.76
7、3.747.486.875.970.757.382.191.292.566.4020406080100受体阻滞剂氯吡格雷阿司匹林他汀ACEI/ARB 药物使用率(%)200120062011P趋势=0.58 P趋势0.0001 P趋势0.0001 P趋势=0.58 P趋势 50 mg/d美托洛尔25-50mg/d美托洛尔25 mg/d早期使用受体阻滞剂治疗的患者Zhang L,et al.Am Heart J 2015;0:1-10.e1一项受体阻滞剂用于中国急性心梗患者早期治疗的全国性评估China PEACE研究，共纳入2001年、2006年及2011年3年在中国162家医院就诊的6426
8、例急性心肌梗死(AMI)患者；评估AMI患者入院24h内受体阻滞剂的使用率、使用类型和剂量，并在理想患者和高危患者中分析未使用受体阻滞剂治疗的人群特征结果发现，我国AMI患者早期使用受体阻滞剂治疗状况不理想，在可获益患者中使用不足，在高危人群中大量使用分类指南推荐2012 ESC STEMI管理指南1除禁忌症外，所有STEMI患者在住院期间和住院后应考虑受体阻滞剂治疗(a B)伴有心力衰竭或左室功能不全的患者，应口服受体阻滞剂(A)2015 ESC NSTE-ACS管理指南2存在缺血性症状且无禁忌证的患者，应早期静注受体阻滞剂(B)长期服用受体阻滞剂的ACS患者，如果心功能Killip分级，应
9、持续使用受体阻滞剂治疗(B)2013 ACCF/AHA STEMI 管理指南3无禁忌症的STEMI患者应在发病后24h内口服受体阻滞剂(推荐琥珀酸美托洛尔，若耐受，可滴定至200mg/天)，在住院期间和出院后均应长期服用受体阻滞剂(B)2014 AHA/ACC NSTE-ACS管理指南4除禁忌症外，发病后最初24小时内应该服用受体阻断剂(A)对于LV功能正常的NSTE-ACS患者，可以考虑持续使用受体阻滞剂(推荐琥珀酸美托洛尔)(C)2015中国STEMI诊断和治疗指南5除禁忌症外，患者尽量在发病24小时内服用受体阻滞剂(建议口服美托洛尔，若耐受可改为长效控释制剂)(B)二级预防：受体阻滞剂可
10、改善心肌梗死患者生存率，应结合患者的临床情况采用最大耐受剂量长期治疗(B)2012中国NSTE-ACS诊断和治疗指南6如无明确禁忌症或对受体阻滞剂不能耐受，NSTE-ACS患者应常规使用受体阻滞剂对心绞痛基本缓解、血液动力学稳定的患者，发病后24小时内开始受体阻滞剂(常用药物包括美托洛尔)治疗(B)1.Garbriel Steg,et al.European Heart Journal.2012;33:2569-2619.;2.Baumgartner H,et al.Eur Heart J.2015 Aug 29.pii:ehv320.3.OGara PT,et al.J Am Coll Ca
11、rdiol.2013 Jan 29;61(4):e78-140 4.Amsterdam EA,et al.J Am Coll Cardiol.2014 Dec 23;64(24):e139-228.5.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志.2015;43(5):380-393;6.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志.2012;40(5):353-367国内外权威指南推荐，除禁忌症外，所有ACS患者都需应用受体阻滞剂中国PCI指南推荐，受体阻滞剂为一线用药血运重建后：无论其血脂水平如何，除非存在禁忌证，所有患者均应使用他汀类药物。受体阻滞剂和ACEI应作为一线用药中华医学会心血管病
12、学分会介入心脏病学组.中国医学前沿杂志(电子版).2012,12(4):50-59国内外权威指南推荐，STEMI患者若耐受，美托洛尔可滴定至足剂量200mg1.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志.2015;43(5):380-393 2.OGara PT,et al.J Am Coll Cardiol.2013 Jan 29;61(4):e78-140.2015年中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南1除禁忌症外，患者尽量在发病24小时内服用受体阻滞剂(B)建议口服美托洛尔，从低剂量开始，逐渐加量。若患者耐受良好，23 d后换用相应剂量的长效控释制剂 2013年ACCF/AHA S
