1、 集落刺激因子集落刺激因子 细胞因子细胞因子细胞因子的概念及研究意义细胞因子的概念及研究意义概念概念 机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子的机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子的多肽类因子，它们能调节多种细胞生理功能，称为细胞因多肽类因子，它们能调节多种细胞生理功能，称为细胞因子（子（CytokinesCytokines）。细胞因子包括。细胞因子包括淋巴细胞产生的淋巴因淋巴细胞产生的淋巴因子子和和单核巨噬细胞产生的单核因子单核巨噬细胞产生的单核因子等。等。研究意义研究意义 研究细胞因子有助于阐明分子水平的免疫调节机制，研究细胞因子有助于阐明分子水平的免疫调节机制，有助于有助于疾
2、病的预防、诊断和治疗疾病的预防、诊断和治疗，特别是利用细胞因子治特别是利用细胞因子治疗肿瘤、感染、造血功能障碍以及自身免疫病等疗肿瘤、感染、造血功能障碍以及自身免疫病等,这已受这已受到初步疗效，具有非常广阔的应用前景。到初步疗效，具有非常广阔的应用前景。刺激造血及免疫细胞分化发育刺激造血及免疫细胞分化发育 介导固有免疫介导固有免疫 介导适应性免疫介导适应性免疫 神经内分泌免疫网络等神经内分泌免疫网络等细胞因子的生物学作用细胞因子的生物学作用 白细胞介素（白细胞介素（Interleukin,ILInterleukin,IL）肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（Tumor necrosis Tumor n
3、ecrosis factor,TNFfactor,TNF）干扰素（干扰素（Interferon,IFNInterferon,IFN）集落刺激因子（集落刺激因子（Colony Colony stimulating factor,CSFstimulating factor,CSF）生长因子（生长因子（Growth factor,GFGrowth factor,GF）趋化因子（趋化因子（ChemokineChemokine）细胞因子分类细胞因子分类按功能分：按功能分：集落刺激因子集落刺激因子 （colonystimulatingfactor，CSF）在进行造血细胞的体外研究中，发现一些细在进行造血细
4、胞的体外研究中，发现一些细胞因子可刺激不同的造血干细胞在半固体培养基胞因子可刺激不同的造血干细胞在半固体培养基中形成细胞集落，这类因子被命名为集落刺激因中形成细胞集落，这类因子被命名为集落刺激因子（子（CSFCSF）。广义上，凡是刺激造血的细胞因子）。广义上，凡是刺激造血的细胞因子都可统称为都可统称为CSFCSF。1 1、动员骨髓中性粒细胞移行至外周血中。、动员骨髓中性粒细胞移行至外周血中。2 2、促进骨髓中性粒细胞前体分化和增殖。、促进骨髓中性粒细胞前体分化和增殖。3 3、增强中性粒细胞的功能。、增强中性粒细胞的功能。集落刺激因子集落刺激因子 集落刺激因子的作用：集落刺激因子的作用：1 1、
5、多集落刺激因子（、多集落刺激因子（multi-CSFmulti-CSF，IL-3IL-3）2 2、粒细胞和巨噬细胞、粒细胞和巨噬细胞CSFCSF（GM-CSFGM-CSF）3 3、巨噬细胞、巨噬细胞CSFCSF（M-CSFM-CSF）4 4、干细胞因子（、干细胞因子（SCFSCF）5 5、红细胞生成素（、红细胞生成素（EPOEPO）6 6、粒细胞、粒细胞CSFCSF（G-CSFG-CSF）集落刺激因子集落刺激因子分类分类 按作用靶细胞不同分类：按作用靶细胞不同分类：1981 1981年年IhleIhle等发现等发现ConAConA刺激小鼠脾细胞的培养上清刺激小鼠脾细胞的培养上清中含有一种因子，