13、T段抬高型心肌梗死管理指南2 除禁忌症外，STEMI患者尽量在发病24小时内服用受体阻滞剂(B)建议口服美托洛尔，酒石酸美托洛尔口服25-50mg/6-12h，2-3天后转换成酒石酸美托洛尔每日两次给药或琥珀酸美托洛尔每日一次给药；若耐受则滴定至每日给药200mg目 录 PCI时代，受体阻滞剂可带来进一步临床获益 我国受体阻滞剂使用不足，较指南推荐差距甚大 48小时内足量应用受体阻滞剂，临床获益显著 琥珀酸美托洛尔缓释片药效平稳，安全性良好ACS患者缺血时间越长，心肌梗死面积越大有研究表明，冠脉闭塞6h之内，可形成梗死面积的50%，闭塞12h形成75%，闭塞18-24h梗死面积几乎形成100%
14、ACS患者如果没有得到及时救治，平均死亡率在15%左右。如果得到积极救治死亡率能降低到2-3%50%75%100%6小时12小时24小时后 Yusuf S,et al.Prog Cardiovasc Dis.1985 Mar-Apr;27(5):335-71.受体阻滞剂早期治疗可减小梗死面积，改善预后p 早期使用减小心肌梗死面积1,2p ACS患者PCI术后使用降低近、远期死亡，最终改善远期预后2受体阻滞剂减慢心率，抑制交感兴奋，降低机体应激反应3尽早使用能使心肌耗氧量，冠脉血流1,2减小心肌梗死面积1,2预防斑块破裂3减少ACS患者PCI后的CK-MB和TnT/TnI升高21.Faxon D
15、P.JACC.2004;43:1789-1790.2.何国祥.临床心血管杂志.2009;25:803-805.3.朱炜华,万林骏.医学综述.2010;16:731-734该项动物试验纳入48只家兔，随机分为4组：假手术组、模型组、小剂量美托洛尔组(10mg/kg/d)、大剂量美托洛尔组(20mg/kg/d)；采用高脂饮食并免疫损伤制作动脉粥样硬化模型；用药4周后结扎家兔左冠状动脉前降支，建立家兔缺血再灌注动物模型；取左心室病理，应用TUNEL染色的方法检测各组心肌细胞凋亡情况结果发现，大剂量美托洛尔组显著减少心肌细胞凋亡动物实验表明，大剂量美托洛尔较小剂量显著减少心肌细胞凋亡假手术组几乎没有凋
16、亡心肌细胞缺血再灌注模型组可见大量凋亡心肌细胞表达小剂量美托洛尔组凋亡心肌细胞较模型组减少大剂量美托洛尔组凋亡心肌细胞明显减少*心肌细胞凋亡指数(AI)，P0.01 vs 小剂量美托洛尔组 赵梅,等.中国现代医药杂志.2009,11(7):19-22.有研究表明，急性心梗患者临床获益具有剂量依赖性43%33%24%20%25%30%35%40%45%50%美托洛尔50mg美托洛尔100mg美托洛尔200mg出院后5年的死亡率Herlitz J,et al.Cardiovasc Drugs Ther.2000 Dec;14(6):589-95.一项回顾性研究纳入2161例AMI患者，73%的患者
17、出院时处方BB，其中59%的患者处方美托洛尔；在这59%的患者中，有34%的患者美托洛尔用量达200mg，46%的患者用量达100mg，20%的患者用量50mg或更低剂量；随访时间为5年；评估美托洛尔不同使用情况下患者出院后5年死亡率结果显示，大剂量美托洛尔可增加临床获益相较于美托洛尔50mg组44%P0.0001200mg美托洛尔较50mg美托洛尔，可降低急性心梗患者5年内的死亡风险达44%METOCARD-CNIC研究聚焦行PCI术STEMI患者使用美托洛尔的临床获益Ibanez B,et al.Circulation.2013 Oct 1;128(14):1495-503.Pizarro
18、 G,et al.J Am Coll Cardiol.2014 Jun 10;63(22):2356-62.STEMI患者(n=270)Killip II 级前壁心梗、出现症状至再灌注时间6h美托洛尔i.v.组(n=131)对照组(n=139)行PCI术美托洛尔口服/12-24小时内(剂量遵循2013 ACC/AHA STEMI指南推荐)主要终点：1 周后的心梗面积(MRI)次要终点：6个月后的LVEF及长期预后情况纳入标准：18-80岁，Killip 级前壁心梗和出现症状至再灌注时间6h；排除标准：收缩压顽固性120mmHg，房室传导阻滞，心率60 bpm，既往心梗病史或积极服用阻滞剂32.