6、能提高裸鼠脾脏淋巴细胞成熟，命名中含有一种因子，能提高裸鼠脾脏淋巴细胞成熟，命名为白细胞介素为白细胞介素3 3（interleukin-3,IL-3)interleukin-3,IL-3)，又称为多重集，又称为多重集落刺激因子。落刺激因子。IL-3 IL-3可刺激皮肤上皮细胞、可刺激皮肤上皮细胞、CD4-CD8-TCRCD4-CD8-TCR细胞、细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的增殖，阻止肥大细胞发生程肥大细胞、嗜碱性粒细胞的增殖，阻止肥大细胞发生程序性细胞死亡。序性细胞死亡。（一）（一）多重集落刺激因子多重集落刺激因子IL-3IL-3的生物学活性的生物学活性（二）（二）粒细胞粒细胞-巨噬细巨噬细
7、胞集落刺激因子胞集落刺激因子 1977 1977年年BurgessBurgess等从小鼠肺条件培养液中发现一种等从小鼠肺条件培养液中发现一种能刺激粒细胞和巨噬细胞形成集落的因子，命名为粒细能刺激粒细胞和巨噬细胞形成集落的因子，命名为粒细胞胞-巨噬细胞集落刺激因子。巨噬细胞集落刺激因子。生物学作用生物学作用1 1、促进造血，嗜酸细胞增多、促进造血，嗜酸细胞增多2 2、降低血清胆固醇、降低血清胆固醇3 3、治疗髓样细胞增殖综合症、治疗髓样细胞增殖综合症（三）（三）巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子 巨噬细胞集落刺激因子又称巨噬细胞集落刺激因子又称CSF-1CSF-1，最初发现其存在，最初发现
8、其存在于血清、尿或其它体液中，能刺激骨髓造血细胞巨噬细于血清、尿或其它体液中，能刺激骨髓造血细胞巨噬细胞集落的形成。胞集落的形成。M-CSF M-CSF主要的生物学作用是主要的生物学作用是促进单核促进单核-吞噬细胞包括破吞噬细胞包括破骨细胞在内的细胞的存活、增殖和活化骨细胞在内的细胞的存活、增殖和活化。M-CSFM-CSF是炎症反是炎症反应中的介质，并可提高巨噬细胞杀伤肿瘤细胞和微生物的应中的介质，并可提高巨噬细胞杀伤肿瘤细胞和微生物的能力。能力。M-CSFM-CSF的生物学作用的生物学作用（四）（四）干细胞因子干细胞因子 干细胞因子又称肥大细胞生长因子，最初是从干细胞因子又称肥大细胞生长因子
9、，最初是从BuffaloBuffalo大鼠肝细胞系中大鼠肝细胞系中cDNAcDNA克隆成功，在小鼠克隆成功，在小鼠 MGFMGF基因基因位于第位于第1010号染色体号染色体SLSL基因，是基因，是C-kitC-kit的配体，因此也称之的配体，因此也称之造血生长因子造血生长因子KLKL。促进促进IL-3IL-3依赖的早期造血前体细胞的增殖和分化依赖的早期造血前体细胞的增殖和分化促进肥大细胞增殖。促进肥大细胞增殖。促进黑素母细胞（促进黑素母细胞（melanoblasts)melanoblasts)的增殖。的增殖。SCFSCF的生物学作用的生物学作用（1）（2）（3）（五）（五）红细胞生成素红细胞生
10、成素红细胞生成素是一种刺激红细胞产生的糖蛋白红细胞生成素是一种刺激红细胞产生的糖蛋白 EPOEPO特异地作用于红细胞样前体，对其它细胞系几乎没有特异地作用于红细胞样前体，对其它细胞系几乎没有作用。作用。EPOEPO刺激骨髓中红细胞样前体细胞产生红细胞样集落形刺激骨髓中红细胞样前体细胞产生红细胞样集落形成单位和红细胞样爆发形成单位。成单位和红细胞样爆发形成单位。EPOEPO的生物学作用的生物学作用六、粒细胞集落刺激因子六、粒细胞集落刺激因子 它是一种糖蛋白，含有它是一种糖蛋白，含有174174个氨基酸，分子量约个氨基酸，分子量约为为2000020000。主要由内毒素、。主要由内毒素、TNF-TN
11、F-和和IFN-IFN-可活化单可活化单核细胞和巨噬细胞产生。人和小鼠核细胞和巨噬细胞产生。人和小鼠G-CSFG-CSF在氨基酸水在氨基酸水平上有平上有73%73%同源性，并具有相互交叉的生物学活性。同源性，并具有相互交叉的生物学活性。G-CSFG-CSF主要作用主要作用 G-CSF G-CSF主要作用于中性粒细胞系造血细胞的增殖、分化主要作用于中性粒细胞系造血细胞的增殖、分化和活化。在体外刺激骨髓造血细胞的中性粒细胞前体，使之和活化。在体外刺激骨髓造血细胞的中性粒细胞前体，使之分化增殖为成熟的粒细胞集落，也能作用于完全成熟的终末分化增殖为成熟的粒细胞集落，也能作用于完全成熟的终末粒细胞，延长
12、成熟中性粒细胞的存活时间，提高中性粒细胞粒细胞，延长成熟中性粒细胞的存活时间，提高中性粒细胞的吞噬能力，促进超氧化物的产生和碱性磷酸酶的合成。的吞噬能力，促进超氧化物的产生和碱性磷酸酶的合成。G-CSF G-CSF临床主要用于预防和治疗肿瘤放疗或化疗后引起临床主要用于预防和治疗肿瘤放疗或化疗后引起的白细胞减少症、治疗骨髓造血机能障碍及骨髓增生异常的白细胞减少症、治疗骨髓造血机能障碍及骨髓增生异常综合征、预防白细胞减少可能潜在的感染并发症、以及使综合征、预防白细胞减少可能潜在的感染并发症、以及使感染引起的中性粒细胞减少的恢复加快。感染引起的中性粒细胞减少的恢复加快。G-CSFG-CSF临床作用临
13、床作用 由于生物工程技术的进步由于生物工程技术的进步,各种各种 G-G-CSF CSF 已经进入临床已经进入临床 ,并且在临床使用的多为基因工程并且在临床使用的多为基因工程重组的产品重组的产品 。这些药物虽然作用机制有一定差异这些药物虽然作用机制有一定差异 ,但对肿瘤化疗后引但对肿瘤化疗后引起的粒细胞减少症均有明显的防治作用起的粒细胞减少症均有明显的防治作用 ,可以减轻化疗后白可以减轻化疗后白细胞下降的程度细胞下降的程度 ,缩短白细胞低下维持的时间缩短白细胞低下维持的时间 ,促使白细胞促使白细胞尽快恢复尽快恢复 ,使化疗或放疗顺利按计划进行使化疗或放疗顺利按计划进行 ,提高疗效。提高疗效。进入
14、新阶段进入新阶段产产品品多多多！多！【不良反应不良反应 】1.1.肌肉骨骼系统：又是肌肉骨骼系统：又是会有肌肉酸痛、骨痛、会有肌肉酸痛、骨痛、胸痛现象。胸痛现象。2.2.消化系统：有时出现消化系统：有时出现食欲不振的现象、或肝食欲不振的现象、或肝脏谷丙转氨酶升高等脏谷丙转氨酶升高等。安全性评价用药时注意事项用药时注意事项1 1、对粒细胞集落刺激因子过、对粒细胞集落刺激因子过 敏者以敏者以 及对大及对大 肠杆菌肠杆菌 表达的表达的其他制剂过敏者禁用。其他制剂过敏者禁用。2 2、严重肝、严重肝、心、肾、心、肾、肺功能障碍者禁用肺功能障碍者禁用;妊娠及哺乳期妇妊娠及哺乳期妇女、儿童用药的安全性尚未建
15、立。女、儿童用药的安全性尚未建立。3 3、化疗前和化疗期间不能同时用药、化疗前和化疗期间不能同时用药 4 4、应尽可能不要静脉用药、应尽可能不要静脉用药 国外研究进展国外研究进展 19911991年年2 2月，安进公司的产品月，安进公司的产品-重组粒细胞集落刺激因子重组粒细胞集落刺激因子NeupogenNeupogen（G-CSFG-CSF）获得美国）获得美国FDAFDA批准，其适应症为自身骨髓移批准，其适应症为自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDSAIDS等。等。NeulastaNeulasta为安进公司开发的为安进公司开发的NeupogenNeupoge
16、n的长效剂型，即通过的长效剂型，即通过对粒细胞集落刺激因子进行聚乙二醇（对粒细胞集落刺激因子进行聚乙二醇（PEGPEG）修饰，延长其在体）修饰，延长其在体内的代谢时间，因此疗效更好。内的代谢时间，因此疗效更好。NeulastaNeulasta在在20022002年获得年获得FDAFDA的上市批准，并于的上市批准，并于20022002年第二季年第二季度上市。度上市。NeulastaNeulasta一上市就十分抢眼，一上市就十分抢眼，20032003年全年的销售额为年全年的销售额为1313亿美元，其霸气直逼亿美元，其霸气直逼EPOEPO。美国 19941994年，日本中外制药株式会社研制成功并上市
17、年，日本中外制药株式会社研制成功并上市rhGrhGCSF,CSF,其后是日本麒麟公司的其后是日本麒麟公司的rhGrhGCSFCSF（商品名：（商品名：中文商品名：惠尔血），紧接着日本麒麟啤酒公司的中文商品名：惠尔血），紧接着日本麒麟啤酒公司的rhGrhGCSFCSF进入中国市场，年销售额约为进入中国市场，年销售额约为1010亿日元，亿日元，19951995年又与中国药厂合作，在中国分装年又与中国药厂合作，在中国分装G GCSFCSF。分。分泌型重组人粒细胞集落刺激因子虽有一家国内公司已经泌型重组人粒细胞集落刺激因子虽有一家国内公司已经投放市场，但因其工艺水平落后，没有形成产业规模。投放市场，但