19、0*25.6 01020304050对照组美托洛尔i.v.组梗死面积(g)对照组美托洛尔i.v.组24小时内规范化应应用美托洛尔可减小PCI术后AMI患者1周内的梗死面积达20%*P=0.012 vs.对照组Ibanez B,et al.Circulation.2013 Oct 1;128(14):1495-503.METOCARD-CNIC为多中心、随机研究，初始共纳入270例STEMI患者，再灌注之前将患者随机分为静脉注射美托洛尔组(3-5mg)和对照组；有患者均按最新指南推荐进行标准化治疗，包括24小时内口服美托洛尔(针对无禁忌患者)。主要终点为观察梗死面积结果显示，对于Killip级前
20、壁心梗且急诊行直接PCI患者，再灌注前早期静脉注射美托洛尔可减小1周内梗死面积，不良事件发生率低20%METOCARD-CNIC研究，24小时内规范化应用美托洛尔可改善STEMI患者短期及长期预后Ibanez B,et al.Circulation.2013 Oct 1;128(14):1495-503.Pizarro G,et al.J Am Coll Cardiol.2014 Jun 10;63(22):2356-62.METOCARD-CNIC研究减小梗死面积达20%改善STEMI患者心功能LVEF：48.7 vs.45.0（P=0.025）降低因心衰再入院患者的比例达68%减少严重心功
21、能不足发生率高达58%减少ICD植入率65%MACE发生率10.8%vs.18.3%(P=0.065)美托洛尔i.v.组 vs.对照组ICD：植入式心脏复律除颤器2014年中国一项研究显示，早期美托洛尔100mg/天可降低PCI术后AMI患者死亡风险83.5%徐凤梅,等.中国民康医学.2014,2(26):56-57.一项研究纳入辽源市西安区医院急诊科2010 年7 月 2013 年5 月收治的76 例急性心肌梗死患者(发病均在6h 内)，随机均分为对照组和美托洛尔组各38 例；入院后均给予常规吸氧、镇静、溶栓、抗凝、抗心律失常以及PCI治疗；美托洛尔组患者在常规基础上使用美托洛尔注射液15
22、mg 分三次静脉注射，后改为口服，剂量为50mg bid，口服治疗维持1 周结果显示，在急性心肌梗死早期溶栓治疗中应用美托洛尔疗效显著，能够降低恶性心律失常的发病风险，减少病死率*2.6%15.8%0%4%8%12%16%20%美托洛尔组对照组死亡率(%)*P0.05 vs.对照组83.5%经典研究一致证实，美托洛尔早期(48小时)足量(100-200mg)治疗，可显著改善ACS患者预后1.Hjalmarson A,et al.Lancet.1981;2(8251):823-7;2.M.T.R.Group.Eur Heart J.1985;6(3):199-226.3.Roberts R,et
23、 al.Circulation 1991;83:422-437;4.Chen Z,et al.Lancet 2005;366:1622-32.研究名称研究例数研究对象研究药物及剂量随访时间研究结果哥德堡美托洛尔研究11395急性心梗入院后立即静注美托洛尔15mg，入院后给予15mg美托洛尔，分3次静注15min，之后48小时内，口服美托洛尔50mg q6h，第3-90天，口服美托洛尔100mg bid3个月美托洛尔显著降低急性心梗患者死亡率达36%MIAMI研究25778急性心梗入院24小时内美托洛尔静脉15mg，随后口服200mg/天或安慰剂治疗15天15天美托洛尔治疗显著降低急性期高危患者
24、(3个危险因素)的死亡率；减少急性期室上速的发生TIMI II-B研究31434急性心梗立即美托洛尔治疗组立即静脉美托洛尔15mg，口服美托洛尔(首个24小时内100mg/天，之后200mg/天)；延迟美托洛尔治疗组(第6天100mg/天，之后200mg/天)1年早期美托洛尔治疗可降低第1周再梗和心肌缺血的发生率COMMIT/CCS-2研究445852急性心梗入院24小时内静注美托洛尔15mg，15min后至第1天，每6h口服酒石酸美托洛尔50mg，第2天开始，美托洛尔缓释片200mgQD4周美托洛尔可降低再梗风险18%和室颤风险17%AMI荟萃分析：长期使用美托洛尔200mg/d可降低心梗患
25、者3年内的猝死风险达40%1201008060402000 1 2 3P=0.002随访时间/年累积死亡患者数(例)汇总5项（歌德堡美托洛尔、斯德哥尔摩研究、阿姆斯特丹研究、贝尔法斯特研究和Lopressor研究）采用美托洛尔治疗研究的聚合数据分析，纳入5474例心梗患者分别接受美托洛尔200mg/天，或安慰剂同等治疗，随访时间均在3年以上结果显示，心肌梗死后患者使用美托洛尔长期治疗可显著降低总体死亡风险，尤其降低猝死风险Olsson G,et.al.Eur Heart J.1992,Jan 13(1)28-3240%美托洛尔(n=2753)安慰剂(n=2721)目 录 PCI时代，受体阻滞剂
26、可带来进一步临床获益 我国受体阻滞剂使用不足，较指南推荐差距甚大 48小时内足量应用受体阻滞剂，临床获益显著 琥珀酸美托洛尔缓释片药效平稳，安全性良好1.Abrahamsson B,et al.J Clin Pharmacol.1990;30(2suppl):S46-S54.2.Andersson B,et al.J Cardiac Failure.2001;7:311-317.3.Sandberg A,et al.Eur J Clin Pharmacol.1988;33Suppl:S9-S14琥珀酸美托洛尔缓释片血药浓度平稳200mg美托洛尔缓释片血药峰值等同于50mg平片，且均在治疗窗1内
27、研究表明，美托洛尔缓释片200mg可代替美托洛尔平片用于治疗急性心梗患者，且不会引发血压过低一项开放、随机平行研究，纳入27例可疑急性心梗患者，经过2天的常规美托洛尔治疗后，随机开放标签分组为美托洛尔平片组(50mg Q6h 到100mg BID)，美托洛尔缓释片组(200 mg QD)各组治疗3天结果显示，美托洛尔缓释片血药浓度平缓，与美托洛尔平片的AUC相似，可代替美托洛尔平片用于治疗急性心梗患者Karlson BW,et al.Cardiology 2014;127:7382.美托洛尔缓释片组的血压变化：基线：126/70 mmHg；第二天：111/65 mmHg；第3天：110/65
28、mmHg研究表明，美托洛尔缓释片200mg可代替美托洛尔平片用于治疗急性心梗患者，且不会引发心率过低一项研究纳入27例可疑急性心梗患者，经过2天的常规美托洛尔治疗后，随机开放标签分组为美托洛尔平片组(50mg Q6h 到100mg BID)，美托洛尔缓释片组(200 mg QD)各组治疗3天结果显示，美托洛尔缓释片血药浓度平缓，与美托洛尔平片的AUC相似，可代替美托洛尔平片用于治疗急性心梗患者Karlson BW,et al.Cardiology 2014;127:7382.56 bpm美托洛尔缓释片组的心率变化情况：基线：62 bpm；第二天最低心率中值：59 bpm；第3天最低心率中值：6
29、1 bpmCOMMIT/CCS-2研究证实，美托洛尔组房室阻滞发生率与安慰剂组无显著差异COMMIT Collaborative Group.Lancet 2005;366:1622-32.COMMIT/CCS-2研究为一项22析因设计随机安慰剂对照研究，评估在高危心梗患者使用美托洛尔的获益与风险评估；共纳入45852例急性心梗后患者，入院后随机分为美托洛尔组(n=22929)和安慰剂组(n=22923)；美托洛尔组15mg美托洛尔分3次静注，15min后至第1天，每6h口服美托洛尔50mg，第2天开始，美托洛尔缓释片200mgQD，随访时间为出院时或给药4周结果显示，早期使用美托洛尔治疗可降
30、低急性心梗患者再梗风险和室颤风险1.61.20.0 0.5 1.0 1.5 2.0 美托洛尔组安慰剂组房室传导阻滞发生率(%)(370/22929)(357/22923)P=0.63COMMIT/CCS-2研究指出：中、西方人群对美托洛尔的耐受性无明显差异COMMIT/CCS-2研究为一项22析因设计随机安慰剂对照研究，评估在高危心梗患者使用美托洛尔的获益与风险评估；共纳入45852例急性心梗后患者，入院后随机分为美托洛尔组(n=22929)和安慰剂组(n=22923)；随访时间为出院时或给药4周；结果显示，早期使用美托洛尔治疗可降低急性心梗患者再梗风险和室颤风险MIAMI为一项随机双盲研究，
31、纳入5778例确诊或疑似的急性心梗患者；入院24小时内随机分为美托洛尔组(n=2877)和安慰剂组(n=2901)；结果显示，美托洛尔200mg可降低死亡风险两项研究所用剂量均为200mg，但COMMIT/CCS-2为美托洛尔缓释片，MIAMI为美托洛尔平片The MIAMI Trial Research Group.European Heart J.1985;6:199-226；COMMIT Collaborative Group.Lancet 2005;366:1622-32.15.313.50.04.08.012.016.020.0MIAMI研究COMMIT/CCS-2研究研究期间口服用药提前终止率(%)西方人群中国人群小 结最新的研究显示，PCI时代，受体阻滞剂可进一步降低ACS患者的死亡风险然而，China PEACE研究显示，我国受体阻滞剂使用现状与指南推荐差距较大；2001-2011十年间，受体阻滞剂使用率无显著改善，使用剂量远远低于指南推荐剂量200mg探寻机制，早期足量使用受体阻滞剂，可改善ACS患者尤其行PCI术患者近期及远期预后美托洛尔缓释片平稳释放，可代替美托洛尔平片用于治疗急性心梗患者，且足剂量治疗心率和血压降幅均在正常范围内；经超过4万例COMMIT/CCS-2研究证实，中、西方人群对200mg美托洛尔的耐受性无明显差异