18、因其工艺水平落后，没有形成产业规模。2008 2008年年分泌型重组人粒细胞集落刺激因子有一家日分泌型重组人粒细胞集落刺激因子有一家日本公司已经形成产业规模。本公司已经形成产业规模。日本日本国内进展国内进展 近年来的研究表明近年来的研究表明G-CSF G-CSF 可应用于心肌保护和神经保护等可应用于心肌保护和神经保护等领域。领域。粒细胞集落刺激因子研究进展粒细胞集落刺激因子研究进展（20062006年）一文中年）一文中描描述述G-CSFG-CSF在神经保护研究中的进展。大鼠脑内存在在神经保护研究中的进展。大鼠脑内存在G-CSFG-CSF及其受及其受体的表达。体的表达。G-CSFG-CSF可以减
19、小脑缺血动物模型的缺血灶可以减小脑缺血动物模型的缺血灶,并可减并可减轻脑出血动物模型和实验性变态反应性脑炎的炎症。其作用机轻脑出血动物模型和实验性变态反应性脑炎的炎症。其作用机制可能包括抗凋亡、抗炎症、促进血管生成及促进神经祖细胞制可能包括抗凋亡、抗炎症、促进血管生成及促进神经祖细胞分化等多种途径。分化等多种途径。国内进展国内进展 国内主要生产企业包括杭州九源和长春高新、厦国内主要生产企业包括杭州九源和长春高新、厦门特宝等，目前已有近门特宝等，目前已有近2020家企业的产品进入市场，销家企业的产品进入市场，销售战场已起硝烟。现我国有售战场已起硝烟。现我国有2020多家企业生产重组粒细多家企业生
20、产重组粒细胞集落刺激因子，但规模都不大，竞争十分激烈。胞集落刺激因子，但规模都不大，竞争十分激烈。我国目前生产我国目前生产CSFCSF重组药物的主要企业有重组药物的主要企业有:北海集北海集琦方舟基因药业有限公司、北京双鹭药业有限责任公琦方舟基因药业有限公司、北京双鹭药业有限责任公司、杭州九源基因工程有限公司、司、杭州九源基因工程有限公司、上海八维生物技术上海八维生物技术有限公司有限公司哈尔滨里亚哈尔生物制品有限公司等。哈尔滨里亚哈尔生物制品有限公司等。几年来我国抗肿瘤药物市场以几年来我国抗肿瘤药物市场以17%17%的速度增长，与此的速度增长，与此同时，我国癌症发病率还不断呈上升趋势，预估计，在
21、今同时，我国癌症发病率还不断呈上升趋势，预估计，在今后三年内集落刺激因子类药物仍然将保持后三年内集落刺激因子类药物仍然将保持15%15%的增长速度。的增长速度。过去分泌型重组人粒细胞集落刺激因子（过去分泌型重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSFG-CSF）由于价由于价格昂贵格昂贵一直依赖进口的被动局面，在国内也一直没有得到一直依赖进口的被动局面，在国内也一直没有得到有效推广。而在有效推广。而在20022002年，该药物的世界市场销售额接近年，该药物的世界市场销售额接近2020亿美元。在我国，该药品市场份额同样也处在上升阶段，亿美元。在我国，该药品市场份额同样也处在上升阶段，市场竞争价格是影响该品
22、种市场放大的主要因素。市场竞争价格是影响该品种市场放大的主要因素。市场前景市场前景参考文献：1 1、正确使用集落刺激因子、正确使用集落刺激因子 孙燕孙燕(中国医学科学院协和医科中国医学科学院协和医科大学大学 肿瘤医院肿瘤医院,北京北京 100021)100021)2 2、粒细胞集落刺激因子研究进展、粒细胞集落刺激因子研究进展 上海复旦大学华山医院神上海复旦大学华山医院神经病学研究所经病学研究所(200040)(200040)李正熙李正熙 综述综述 肖保国肖保国 吕传真吕传真 审校审校3 3、集落刺激因子的研究与现状、集落刺激因子的研究与现状 邵力邵力 巫协宁巫协宁 （上海市第（上海市第一人民医院中心试验室一人民医院中心试验室 上海上海 200085200085）4 4、粒细胞集落刺激因子的研究新进展、粒细胞集落刺激因子的研究新进展 于景敏于景敏 孟志云孟志云 （军事医学科学院野战输血研究所（军事医学科学院野战输血研究所 北京北京 100850100850）谢谢！
